Ateneo Hospital Pintos 23/03/2011. Mujer de 27 Años HIV positiva con Metrorragia.

Mujer de 27 Años.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Motivo de Internación: Metrorragia.

Enfermedad Actual: Comienza hace 3 meses con sangrado ginecológico asociado a dolor abdominal, por lo que decide consultar a su ginecóloga quien le suspende los anovulatorios inyectables que recibía mensualmente. Continuó con metrorragia abundante por lo que se solicitó una ecografía ginecológica. La misma se informa: “distensión del cuello uterino con contenido. Anexo izquierdo presenta un quiste de 38 mm de diámetro con contenido hemorrágico”

Se solicita subunidad beta de gonadotrofina coriónica en sangre que fue negativa.
Presentó como intercurrencia una infección urinaria baja que recibió tratamiento empírico con trimetoprima/sulfametoxazol.
Antecedentes Personales:
Paciente con diagnóstico de infección por HIV hacía 8 años, tratada con lamivudina, zidovudina, ritonavir, y lopinavir.
En ese momento se le diagnosticó una bartolinitis aguda izquierda. No hubo aislamiento de germen. Cumplió tratamiento con cefalotina y gentamicina con buena evolución.
Antecedentes Obstétricos: 1 embarazo, 1 cesárea hacía 6 años (hijo HIV negativo)
Hace 2 años hace abandono del tratamiento por 10 meses, el cual se reinstituye hace 1 año.
Hace 8 meses consulta por flujo ginecológico de 20 días de duración asociado a dolor hipogástrico y en genitales externos.
Internación:
Se interna por abundante metrorragia de 40 días de evolución asociada a dolor hipogástrico.
Al ingreso presenta una carga viral de 32.000 copias/ml y CD4 355/mm3. Estaba siendo tratada con lamivudina y kaletra (lopinavir/ritonavir).
En el examen físico se constata una paciente lúcida, y francamente pálida. Como dato positivo se destaca dolor espontáneo y provocado por la palpación a nivel de hipogastrio, donde se palpa una tumoración dura, fija, dolorosa, de aspecto irregular.
Hemodinámicamente estable, frecuencia cardíaca 83 por minuto, TA 105/70 mmHg, sin hipotensión ni taquicardia ortostática. Afebril. Resto s/p.
Laboratorio: Hematocrito 26% Hb 8,2 g/dl. VCM 71 u3. GB 8000, con fórmula conservada. Ionograma. Urea y creatinina normales. Uricemia 9,3 mg/dl. LDH 1200 U/L. Hepatograma sin alteraciones. Sedimento urinario patológico con campo cubierto por leucocitos y piocitos. Se solicitó urocultivo.
Se comenzó con triple esquema antibiótico con ampicilina, gentamicina, metronidazol por la posibilidad de que que la tumoración fuera de etiología inflamatoria.
Se tomaron muestras de biopsia de cuello de útero y se colocó un taponaje.
Ecografía abdominal y ginecológica: “imagen redondeada hipoecoica, retroperitoneal entre cola de páncreas y riñón izquierdo de alrededor de 4,5 cm de diámetro de probable origen adenomegalico. Cuerpo uterino s/p, cuello de límites imprecisos; a nivel anterolateral izquierdo se observa aumentado de tamaño a expensas de zona de ecoestrutura heterogénea y cavidad real compatible con proceso invasivo”.
TAC tóraco-abdómino-pélvica: “... en suprarrenal imagen nodular heterogénea de unos 35 mm de diámetro máximo, aunque no se descarta adenopatía. Voluminosa tumoración con densidad de partes blandas que ocupa gran parte de la vagina, con efecto de masa sobre estructuras vecinas, con serosa aparentemente no comprometida. Voluminosa formación con densidad de partes blandas en la región ilíaca izquierda, algo irregular, de 48 mm compatible con adenomegalia”.

Se realizó RMN que mostró hallazgos muy similares a la TAC.

Durante la internación presentó intercurrencia que cursó con dolor en miembro inferior izquierdo con aumento de tamaño de dicho miembro. Se diagnostica clínicamente TVP la cual es confirmada por eco Doppler venoso, que se informa como trombosis de la femoral común izquierda.

