Ateneo Hospital Pintos 30/03/2011. Varón de 32 años, HIV Positivo, con Convulsiones y Alteraciones Cognitivas.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Varón de 32 años
11/2/2011: Presenta bruscamente cuadro de desorientación témporoespacial, conducta agresiva, convulsiones tónico clónicas generalizadas, por lo que es traído a la guardia del hospital por un familiar, quedando internado en emergencias.
Antecedentes de Enfermedad Actual: El día 9/2/2011 había consultado a una guardia por cefalea e HTA. Se le indicó tratamiento sintomático y se lo envió de vuelta a su domicilio.
Antecedentes patológicos: Diagnóstico de infección por HIV desde 2004, con mala adherencia al seguimiento.
Tabaquismo (20 cigarrillos/día desde los 15 años)
1/6/2004: Carga viral HIV: 6562 copias/ml. CD4 19%. Valor absoluto: 310 mm3. (GB:4300mm3 38% de linfocitos)
18/11/2004: Carga viral: 4976 copias/ml. CD4 23%. Valor absoluto: 767mm3.
Deportista, empleado de una confitería.
Desde entonces no concurrió más a consultas ni registra otros recuentos de CD4.
Examen físico:
Vigil, desorientado, agresivo. Pupilas mióticas isocóricas reactivas.
TA: 120/60 mmHg. FC: 100/minuto, regular.  Frecuencia respiratoria: 24/minuto Temperatura :36,7 ºC axilar.
No se registran signos meníngeos. Sensibilidad y movilidad activa no evaluable.
Aparato Respiratorio: Buena entrada de aire bilateral sin ruidos agregados
Aparato Cardiovascular: R1R2 normofonéticos en los cuatro focos sin soplos.
Abdomen: normal.
Miembros: pulsos palpables, movilidad pasiva conservada,
Se coloca venopuntura y sonda vesical. Se indica: contención física, cabecera a 30 grados.
Se solicita TAC de cerebro que muestra: “En región córtico subcortical de lóbulo temporal y parietal izquierdo se observa imagen sólida, heterogénea, con edema peri-lesional, no descartándose la existencia de dos lesiones próximas" (Figura)

TAC  de Cerebro Ingreso

Se indican corticoides (dexametasona 1 amp/6hs), carga y mantenimiento con Difenilhidantoina.
Pasa a UTI
Pacientete en coma farmacológico (midazolam). Sin foco motor aparente.
TA:100/60 mmHg Frecuencia cardíaca:60 por minuto. Frecuencia respiratoria: 22 por minuto. Temperatura axilar: 36,6 ºC. SatO2:99%(respirando aire ambiente: 21%).
Resto del examen físico sin cambios.
Laboratorio: Hto 40% GB: 5700 Glucemia:47 mg/dl Urea: 26 mg/dl. Creat: 1.1mg/dl. Na:141 K:3,7 Cl:103. Calcemia:7.8
Hepatograma: Normal.
Se solicita carga viral HIV, recuento de CD4 y serología para: Toxoplasmosis, sífilis, EBV, herpes virus, CMV.
pH:7.39 PCO2:42.5mmHg. HCO3:25. PO2:87.7 SatO2:96 %
ECG y Rx Torax: sin alteraciones significativas.
Se realiza Punción Lumbar: Fisicoquímico: color rosa, ligeramente turbio, coagulación ausente,
red de febrina ausente, sedimento hematico, Hb+++, xantocromía ausente, glucosa:42, proteínas: 89 mg/dl, Leucocitos:2/mm.
Se envían muestras a Bacteriología y Anatomía Patológica.
RNM de cerebro con gadolinio: “En situación subcortical parietal izquierda se
observa imagen redondeada con anillo
periférico de pequeño tamaño que realza con la administración de gadolinio. En su periferia se observa edema peri-lesional” Figuras.

RMN sin Gadolinio.

RMN con gadolinio T1.

RMN con gadolinio T2.

