Ateneo Hospital Pintos 06/Abril/2011. Mujer de 32 Años VIH Positiva con Fiebre Prolongada y Adenomegalias Supraclaviculares.



Hospital "Ángel Pintos" Azul

MOTIVO DE INGRESO:
Paciente de 32 años de edad, de sexo femenino, que ingresa por cuadro de síndrome febril y anemia.

ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ACTUAL:

Síndrome febril de 2 ½ meses de evolución, tipo intermitente que se hace continuo 3 días antes de la consulta a este hospital, cedía con antitérmicos y se acompañaba de episodios de temblor generalizado, mialgias, sudoración nocturna, anemia y pérdida de peso significativa. Sin signos de foco aparente.

ANTECEDENTES PATOLOGICOS:
HIV positiva desde hace 9 años, en tratamiento intermitente ( 3 TC complex: 1 Comp./día, Efavirenz 600mg/día). CD4: 250 hace 1 año.
Carcinoma de cuello uterino in situ y displasia severa (CIN III) asociada a infección por HPV, conizacion en 2008. Institucionalizada. Gestas 1 Partos 1, amamantó 1 mes.

EXÁMEN FÍSICO:
Lúcida, pupilas isocoricas reactivas, reflejos osteotendinosos y sensibilidad conservada en los 4 miembros, mialgias, adelgazada,TA: 100/60 mmhg, T: 39°C. Frecuencia cardíaca: 110 por minuto regular. Frecuencia respiratoria: 18 por minuto. Sat de O2: 92%.
Piel: palidez generalizada, conjuntivas hipocoloreadas, mucosas normo hidratadas, orofaringe sin particularidades, BEAB sin ruidos sobreagregados, R1-R2 presentes en los 4 focos normofoneticos, silencios impresionan libres. Abdomen blando, depresible, indoloro con cicatrices de lesiones de auto agresion, RHA +, catarsis y diuresis conservadas.
Se palpa en región supraclavicular izquierda extendido a región anterior de cuello, un conglomerado ganglionar de consistencia semi-pétrea, móviles, no adheridos a planos profundos, doloroso, de 3 x 2 cm aproximadamente.


LABORATORIO:
GB 3.800 mm3 (VN: 4000-10000 mm3), (53N/38L/9M),GR 2840000mm, Hemoglobina 7 g/dl , Hematocrito:22,5%, VCM: 80, HCM: 25, Plaquetas:284000/ mm3, GOT: 54 GPT: 58. FAL: 607 mU/dl, bilirrubina normal.
VSG: 115 mm, LDH: 767 UI/L.
Hemocultivos X 2, Urocultivo: negativos.
Se realizo PAAF de adenopatía izq: cultivo negativo
PPD: negativa. CD4 80/mm3. Carga viral 600.000 copias/ml.
Rx de tórax y ECG: sin particularidades. (Figura)

Figura 1. Rx de tórax normal.
Se solicitó TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste EV.


TAC tóraco-abdómino-pélvica con contraste EV:
Tórax : múltiples nodulillos no adenomegalicos mediastinales en región pre-traqueal, paravasculares. Pequeña consolidación irregular en LSD, con opacidades centroacinares. Imagen irregular de apariencia mas bien secuelar en la base derecha. Leve derrame pleural derecho.

Abdomen: múltiples adenomegalias en hilio hepático, mesenterio y retroperitoneales a nivel celiaco, mesentérica superior, hilios renales y zona lumbar. Vesícula de paredes edematizadas con la presencia de liquido perivesicular.

 Pelvis: Moderada cantidad de liquido libre en Douglas.

Se realizó biopsia escicional de ganglio supraclavicular (2 nódulos de 1 cm cada uno).
Diagnóstico:


ADENITIS TUBERCULOSA CON ABUNDANTES AREAS NECROTICAS, CASEOSIS.


TRATAMIENTO: 3TC COMPLEX 2 veces/día+ EFAVIRENZ 600mg/día. RIFATER 4 Comp./día+ ETAMBUTOL 4 Comp./día por 6 meses y seguimiento por neumonologia.