Se inició tratamiento con heparina. Durante el tratamiento se objetivó resistencia a heparina, por lo que se agregó acenocumarol al goteo de 40.000 unidades de heparina. Al cabo de 4 días se suspendió heparina y continuó con dosis ajustadas de acenocumarol.
Se realizó PAMO, que no mostró infiltración neoplásica.
Se recibe informe de anatomía patológica del material extraído de cuello de útero, el cual mostró proliferación atípica de células redondas azules con abundantes células reticulares que producen imagen “en cielo estrellado”. Ulceración de la superficie. Se realiza técnica de inmunomarcación AE1 y AE3: negativo. CD45: positivo. CD3: negativo y CD20: positivo.
Diagnóstico: Cuadro histológico de LINFOMA B-TIPO BURKITT.
Se completa estadificación del cuadro clasificándose finalmente como estadío III de la clasificación de Ann Arbor.
Comenzó hace 10 días tratamiento quimioterápico con CHOP con buena tolerancia.

Asociación HIV/Linfomas.
• Linfoma es el término general para un grupo de neoplasias originadas en el sistema linfático. Se dividen en dos categorías principales: linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.
• La patogenia no está bien establecida, y no se ha demostrado un papel directo del VIH en la génesis de los linfomas, aunque se piensa que este virus, junto con el virus Epstein Barr (VEB), tienen un papel fundamental en la activación policlonal de los linfocitos B. Es conocido que el VIH infecta a los linfocitos CD4, como consecuencia de ellos, estos se vuelven incapaces para regular de manera apropiada la función de los linfocitos B, hasta el punto de que podrían permitir la proliferación incontrolada de estos últimos, directamente o a través de la producción de ciertas citoquinas como la IL- 6, o aumentando el riesgo de que ocurra una mutación citogenética.
• Aunque la inmunosupresión incrementa el riesgo para ambos tipos de linfoma, el linfoma no Hodgkin es el más frecuente de los tumores, principalmente el de linfocitos B. El linfoma de Burkitt representa el 25% a 40% de los linfomas asociados a VIH.
• Los linfomas no-Hodgkin (LNH) constituían hasta 1996 la 2° neoplasia en frecuencia en pacientes con SIDA, después del sarcoma de Kaposi (SK). Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), se ha observado una disminución en la incidencia y gravedad de ciertas infecciones oportunistas, de los LNH primarios de sistema nervioso central (SNC) y del SK, pero no de los LNH sistémicos.
• El riesgo de que un paciente con SIDA desarrolle un LNH varía entre el 3-8 %, y se estima que los pacientes infectados con VIH por seis a ocho años tienen riesgo elevado (50 a 100 veces) de expresar un LNH, cuyos subtipos más frecuentes son el linfoblástico y el de Burkitt.

Linfoma de Burkitt asociado a HIV
• El LNH tiene una serie de características peculiares en el SIDA , la afectación extraganglionar es mucho más frecuente (cerca del 90 % de los casos, frente al 39 % de los no SIDA) y las localizaciones más frecuentes son el SNC, las cavidades serosas y en el caso de los linfomas sistémicos, los mas frecuentes son, el tubo digestivo, médula ósea, hígado, TCS y piel.
• En los pacientes en que aparece un linfoma extraganglionar primario con afectación inicial del aparato genital femenino (manifestación poco frecuente), se ha reportado en el retroperitoneo, los ovarios, los cuernos y cuerpo uterinos, el cuello uterino, la vagina y la vulva, incluso con extensión hacia otros órganos, como el mesenterio, el apéndice y el intestino delgado.
• En la era TARGA el linfoma de Burkitt no ha mostrado una disminución en su incidencia, en comparación a otros subtipos de linfoma. La razón para esta aparente inefectividad de TARGA, aún no ha sido identificada, pero se ha establecido que el linfoma Burkitt se asocia a inmunocompetencia preservada, algo que podría observarse en pacientes HIV bajo TARGA. Sin embargo, no existe evidencia que sostenga esta hipótesis.
• El pronóstico para pacientes HIV no es bueno con índices de remisión de 40%-50% y una sobrevida promedio de solo 4-8 meses. Este, no mejoraba con la aplicación ya sea de quimioterapia agresiva o de baja dosis, con la llegada de TARGA, y de acuerdo a la mejoría del sistema inmunológico, este concepto ha cambiado.
• El pronóstico de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA ha estado asociado con la etapa (grado de la enfermedad, afección extraganglionar y afección de la médula ósea), la gravedad de la inmunodeficiencia subyacente (medida por el conteo de linfocitos CD4 en la sangre periférica), el nivel funcional y el diagnóstico previo del SIDA (infección oportunista o sarcoma de Kaposi).