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES: Toxoplasmosis
Linfoma primario de cerebro.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Infección por CMV, Mycobacterium tuberculosis, Criptococo neoformans, especies de Aspergillus, Chagas
Comienza tratamiento empírico por sospecha de Toxoplasmosis con Pirimetamina- Sulfadiazina-Leucovorina-Trimetoprima/sulfametoxazol.
Se objetiva una mejoría en el estado general del paciente, su estado cognitivo. No se encontró foco neurológico. Afebril.
14/2/2011: Pasa a sala de Clínica Medica
Paciente lúcido, cooperativo, no volvió a presentar convulsiones. Sin foco neurológico ni signos meníngeos. TA:130/70 FC:60 FR:16 Afebril. Sin adenopatías palpables.
Resto del examen físico sin particularidades.
Comienza con terapia antirretroviral (NVP 200mg/d, AZT 600 mg/d y 3TC 300 mg/d).
Oftalmología: examen oftalmológico y fondo de ojo normal.
LCR: Bacteriología: Negativo para hongos, gérmenes comunes y BAAR.
Pendiente PCR para Toxoplasmosis. Anat. Patológica: hematíes y escasos leucocitos. No se hallaron células epiteliales. Negativo para células neoplásicas
17/02/2011: Evoluciona favorablemente, con buena tolerancia a tratamientos indicados por lo que se decide alta hospitalaria. Se indica: continuar tto y seguimiento por Infectología
con turno el 23/02. Se entrega orden para repetir imagen de RMN en 10 días.
22/03/2011: Consulta a la guardia  por presentar exantema macular en región superior de tronco (anterior y posterior) y miembros superiores muy pruriginosas.
Lab: GB:7900(79-14-9) Hto:45% Plaquetas:237.000 Hepatograma normal
Sospechando reacción alérgica medicamentosa se indica tratamiento sintomático. Se rota sulfadiazina a espiramicina y continúa con el resto de la medicación.
Evoluciona favorablemente.
28/02/2011: RMN de cerebro con gadolinio:“A nivel del lóbulo temporal izquierdo se observa imagen nodular con intensificación anular luego de la inyección de contraste. Presenta además edema perilesional. En secuencia T2 se observan focos hiperintensos en ambas coronas radiadas y en núcleo talámico derecho, sin efecto de masa y que no realza tras la administración de contraste. Se evidencia reducción significativa del tamaño de la lesión lo cual confirmaría el diagnostico clínico”.
(Figuras)

RMN T1 con gadolinio.

RMN T2 con gadolinio.

Laboratorio: VDRL: no reactiva. HBs Ag: negativo (<0,10)Anti HCV: negativo (0,31).  AntiToxoplasma: IgM no reactivo, IgG positivo. PCR de LCR para Toxoplasma Gondii (búsqueda de fragmento de gen B1): no detectable
Anti CMV IgG: 275 mU/ml.
CD4: 80/mm3
LESIONES DEL ISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL PACIENTE CON INFECCIÓN POR HIV.
La evaluación y manejo del paciente infectado HIV que presenta alteraciones en el status mental, o alteraciones en el examen neurológico es un desafío. Estos pacientes generalmente tienen anormalidades en las imágenes de TAC o RMN, que pueden representar emergencias que ponen en peligro la vida del paciente, dependiendo del tipo y localización de la lesión.
El más importante factor en determinar el diagnóstico diferencial, es el grado de inmunosupresión del huésped.
• En pacientes con CD4 >500/mm3, predominan las lesiones benignas, y los tumores malignos y metástasis, lo mismo que en un paciente inmunocompetente.
• En pacientes con CD4 de 200 a 500/mm3, o moderadamente inmunosuprimidos, suelen verse trastornos cognitivos y alteraciones motoras, pero generalmente no hay lesiones focales en SNC.
• En los pacientes con CD4 <200/mm3, que son los más severamente comprometidos, las más probables consideraciones diagnósticas incluyen las infecciones oportunistas, y los tumores asociados a SIDA tales como los linfomas primarios del SNC.
No olvidar que en un paciente individual inmunosuprimido, pueden coexistir múltiples etiologías. En un estudio de pacientes HIV + que se sometieron a biopsia cerebral para diagnóstico de lesiones en SNC, 6% tuvieron más de una etiología. (1)

Epidemiología.
Es importante tener un profundo conocimiento de la amplia variedad de etiologías capaces de afectar el SNC en pacientes infectados con HIV, para realizar una adecuada evaluación y manejo de estos pacientes.
Las consideraciones más importantes en un paciente con inmunosupresión avanzada son la encefalitis por Toxoplasma, el linfoma primario de SNC, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la encefalopatía por HIV, y la encefalitis por CMV.
Los pacientes que no son sometidos a supervisión médica periódica, o aquellos que desconocen su condición de HIV, pueden presentarse inicialmente con una infección oportunista del SNC como primera manifestación hoy día, de la misma manera que en la era pre-HAART (Highly Active AntiRetroviral Treatment).
Sin embargo, el efecto de la profilaxis para Pneumocystis, y el uso de HAART puede alterar el espectro clínico de la enfermedad y las consideraciones diagnósticas en pacientes que están tomando esas medicaciones.
Aunque la lista de etiologíases esencialmente la misma, la incidencia y el espectro de las enfermedades han cambiado, y es importante en la era actual, recordar los siguientes dos puntos:
• El uso de TMP-SMX para profilaxis contra Pneumocystis, es también efectiva para prevenir la encefalitis por toxoplasma (ET). En un estudio, la frecuencia disminuyó de 72,2 a 18,6 por ciento desde 1991 a 1996. (2)
• La introducción del HAART se ha asociado a disminución de la incidencia de encefalopatía por HIV, linfoma primario de SNC, y leucoencefalopatía multifocal progresiva. (3,4) Por otro lado, es posible que HAART pueda haber contribuido a una nueva forma más severa leucoencefalopatía desmielinizante caracterizada por intensa infiltración perivascular por antígenos de HIV y células inflamatorias con amplia distribución en SNC que produce pérdida de mielina e injuria axonal. (5)