Se inicia tratamiento antirretroviral y comparte criterio de tratamiento para TBC. Lectura a los 60 días de cultivo: desarrollo de M. tuberculosis


DIAGNOSTICO DEFINITIVO: TUBERCULOSIS DISEMINADA/SIDA

TUBERCULOSIS Y HIV
Argentina es un país de mediana incidencia de tuberculosis (TB), con un informe oficial de 10.452 nuevos casos en 2008, que representa una tasa de incidencia de 26,3/100.000 habitantes. La red de TB de la Ciudad de Buenos Aires con una incidencia superior a la media del país (36,5/100.000) diagnosticó en 2009 1.095 casos de los cuales el 55% corresponde a personas nacidas en el extranjero fundamentalmente Bolivia, Perú y Paraguay.
En África, la tuberculosis pulmonar es la complicación más común del VIH, y por lo menos un tercio de los casos ocurren en pacientes infectados por el VIH. En los Estados Unidos, la tuberculosis asociada al VIH es más común entre los drogadictos por vía parenteral.
Las etapas del VIH son definidas por el recuento de CD4. Estos incluyen temprana (CD4; 500 células/mm 3), intermedio (CD4 200-500 células/mm 3), avanzado (CD4 100-200 células/mm 3) y finales de etapa de la enfermedad (CD4;100 células/mm3). La neumonía bacteriana y la tuberculosis puede ocurrir temprano en el curso de la infección por el VIH, cuando el recuento de CD4 es deigual o más de 500 células/ mm 3 y ocurren antes de las infecciones oportunistas o neoplasias que definen el SIDA. Sin embargo, se produce con más frecuencia a medida que disminuye la función inmune.

TUBERCULOSIS
Diagnóstico Clínico
Tuberculosis pulmonar:
La localización pulmonar de la TB es la más frecuente pero puede observarse en cualquier órgano. El cuadro clínico es de comienzo insidioso y naturaleza crónica. Esto dificulta el diagnóstico precoz. El síndrome de impregnación bacilar está constituido por síntomas generales como astenia, adinamia, hiporexia, pérdida de peso, febrícula vespertina y sudoración nocturna asociada a signo sintoma¬tología respiratoria (tos, expectoración, disnea). En aproximadamente 20 % de los casos los síntomas constitucionales son el único hallazgo de enfermedad.
Si bien el paciente puede presentar disnea, dolor torácico, hemoptisis, la tos es por mucho el síntoma pulmonar más frecuente; al inicio puede ser seca y a medida que avanza la enfermedad se transforma en productiva, con expectoración mucosa, mucopurulenta o hemoptoica.
Es importante evaluar con bacilos copia de esputo a todos los pacientes con tos y expectoración de más de 2 semanas de evolución (sintomático respiratorio), especialmente si se asocia a fiebre y pérdida de peso.
Otras formas de presentación son la pseudoneumónica, la hemoptisis franca y un cuadro febril que puede simular un estado gripal. Las manifestaciones clínicas de la TB se ven influenciadas por la edad y el estado de la inmunidad.
 En pacientes mayores de 65 años los síntomas inespecíficos son los más frecuentes como por ejemplo la fiebre de origen desconocido. Este tipo de presentación debe ser tenida en cuenta en el momento de la evaluación, dado que el diagnóstico tardío conduce a un aumento de la morbimortalidad. Los hallazgos clínicos de la TB en el paciente infectado con el VIH dependen de la severidad de la inmunodepresión. Las personas con niveles de linfocitos T CD4 de 200/mm3 presentan síntomas similares al inmunocompetente, y la TB queda circunscripta al pulmón.
En los individuos con recuentos por debajo de esa cifra es más frecuente el compromiso extrapulmonar y las formas diseminadas. TBC puede acelerar el curso de la enfermedad del VIH desde su aparición es un factor de predicción del desarrollo de infecciones oportunistas subsiguientes.