Linfoma de Burkitt.
El linfoma de Burkitt (LB) es un linfoma de células B altamente agresivo, caracterizado por la translocación y desregulación del gen c-myc en el cromosoma 8. Existen tres formas reconocidas de LB: endémico, esporádico, y asociado a inmunodeficiencia. Aunque idénticos desde el punto de vista histológico, y con un comportamiento clínico similar, existen diferencias epidemiológicas, presentación clínica y hallazgos genéticos.
El LB y la leucemia Burkitt son clasificados como diferentes manifestaciones de la misma enfermedad en la clasificación de la OMS.
Epidemiología.
El LB comprende el 30% de los linfomas pediátricos no-endémicos, pero menos del 1% de los linfomas no-Hodgkin del adulto. (1) La incidencia de LB en África es 50 veces más alta que en EE UU.
Las variantes endémica y esporádica de LB varían en su localización geográfica. Mientras que LB endémico se ve en África ecuatorial, la variante esporádica se ve en Europa occidental y en EE UU. Ambas formas son más comunes en niños, aunque la edad media es menor en los pacientes con la forma endémica. El LB es raro en adultos de más de 35 años. La relación hombre:mujer es 3-4/1.
En los pacientes HIV positivos, LB afecta a pacientes con recuentos de CD4 relativamente altos y sin infecciones oportunistas, y a diferencia del resto de los linfomas asociados a HIV, en LB no se ha visto disminución de la incidencia desde la introducción de la Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA.
Clínica.
Los pacientes con LB se presentan con masas tumorales de rápido crecimiento, y a menudo tienen evidencias de lisis tumoral con un muy alto valor de LDH y ácido úrico. El compromiso del sistema nervioso central y de la médula ósea son vistos aproximadamente en 15 y 30% de los pacientes respectivamente. Se reconocen tres formas clínicas de LB: el endémico, el esporádico, y el asociado a inmunodeficiencia. Aunque son histológicamente idénticos, existen diferencias epidemiológicas, en la presentación clínica y los hallazgos genéticos.
La forma endémica (Africana) usualmente se presenta como un tumor mandibular o facial (Figura), que se disemina a sitios extranodales incluyendo mesenterio, ovario, testículos, riñones, mama, y especialmente médula ósea y meninges.

Figura. Un gran tumor afectando el lado izquierdo de la mandíbula en un niño con LB endémico (Africano).
La forma esporádica, no- endémica se presenta usualmente en forma abdominal, más a menudo con ascitis masiva, afectando el ileon distal, estómago (Figura), ciego, y/o mesenterio, riñones, testículos, ovarios, mamas, médula ósea, o sistema nervioso central.

Figura. Protuberancias ulceradas vistas en retroflexión de la endoscopía digestiva alta en un paciente con dolor abdominal. La biopsia reveló linfoma de Burkitt.
Los síntomas de presentación incluyen aquellos relacionados con obstrucción, hemorragia, o intususcepción gastrointestinal.
Los casos de LB relacionados con inmunodeficiencias se relacionan más a menudo con compromiso de los ganglios linfáticos.
Los tumores Burkitt-like afectan ganglios, nasofaringe, y tracto gastorintestinal. Igual que los LB, estos tumores tienen una alta propensión a invadir médula ósea y sistema nervioso central. Las concentraciones de LDH sérica están a menudo elevadas y los síntomas B están presentes en 1/3 de los pacientes.
Patología.
Las células del LB son la contrapartida neoplásica de un subgrupo de células B activadas en un centro germinal.
Histología.
Las células tumorales del LB son células monomórficas, de mediano tamaño, con núcleos redondos, múltiples nucléolos, y citoplasma basófilo (Figura).

Figura. Panel izquierdo: impronta ganglionar de un paciente con LB mostrando múltiples células no clivadas con un entorno de citoplasma basofílico conteniendo numerosas vacuolas. El macrófago en el centro (flecha amarilla) contiene abundantes detritos celulares. Panel derecho: Médula ósea del mismo paciente muestra dos pequeñas células no clivadas con núcleo excéntrico, un fino entorno de citoplasma basofílico, y agregados de vacuolas en un polo de la célula (flechas rojas) Esas son las células L3 en la clasificación de la FAB (leucemia de Burkitt).
Citológicamente las células del LB recuerdan las células no clivadas dentro de un centro germinal en el folículo linfoide secundario. Prominentes vacuolas lipídicas citoplasmáticas son evidentes usualmente en la impronta o en el extendido. Aunque la variante linfoma Burkitt-like es similar a LB típico, las células tienen mayor pleomorfismo. (2)
Hay una extremadamente alta tasa de proliferación, así como una alta tasa de muerte celular apoptótica. Esto resulta en dos características clínicas:
• La fracción de crecimiento de estos linfomas es muy alta, con frecuentes figuras mitóticas, y la fracción de Ki-67+(MIB-1+) de 100%.
• Un patrón “en cielo estrellado” está usualmente presente, expresado por numerosos macrófagos benignos que han ingerido células tumorales apoptóticas (cuerpos teñibles macrofágicos) (Figura)