Aspecto Radiológico de las lesiones de SNC.
Las imágenes de SNC se estudian con TAC o RMN. Estos estudios deben ser llevados a cabo antes y después de administrar material de contraste para determinar si las lesiones realzan el mismo. El realce usualmente significa que existe inflamación. Los médicos deben saber que los corticosteroides pueden transformar una imagen que realza en otra que no realza al reducir la inflamación.
La RMN tiene una serie de ventajas respecto de la TAC. Es mucho más sensible que la TAC en determinar si una lesión es verdaderamente solitaria; tiene mayor sensibilidad para las lesiones de la sustancia blanca o para las lesiones de fosa posterior; (6) y si en el plan de estudio se está considerando la posibilidad de realizar una biopsia, la RMN puede identificar una lesión periférica, que sea más accesible para la toma de muestra. (7) Figura

Figura. Hay un área de baja densidad en la TAC (A) que afecta la sustancia blanca periventricular y se extiende periféricamente para afectar la sustancia blanca subcortical. Una RMN del mismo paciente muestra que la lesión es hiperintensa en T2 (B) y FLAIR (C), sin realce con contraste en T1 después de administrar sustancia de contraste (D). Las imágenes de difusión (E) muestran una señal de intensidad aumentada con un anillo más hiperintenso en la periferia, o en el borde progresivo de la lesión. La espectroscopía por RMN de esta lesión (F) muestra que esta lesión tiene una disminución de NAA (N-acetil-aspartato), MI (mioinositol) aumentado, colina aumentada y elevado pico de Lac/Lip (lactato/lípidos).
Las lesiones de SNC pueden ser clasificadas en dos categorías de acuerdo a la presencia o ausencia de efecto de masa.

LESIONES DE SNC CON EFECTO DE MASA.
Las lesiones de SNC se caracterizan por la presencia de inflamación, edema y efecto de masa sobre las estructuras vecinas. En algunos casos, especialmente para lesiones localizadas en fosa posterior, puede ocurrir herniación cerebral. Las lesiones con efecto de masa usualmente realzan después de la inyección de material de contraste, indicando inflamación local y ruptura de la barrera hematoencefálica.
Estos pacientes con lesiones que tienen efecto de masa pueden presentar cefalea, náuseas, vómitos, confusión, letargia, todos síntomas que pueden ser consecuencia de hipertensión intracraneana.
En los países desarrollados existen dos etiología ampliamente prevalentes en estos pacientes con lesiones de SNC que producen efecto de masa, y que son la encefalitis por Toxoplasma (ET) y el linfoma primario de SNC. En los países en vías de desarrollo sin embargo los tuberculomas son el primer diagnóstico en estas situaciones. (8) En Argentina habría que incluir también a la enfermedad de Chagas en esta categoría.

Encefalitis por Toxoplasma
La encefalitis por Toxoplasma (ET) representa la reactivación de una infección pasada. Los pacientes se presentan con fiebre, cefalea, y alteración del estado mental, signos de foco neurológicos o convulsiones. Los hallazgos de laboratorio incluyen la presencia de anticuerpos anti-Toxoplasma, consistentes con infección pasada, así como avanzado estado de inmunodepresión con recuentos de CD4 de <100/mm3.
Las lesiones de la ET son generalmente múltiples, y localizadas en lóbulo parietal o frontal, en el tálamo, en los ganglios de la base, o en la unión córtico-medular. (9) Un anillo de realce está presente en 90% de los casos y a menudo se ve edema y efecto de masa alrededor de la lesión. (Figura)

Figura. Múltiples lesiones en anillo con realce y efecto de masa son visibles luego de la inyección de sustancia de gadolinio en la secuencia T1.
Infrecuentemente la ET puede presentarse como encefalitis difusa no asociada a formación de abscesos. (10)
Las características neuroradiológicas de la ET no son patognomónicas, y pueden ser observadas en otras condiciones, particularmente linfomas. Si existe una lesión única en la TAC, debe obtenerse una RMN para determinar si la lesión es verdaderamente solitaria. Aunque las lesiones únicas pueden ser vistas también en la ET, las lesiones solitarias grandes (>4 cm) son más sospechosas de linfoma primario de SNC.

Linfoma Primario de Sistema Nervioso Central.
El linfoma primario de SNC puede presentarse con un cuadro de confusión, letargia, pérdida de memoria, hemiparesia, afasia, y/o convulsiones. Además, síntomas generales tales como fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso, ocurre en 80% de estos pacientes.
A diferencia de los pacientes con toxoplasmosis, en el linfoma primario pueden verse lesiones solitarias o múltiples con igual frecuencia. (11,12) La mayoría de las lesiones muestra algún grado de realce que es generalmente irregular o parcheado (Figura). Sin embargo, un anillo de realce difuso, idéntico al comúnmente visto en la ET puede verse también.