Figura. Visión a gran aumento de un LB no endémico que muestra cortes de pequeñas células no diferenciadas con cuerpos macrofágicos teñibles intercalados.
Inmunofenotipo.
Las células B expresan IgM de superficie, y antígenos asociados a células-B (CD19, CD20, CD22, CD79a), así como CD19, HLA-DR, y CD43 (3,4,5,6,7,8). Estas células carecen de CD5, células de leucemia/linfoma 2 de células B (bcl-2), y típicamente carecen de CD23 (9). Muestran tinción nuclear para la proteína del linfomas 6 de células B (BCL-6), que es independiente del gen bcl-6. (10)
La expresión de CD21, el receptor C3d del virus de Epstein-Barr (EBV) es dependiente del status de EBV del tumor. El LB endémico que es EBV+, expresa CD21, mientras que la vasta mayoría de los LB no endémicos son EBV negativos y carecen de expresión CD21. El LB carece de moléculas de adhesión LFA-1 (CD11a/CD18), p150/95 (CD11c), y CD44.
El inmunofenotipo del LB-like es muy similar al LB, aunque la expresión de las inmunoglobulinas de superficie (sIg), CD10 y CD21 son más variables.
Hallazgos Genéticos.
Translocación que afecta al oncogen c-MYC.
En virtualmente todos los estudios, LB se asocia con la translocación entre el brazo largo del cromosoma 8, el sitio del oncogen c-MYC; (8q24), y una de tres localizaciones en los gennes de las Inmunoglobulinas.(11-18) El gen de la cadena pesada en el cromosoma 14 14:t(8,14). El gen de la cadena liviana kappa en el cromosoma 2:t(2;8). El gen de la cadena liviana lambda en el cromosoma 22: t(8;22).
Diagnóstico.
El diagnóstico de LB se basa en la evaluación patológica de los tejidos afectados, usualmente una masa abdominal. La histología revela células de mediano tamaño, monomorfas con citoplasma basofílico y una alta fracción de proliferación con Ki-67 de 100%. El análisis citogenético demuestra translocación que afecta el gen de c-myc en el cromosoma 8. Los rearreglos que afectan a c-MYC pueden usualmente ser detectados por análisis citogenéticos de rutina, pero pueden también ser demostrados por hibridización fluorescente in vitro (FISH) usando sondas fluorescentes comercialmente disponibles.
Diagnóstico Diferencial.
El diagnóstico diferencial del LB incluye otros tumores que pueden presentarse como masas abdominales, y otros tipos de linfomas no-Hodgkin. En niños, el tumor de Wilms, y el neuroblastoma son los tumores abdominales más comunes; otros incluyen otras formas de linfomas, leucemias con compromiso extramedular extenso, tumores hepáticos, tumores de ovario, y sarcomas de partes blandas. El tumor de Wilms y el neuroblastoma ocurren más comúnmente en infantes, mientras que el compromiso leucémico o linfomatoso del hígado, bazo, o ganglios retroperitoneales, ocurre más comúnmente en niños.
Entre otros tipos de linfomas no-Hodgkin, los que más dificultades de diagnóstico diferencialtienen con LB son el linfoma linfoblástico, el linfoma de las células del manto, y el linfoma B de células grandes.
Tratamiento.
Las formas de tratamiento del LB exceden las intenciones de este resumen; sin embargo digamos que esta neoplasia de células B altamente agresiva requiere tratamiento urgente.
Una evaluación pre-tratamiento determina tanto la extensión de la enfermedad como de las comorbilidades que presenta el paciente que probablemente impacten en las opciones terapéuticas. Hay que llevar a cabo una historia clínica y un examen físico completos, estudios de laboratorio e imágenes en todos los pacientes. Consejos sobre fertilidad deben ser ofrecidos a estos pacientes.
Los esquemas quimioterápicos más utilizados son:
CODOX-M (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, altas dosis de metotrexato) con IVAC (ifosfamida, citarabina, etopósido, y metotrexato intratecal ).
Estos regímenes son altamente tóxicos, primariamente para el sistema hemopoyético, y la mayoría de los pacientes tendrán largas internaciones.
El agregado de rituximab (anti-CD20 recombinante) a la terapia convencional es controversial.
Existe un riesgo elevado de síndrome de lisis tumoral en el tratamiento de LB. Este es prevenido vía tratamiento apropiado con hidratación agresiva intravenosa, rasburicasa, y corrección de los disturbios electrolíticos previos, así como fallo renal reversible previo.
Los pacientes con HIV, enfermedad cardíaca, adultos mayores, y aquellos con compromiso de sistema nervioso central requieren atención especial. Después de completar el plan terapéutico planeado deben ser evaluados para determinar la respuesta terapéutica, y deben ser seguidos en busca de recidivas.
Las opciones terapéuticas para LB recidivados o refractarios son limitados e incluyen transplante autólogo de médula ósea.
Conclusiones Finales.
Los linfomas no-Hodgkin se encuentran en pacientes con infección por HIV avanzada, (19,20)y con recuentos de CD4 usualmente por debajo de 100/mm3. Un antecedente de un nadir de CD4 bajo, puede ser un factor de riesgo significativo para el desarrollo de linfoma no-Hodgkin, y existen estudios que demuestran asociación entre un menor y recuento de CD4 reciente, y mayor riesgo de linfoma no-Hodgkin. (21)
El linfoma de Burkitt relacionado a HIV en cambio, frecuentemente desarrolla en pacientes más jóvenes, y/o con recuentos de CD4 relativamente altos, típicamente 200 células/mm3 (22,23,24).
Otro factor de riesgo para linfoma en HIV es una alta carga viral. (25,26) Es así que el riesgo de linfoma no-Hodgkin aumenta significativamente con niveles de RNA HIV plasmáticos de más de 100.000 copias/ml, comparados con aquellos que tienen cargas virales controladas. (27) Parece ser de acuerdo a dos grandes estudios de cohortes que el mayor factor de riesgo de padecer linfoma de Burkitt es tener cargas virales no controladas durante períodos prolongados estando bajo tratamiento con antiretrovirales. (28,29).
La incidencia global de los linfomas no-Hodgkin en pacientes HIV positivos ha declinado desde que se utiliza la Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA (30,31), aunque sigue estando por encima de la población no infectada con HIV. (32) Una cohorte que incluyó 12959 pacientes HIV positivos, mostró una incidencia de linfomas no-Hodgkin de 13,6/100.000 peronas/año desde 1993 a 1995, y declinó a 1,8 entre 2002 a 2006 cuando se agregó TARGA. (33) Aunque esta disminución pudiera estar relacionada con el descenso de la carga viral lograda con TARGA, parece estar más relacionada con mayores niveles de CD4 alcanzados. (34) El linfoma de Burkitt, que puede ocurrir en pacientes con relativamente altos niveles de CD4, se está viendo con mayor frecuencia. (35)
Para finalizar digamos que nuestra paciente se presentó con manifestaciones inicialmente ginecológicas de su linfoma de Burkitt, el cual apareció, tal como refiere la bibliografía con un nivel de CD4 relativamente alto (355/mm3). La carga viral (32.000 copias/ml) no correspondería a la que según la bibliografía se asocia a mayor incidencia de linfoma no Hodgkin (más de 100.000 copias).
En general con las enfermedades neoplásicas en pacientes con SIDA, cabe esperar una mejoría con la recuperación de su estado inmune, independientemente del tratamiento oncológico específico. Es un buen ejemplo la mejoría o aún la curación de algunos sarcomas de Kaposi con el restablecimiento aunque sea parcial de la inmunocompetencia. Sin embargo no debiéramos esperar lo mismo en linfoma de Burkitt, ya que este se da en pacientes con niveles aceptables de CD4 y un mejor estado inmune que el observado en otros linfomas. Esto ensombrecería el pronóstico, ya que la terapia de la enfermedad queda exclusivamente a expensas del tratamiento oncológico, consistente en quimioterapia, agentes biológicos, y transplante autólogo de médula ósea los cuales no se han mostrado demasiado efectivos en contener esta agresiva enfermedad.
Una recomendación final para pacientes femeninas HIV positivas. Es prudente realizar colposcopía y PAP, especialmente cuando el recuento de CD4 sea inferior a 200/mm3 cada 6-12 meses. En el caso de existir antecedentes de infección por virus de papiloma humano, displasia cervical, o neoplasia intraepitelial, el control debería realizarse cada 3 a 6 meses.

Presentó la Dra. Eugenia Real.
Residente de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Ángel Pintos” de Azul.






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