Figura. Linfoma Primario de SNC. Una lesión con realce nodular, produce efecto de masa en el cuerno frontal del ventrículo lateral derecho en secuencia T1.
La localización y tamaño puede también ayudar a distinguir entre infección por Toxoplasma, y linfoma primario de SNC. Como ejemplo, las lesiones que comprometen el cuerpo calloso o las áreas periventriculares o periependimarias, más probablemente sean linfomas primarios de SNC, mientras que las lesiones de fosa posterior sean más probablemente debidas a infección. Las lesiones mayores de 4 cm de tamaño más probablemente sean linfomas. Sin embargo, esas características neuroradiológicas no discriminan lo suficientemente bien entre ET y linfoma primario de SNC. (13)

Otras Infecciones.
Otras infecciones oportunistas pueden estar asociadas a lesiones focales de SNC con o sin efecto de masa, dependiendo de su tamaño y localización. Ellas incluyen abscesos cerebrales secundarios a Staphylococcus, Streptococcus, Salmonella, Aspergillus, Nocardia, Rhodococcus, Listeria, inusuales colecciones granulomatosas tales como criptococomas, y gomas sifilíticos. (14-18) Sin embargo, la mayoría de las entidades son menos comunes que la ET, y que los linfomas primarios del SNC y están a menudo asociados a evidencias de infección diseminada. (19)
En los países en vías de desarrollo, la neurocisticercosis o la tuberculosis pueden presentarse como una masa única o múltiple. (8) La apariencia de la neurocisticercosis depende del estadio de la infección, y de la respuesta inmune del huésped. Los tuberculomas pueden presentarse como una lesión focal sin evidencias de enfermedad sistémica ni de infección meníngea.

LESIONES DEL SNC SIN EFECTO DE MASA.
Las lesiones del SNC sin efecto de masa usualmente no realzan con la inyección de material de contraste, y no están asociadas a riesgo de herniación. La vasta mayoría de estas lesiones son debidas a leucoencefalopatía multifocal progresiva, o encefalopatía asociada al HIV.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante causada por el virus JC, un papovavirus que puede ser reactivado en el contexto de inmunodepresión severa. Los pacientes con LMP característicamente presentan déficits neurológicos focales rápidamente progresivos, incluyendo hemiparesia, déficits de campos visuales, ataxia, afasia, y alteraciones cognitivas.
La LMP se caracteriza típicamente por áreas multifocales de desmielinización que son bilaterales, asimétricas, y localizadas preferencialmente en áreas periventriculares, y sustancia blanca subcortical. Las lesiones generalmente no realzan con contraste, y no presentan edema perilesional; como resultado de ello, no hay efecto de masa en las estructuras adyacentes. Sin embargo, LMP puede ocurrir en el contexto del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SRI) asociado con aumentos del recuento de células T CD4+ y caída de la carga viral en pacientes en tratamiento con HAART. En este contexto, LMP/SRI pueden presentarse con realce de contraste en la RMN, así como con edema focal y efecto de masa. (20)
El diagnóstico diferencial de la LMP incluye la encefalopatía por HIV, la encefalitis por CMV, y el linfoma primario del SNC.

Encefalopatía por HIV.
La encefalopatía por HIV, se presenta típicamente con la clásica tríada de síntomas de las demencias subcorticales: alteraciones de memoria con alteraciones de la velocidad psicomotora, síntomas depresivos, y alteraciones del movimiento. Aunque esta entidad no se incluye usualmente en la categoría de lesiones con efecto de masa en SNC, puede enmascarar una LMP.
En la RMN, hay múltiples señales hiperintensas en secuencia T2, que generalmente no realzan con contraste, y localizadas bilateralmente en la sustancia blanca subcortical. (Figura)

Figura. Encefalopatía por HIV.
Aumento bilateral simétrico de la señal en secuencia T2 de la RMN, sin efecto de masa en ambos lóbulos frontales, asociado a atrofia subcortical.
A diferencia de las lesiones vistas en la LMP, las lesiones de la encefalopatía por HIV son usualmente simétricas y menos bien demarcadas.

Encefalitis por Citomegalovirus.
La encefalitis debida a CMV resultan de la reactivación de la infección en pacientes con un recuento de CD4 menor de 50 células/mm3. Estos pacientes se presentan con delirium, confusión, y síntomas neurológicos focales.
La RMN puede mostrar ya sea encefalitis micronodular difusa, o ventrículoencefalitis. La primera se caracteriza por micronódulos ampliamente distribuidos en la corteza, ganglios de la base, tronco cerebral, y cerebelo (21), mientras que la ventrículoencefalitis se caracteriza por agrandamiento ventricular progresivo, realce de contraste periventricular, y aumento de la señal periventricular en secuencia T2 (22). Raramente, CMV causa lesiones con anillo de realce, edema y efecto de masa. (23)

Estudios Auxiliares de Imágenes.
Los criterios de la TAC/RMN sólos son insuficientes para arribar al diagnóstico o dirigir un tratamiento apropiado en pacientes infectados con HIV y lesiones de SNC. Como resultado de ello, una variedad de estudios de imágenes especializadas han sido investigadas, incluyendo SPECT con talio, imágenes de perfusión por RMN, espectroscopía por RMN, y tomografía por emisión de positrones (PET).
Estas técnicas son más sensibles que específicas, y no están disponibles fuera de ámbitos académicos. Por lo tanto, el rol en ayudar a los clínicos a establecer la causa del proceso, no está aún clara.
Las siguientes observaciones ilustran el rango de los hallazgos:
• SPECT con Talio 201 ha sido usado para diferenciar linfoma primario de SNC de toxoplasmosis de SNC, ya que el talio es más ávidamente captado por las células tumorales (24-28). En un estudio de 37 pacientes con SIDA y lesiones con efecto de masa intracraneales en la TAC o RMN, los 12 pacientes que tuvieron aumento de la captación del isótopo, presentaron linfoma primario de SNC en la biopsia, mientras que 24 de 25 sin captación del isótopo tuvieron encefalitis por Toxoplasma en la biopsia. (25)
• La perfusión por RMN ha sido evaluada para determinar si los cambios en el flujo sanguíneo cerebral en las lesiones de SNC puede ayudar a distinguir encefalitis por Toxoplasma de linfoma primario de SNC (29). Esta modalidad de imágenes demostró flujo sanguíneo local disminuido en cinco pacientes con ET; por el contrario, seis pacientes con linfoma tuvieron flujo aumentado. La reducción de la perfusión en ET puede estar relacionado a la falta de vasculatura dentro del absceso, comparado con la relativa hipervascularización del tejido tumoral.
• La utilidad de la espectroscopía por RMN fue evaluada en 60 pacientes HIV+ (25 con encefalopatía por HIV, 20 con ET, 8 conLMP, y 7 con linfoma primario de SNC) y 22 HIV- controles. La espectroscopía por RMN demostró una alta sensibilidad para detectar patología intracraneal, pero pobre sensibilidad en el diagnóstico diferencial de las enfermedades del SNC. (30,31)
• El PET (tomografía por emisión de positrones) también ayuda a diferenciar linfoma primario de SNC de toxoplasmosis de SNC, como lo han demostrado algunos pequeños estudios. (32,33)


ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA.
La estrategia diagnóstica varían de acuerdo a el medio epidemiológico, y de acuerdo a si se trata de un país en vías de desarrollo o no, ya que en estos casos hay que considerar la tuberculosis como causa común de lesiones de masa en SNC.

Examen del LCR.
La punción lumbar está contraindicada en pacientes con lesiones que producen efecto de masa, especialmente en fosa posterior, debido al riesgo de herniación transtentorial. Si el paciente no tiene ningún signo de foco en el examen, y no existe un efecto de masa evidente, debe considerarse realizar una punción lumbar para análisis del LCR, aunque su utilidad en el diagnóstico etiológico es limitada.
En pacientes con ET, LMP, o linfoma primario de SNC, el análisis del LCR puede demostrar una leve pleocitosis y una elevada concentración de proteínas, hallazgos estos, inespecíficos. La citología del LCR puede ser de utilidad en el diagnóstico de linfoma si esta es positiva, aunque esto ocurre sólo en un 15% de los casos con compromiso meníngeo. Los cultivos que son llevados a cabo en pacientes con abscesos aislados, generalmente son negativos. En un estudio de 65 pacientes con abscesos cerebrales que fueron sometidos a punción lumbar, el patrón del LCR fue variable. El promedio de proteínas fue de 250 mg/dl (rango de 90 a 425 mg/dl); el promedio de glucosa fue de 39 mg/dl (rango 11 a 58 mg/dl); el recuento celular promedio fue de 4407 cel/mm3 (rango 80 a 5006). Raramente, la fórmula del LCR recuerda a las meningitis bacterianas, lo cual indica ruptura de un absceso en ventrículos. (34) Cuando esto ocurre, el recuento de polimorfonucleares puede ser tan alto como 160000/mm3, acompañado de hipoglucorraquia y aumento de proteínas. En pacientes con sospecha de meningitis, que responden mal a los antibióticos, debe realizarse una RMN por la posibilidad de absceso cerebral no sospechado que ha presentado ruptura intraventricular.

Reacción en Cadena de la Polimerasa. (PCR)
El análisis con PCR puede ayudar a identificar el DNA del virus JC (agente etiológico de la LMP), virus de Epstein-Barr (asociado a linfomas primarios de SNC), y Toxoplasma gondii. (13,35)
La detección del virus JC en la LMP tenía una sensibilidad de 74 a 93% y una especificidad de 92 a 100% antes de la era del HAART (13,36-44). Desde entonces, la sensibilidad de este test ha caído a 58% (45,46). Esto probablemente se explica por la recuperación inmune inducida por HAART, lo cual puede disminuir la replicación del virus JC por debajo del nivel de detección.
Un paciente con un resultado positivo en la PCR y con un cuadro clínico y radiológico compatible, puede ser diagnosticado de LMP. Sin embargo, los pacientes HIV positivos con bajo recuento de células T CD4+, que se presentan con un cuadro clínico y radiológico compatible con LMP, deben considerarse como “LMP posible”, aún si la PCR para virus JC es negativa en el LCR, si se ha descartado otro diagnóstico. (47)
La utilidad de usar PCR para detección de virus de Epstein-Barr es menos clara, y la sensibilidad y especificidad de este test varía ampliamente de acuerdo a si se hace en laboratorios de investigación o en laboratorios clínicos. (13,48) Aunque un test de PCR para virus de Epstein-Barr positivo en un paciente inmunosuprimido, con hallazgos compatibles de linfoma primario de SNC apoya tal diagnóstico, este no excluye otras causas de enfermedades de SNC.
La PCR no ha sido útil para el diagnóstico de Toxoplasma gondii en LCR, con una sensibilidad de sólo 50%, aunque la especificidad varía de 96 a 100% (6,13,42). En contraste, la PCR ha sido de mucha utilidad para el diagnóstico de encefalitis por CMV, con una sensibilidad reportada de 80% y una especificidad de 90% (6,49).

Valor Predictivo Positivo de Datos Clínicos.
En Italia se llevó a cabo un análisis de toma de decisiones en 136 pacientes HIV+ consecutivos que se presentaron con lesiones focales en SNC en la era pre-HAART entre 1991 y 1995 (13). Siguiendo a tres semanas de tratamiento empírico para ET, los pacientes con enfermedad progresiva se sometieron a biopsia cerebral. En 66 pacientes, se llevó a cabo amplificación por PCR en LCR para T. gondii, virus de Epstein-Barr, y DNA de virus JC. Los siguientes resultados fueron calculados:
• La probabilidad de ET fue de 0,87 (87%) en pacientes seropositivos para Toxoplasma con efecto de masa que no estaban bajo tratamiento con TMP-SMZ, pero sólo de 0,59 en aquellos que recibían dicha profilaxis.
• En los pacientes seropositivos para Toxoplasma, que recibían TMP-SMZ, la probabilidad de linfoma primario de SNC fue de 0,36 (36%).
• En pacientes seronegativos para Toxoplasma, con efecto de masa, la probabilidad de linfoma primario de SNC fue de 0,74 (74%), con aumento a 0,96 (96%), si la PCR para virus de Epstein-Barr era poritiva en LCR.
• Entre las lesiones cerebrales focales sin efecto de masa, la probabilidad de LMP fue de 0,81(81%), con un aumento a 0,99 (99%) si se detectaba virus JC en LCR por PCR.

Terapia Empírica Anti-Toxoplasma.
Un ensayo terapéutico empírico para posible ET puede ser considerado como alternativa a la biopsia cerebral cuando los tests mencionados arriba no identifican claramente una causa específica en un paciente que se presenta con signos focales de patología de SNC pero que no tenga efecto de masa que requiera biopsia cerebral temprana. Así, los síntomas y signos clínicos, las neuroimágenes, el recuento de CD4, los estudios serológicos, y el uso de medicación concomitante que puedan alterar las consideraciones diagnósticas, deben ser todas evaluados:
• Tiene el paciente inmunosupresión avanzada? Si no la tiene, entonces deben descartarse tumores tales como glioblastomas o enfermedad metastásica lo mismo que en un paciente HIV-. Si el paciente tiene inmunosupresión severa, entonces la ET, el linfoma primario de SNC y la LMP son las consideraciones más serias.
• Tiene el paciente lesiones múltiples que son radiológicamente compatibles con ET o con linfoma primario de SNC? Si los estudios serológicos muestran que el paciente es seropositivo para Toxoplasma, entonces la ET es el diagnóstico más probable (13) Sin embargo, como se dijo antes, la probabilidad de tener ET es mucho menor si un paciente seropositivo para Toxoplasma, está tomando TMP-SMZ para profilaxis de Pneumocystis. (2,13) La posibilidad de ET es también baja (alrededor de 5%) si el paciente es serológicamente negativo para Toxoplasma (6). En ese contexto, una biopsia cerebral debe ser llevada a cabo para determinar rápidamente el diagnóstico.
• Tiene el paciente una lesión mayor de 4 cm de diámetro? Si es así, entonces el diagnóstico más probable es linfoma primario de SNC, y la biopsia será útil. A pesar de eso, si no hay riesgo de herniación inminente, en estos pacientes se suele instituir un tratamiento empírico anti-Toxoplasma. Se deben repetir las imágenes en aproximadamente una semana con planificación de biopsia cerebral si no se demuestra mejoría en las mismas.
• Tiene el paciente lesiones asimétricas sin efecto de masa que afectan la sustancia blanca? En este contexto, la LMP es el diagnóstico presuntivo más probable, y debe hacerse un análisis de LCR para investigar virus JC por PCR, que de ser positivo puede ayudar al diagnóstico de LMP. En estos casos no es necesaria realizar terapia empírica anti-Toxoplasma.
El régimen de tratamiento para posible ET (ver más abajo) se da por 10 a 14 días.
Es crítico monitorear cercanamente a estos pacientes desde el punto de vista clínico neurológico, ya que cabe esperar una mejoría en una a dos semanas. (50)
El diagnóstico de ET se establece si el paciente mejora clínicamente y hay una reducción en el tamaño de las neuroimágenes dentro de las dos semanas. Una biopsia cerebral debe ser considerada en pacientes que no tienen mejoría clínica ni radiológica.

Corticosteroides.
La terapia con corticosteroides debe ser considerada en dos contextos:
• Cuando existe un sustancial efecto de masa en las imágenes, y el status mental está significativamente deprimido. Tales pacientes están en riesgo de herniación cerebral.
• Cuando el diagnóstico de linfoma primario de SNC se ha ya establecido, ya que los corticosteroides pueden ser causa de resultados falsos negativos en la biopsia cerebral de pacientes con linfoma.
El régimen más común es dexametasona intravenosa con una dosis de carga de 10 mg, seguidas por 4 mg cada 6 horas; la droga debe ser discontinuada tan rápidamente como sea posible. Este régimen disminuirá el edema cerebral si el efecto de masa es producido o no por infección. Por lo tanto, una respuesta positiva al uso de corticosteroides es difícil de interpretar respecto de consideraciones diagnósticas.

Biopsia Cerebral.
La biopsia cerebral estereotáxica es el gold standard para el diagnóstico de lesiones focales de SNC en pacientes con SIDA (1,6), ya que varios estudios han demostrado el escaso valor de la perspicacia del diagnóstico clínico (1,51). Sin embargo, la biopsia es imposible en algunas localizaciones.
La tasa de complicaciones reportadas va de 0 a 3,1% de mortalidad, 0,5 a 9% de morbilidades mayores, y 2 a 4% de morbilidades menores (13,52-54). Estos resultados son los que reportan centros especializados con experiencia en la técnica.
Un diagnóstico definitivo se logra en 93 a 96% de los pacientes (13,53). Esto es importante clínicamente, ya que el pronóstico de la encefalopatía por HIV y la LMP ha mejorado dramáticamente con el advenimiento del HAART. (55-57)

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALITIS POR TOXOPLASMA.
El régimen inicial de elección es la combinación de pirimetamina (200 mg de dosis de carga seguidos de 75 mg/día) más sulfadiazina (6 a 8 g/día dividida en cuatro dosis) (58,59,60-62)
Si el paciente tiene intolerancia a sulfadiazina o antecedentes de alergia a sulfas, se da pirimetamina a la dosis indicada antes más clindamicina (600 a 1200 mg IV o 450 mg por vía oral cuatro veces por día).
La asociación pirimetamina sulfadiazina tiene mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad cutánea, pero se prefiere por tener menor tasa de recidivas comparado con pirimetamina clindamicina. (63)
Todos los regímenes que incluyan pirimetamina deben incluir también leucovorina (ácido folínico 10 a 25 mg/día por vía oral) para prevenir la toxicidad hematológica inducida por la droga. Los pacientes que reciben sulfadiazina, no requieren TMP-SMZ adicional para profilaxis de PCP.

Regímenes Alternativos.
Pirimetamina más azitromicina (1200 a 1500 mg por vía oral una vez por día).
Pirimetamina más atovaquone (750 mg por boca cuatro veces por día).
Sulfadiazina (1500 mg cuatro veces por dís) más atovaquone (1500 mg dos veces por día).
Si se usa atovaquone, deben medirse sus niveles plasmáticos ya que existen variaciones individuales en la absorción de la droga, y los que más altas concentraciones plasmáticas logran, son los que más se benefician con la terapia.
La terapia con TMP-SMZ ha sido un efectivo tratamiento alternativo, particularmente en contexto de escasos recursos (64). En pacientes críticamente enfermos algunos expertos consideran la administracón IV de TMP 10 mg/kg/día más SMZ 50 mg/kg/día (65)

Duración de la Terapia.
Para pacientes que responden, la duración de la terapia es típicamente seis semanas a las dosis reportadas arriba. Seguidamente es seguro disminuir la dosis para realizar profilaxis secundaria. (ver más abajo)

Corticosteroides.
La terapia corticosteroidea adyuvante debe ser usada para pacientes con evidencias radiográficas de desviación de la línea media, signos de presión intracraneal elevada, o signos clínicos de detrioro en las primeras 48 horas de la terapia.
La dexametasona (4 mg/6 horas) es elegida usualmente y generalmente descendida su dosis y suspendida en algunos días.
Cuando se usan corticosteroides, puede ser difícil evaluar la respuesta clínica, ya que el mejoramiento rápido de los síntomas puede ser producido por la terapia corticoidea. La evaluación radiográfica puede también verse afectada por los corticoides ya que estos disminuyen el edema en la lesión y pueden reducir el anillo de realce, así como el edema perilesional.
Si se usan corticosteroides, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados por la posibilidad de desarrollar infecciones oportunistas.

Monitoreo de la Terapia.
El monitoreo de los pacientes incluye una cuidadosa evaluación clínica periódica, imágenes cerebrales, y vigilancia de efectos adversos de la terapia.
No tiene valor la medición seriada del nivel de IgG anti-toxoplasma.
Los efectos colaterales comunes de la pirimetamina incluye rash, náuseas, y supresión de médula ósea. Mayores dosis de leucovorina cálcica hasta 50 a 100 mg/día deben ser prescriptas para evitar los efectos adversos hematológicos (66). La sulfadiazina puede producir rash, fiebre, leucopenia, hepatitis, náuseas, vómitos, diarrea y cristaluria. La clindamicina puede también producir fiebre, rash, náuseas, y diarrea relacionada a la producción de toxina por Clostridium difficile.

Respuesta a la Terapia.
El mejoramiento clínico usualmente precede al mejoramiento en las imágenes. Así, un cuidadoso examen neurológico diario es ás importante que los estudios radiológicos para evaluar la respuesta al tratamiento durante las primeras dos semanas o tres semanas, a menos que el paciente no muestre signos clínico-neurológicos de mejoría en la primer semana o que muestre signos de empeoramiento.
La falta de respuesta clínica o radiológica a la terapia dentro de 10 a 14 días de tratamiento empírico, debe hacer pensar en u diagnóstico alternativo.

Anticonvulsivantes.
Los anticonvulsivantes deben ser administrados a pacientes con antecedentes de convulsiones, pero no deben ser administrados en forma profiláctica a todo paciente con diagnóstico presuntivo de ET. (68) Hay que poner rigurosa atención en el riesgo potencial de interacción con las drogas que está recibiendo el paciente.


Consideraciones Especiales Durante el Embarazo.
El tratamiento en la mujer embarazada debe ser el mismo que en la no embarazada. (67) Aunque la pirimetamina ha estado asociada a defectos de crecimiento en animales, no hay datos en humanos. (67,68)
La transmisión perinatal del toxoplasma usualmente ocurre sólo en el contexto de la infección aguda; (69) sin embargo, ha habido algunos reportes de casos de transmisión de mujeres infectadas con HIV e inmunosupresión con reactivación sintomática de la enfermedad. (70) El examen ultrasónico del feto debe ser llevado a cabo durante el embarazo para evaluar la posibillidad de infección congénita (por ej hidrocefalia) aunque el riesgo parece muy bajo. (71)


PROFILAXIS.
Los pacientes seropositivos para T. gondii deben recibir profilaxis de acuerdo a las guías del CDC.

Profilaxis Primaria.
La profilaxis está indicada en pacientes HIV+ y recuentos de CD4<100 células/mm3 que tienen IgG+ para T. gondii (72,73). Los pacientes con IgG- deben ser aconsejados en cuanto a evitar comer carnes poco cocidas y usar guantes cuando limpian los lugares donde duermen gatos. En lo posible, evitar el contacto con gatos en forma absoluta.
Se recomienda TMP-SMZ (una tableta de doble dosis por día).
En pacientes con contraindicaciones de TMP-SMZ se recomienda dapsona (200 mg por semana por vía oral) más pirimetamina (75 mg por semana vía oral) más leucovorina (25 mg por semana vía oral)
En el embarazo se recomienda comenzar en el segundo trimestre con TMP-SMZ.

Profilaxis Secundaria.
Como se dijo antes en tratamiento, después de seis semanas el paciente debe disminuir la dosis de las drogas. A esto se llama profilaxis secundaria, o terapia supresiva crónica.
Sulfadiazina (2 a 4 g por día divididas en dos a cuatro dosis) más pirimetamina (25 a 50 mg por día) es la combinaci´pn de elección para la prevención secundaria. Siempre dar leucovorina cálcica (ácido folínico 10 a 25 mg por día vía oral).
Como régimen alternativo se puede dar clindamicina (600 mg vía oral cada ocho hs) más pirimetamina (25 a 50 mg diarios) más leucovorina cálcica (10 mg por día).
Otro régimen alternativo es la monoterapia con atovaquona (750 mg cuatro veces por día) para pacientes que no toleran la pirimetamina.


Discontinuación de la profilaxis.
Si el recuento de CD4 aumenta por encima de 200 células/mm3 por tres meses, la profilaxis primaria tanto para PCP como para toxoplasmosis pueden ser discontinuadas con tranquilidad. (72,74,75)
El problema de la discontinuación de la profilaxis secundaria es un poco más complejo. Los pacientes parecen estar en bajo riesgo de recurrencia de ET si han completado el tratamiento, y además permanecen asintomáticos y tienen un aumento sostenido del nivel de CD4 por encima de 200 células/mm3 por más de seis meses. (72) Algunos expertos sugieren obtener una RMN de cerebro para determinar si es apropiado parar la terapia basados en la ausencia de enfermedad residual.
La profilaxis primaria o secundaria deben ser reiniciadas si el recuento de CD4 cae por debajo de 200 células/mm3.

Conclusiones del Caso.

Este paciente de 32 años HIV+ desde hacía 7 años, se presentó con un cuadro de convulsiones tónico-clónicas generalizadas y alteraciones cognitivas. Durante su internación se constató severa inmunodepresión en relación a su enfermedad de base, y una tumoración intracerebral de localización parietal derecha con efecto de masa, y con escasa focalización neurológica.
Se comenzó tratamiento empírico con terapia anti-toxoplasma, con lo que el paciente presentó una franca mejoría clínica-imagenológica, lo cual hizo que se infiriera que la presunción diagnóstica había sido correcta.
En este momento, continúa con tratamiento, el cual se prolongará por el término de seis semanas, para pasar posteriormente a la etapa de profilaxis secundaria que mantendrá mientras su nivel de inmunosupresión así lo indique.

Presentó:

Dra. María Florencia González
Residente de Clínica Médica
Htal municipal Dr. Ángel Pintos. Azul
Marzo de 2011-

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