Tuberculosis Extrapulmonar:
Afecta cualquier órgano que no sea el pulmón. Incluye formas que están ubicadas parcial o totalmente dentro del tórax y son también consideradas extrapulmonares como la TB pleural, así como a las adenopatías hiliares o mediastinales.
La incidencia de localizaciones extrapulmonares es del 15 al 20% en pacientes inmunocompetentes, observándose hasta el 70% en inmunosuprimidos. La sintomatología depende de la localización. Las más comunes son la pleural y la ganglionar. Otras localizaciones son: laríngea, abdominal, genitourinaria, osteoarticular, meníngea y cutánea pero el bacilo puede afectar cualquier órgano.
Tanto por su morbilidad como por su mortalidad la meningitis tuberculosa es la de mayor gravedad encuadrándosela para su diagnostico dentro de las meningitis a liquido claro.

Tuberculosis Diseminada:
Compromete más de 2 órganos. Hay gran deterioro del estado general, hipertermia, disnea, astenia, e incluye signos clínicos de aquellos órganos que pueden estar afectados: derrame pleural, trastornos digestivos, hematológicos (anemia, linfopenia, trombocitopenia) hepatoesplenomegalia y a veces signos meníngeos. En las evoluciones crónicas se observa compromiso del estado general y fiebre de origen desconocido. En las formas agudas puede presentarse como síndrome del distréss respiratorio del adulto. La naturaleza no específica de la presentación es probablemente la causa más frecuente del retraso diagnóstico.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO.
La baciloscopía se cuantifica en cruces luego de la lectura de por lo menos 100 campos microscópicos:
• +++: más de 10 BAAR x campo.
• ++: 1-10 BAAR x campo.
• +: 1-10 BAAR x 10 campo.
• Número de BAAR en 100 campos (1-10)

Se considera positiva la baciloscopía con más de 5 bacilos por 100 campos. Menor cantidad puede informarse y el médico la considerará en el contexto clínico.
La baciloscopía de la primera muestra arroja el 80% del rendimiento en los pacientes con lesiones moderadas .Aunque se aconsejan como mínimo efectuar dos baciloscopías (esputo seriado), una primer muestra positiva analizada estrictamente, es altamente sugestiva de TB y no es necesario efectuar una segunda .
Cultivo: permite la identificación de género y especie a través de pruebas bioquímicas (catalasa, niacina y nitrato reductasa).
El pilar del diagnóstico de la TB se basa en la identificación del agente causal: el Complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis var BCG, M. canetti, M. africanum, M. pinnipeda, M. microti, M. mungi).
Las muestras a analizar pueden ser de origen respiratorio (esputo normal o inducido, contenido gástrico, lavado bronquial y broncoalveolar, biopsias endoscópicas o quirúrgicas,) o no respiratorias (orina, LCR, sangre y médula ósea en inmunodeprimidos, punciones aspirativas y biopsias).

Métodos bacteriológicos clásicos:
Baciloscopía: examen microscópico de extendido de esputo, líquidos de punción, material purulento, homogeneizados de tejidos. Las dos técnicas más comunes son la tinción de Ziehl Neelsen, que muestra la ácido alcohol resistencia, y la microscopía de fluorescencia con fluorocromo auramina-rodamina B y microscopios LED (light emision diode) donde se aprecian los bacilos como puntos brillantes sobre fondo negro, o moleculares, confirmando el diagnóstico de enfermedad. En el estado del arte actual del diagnóstico de la TB es conveniente contar con la identificación del complejo M. tuberculosis y una prueba de sensibilidad como mínimo a R o a H y R.
Pruebas de sensibilidad: se aconseja el estudio como mínimo de la resistencia a R o mejor a H y R en todos los casos de TB pulmonar bacilífera.

Métodos Moleculares:
Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son caras, de alta especificidad y de exagerada sensibilidad, por lo que para evitar falsos positivos solamente se analizan esputos BAAR positivos.
Se basan en la amplificación de material genético bacilar por algún tipo de PCR, la hibridación con sondas que detecten genes específicos del complejo M. tuberculosis y de resistencia a R (rpoB) y a H (katG e inhA) y un posterior revelado. Un prototipo es la prueba de Hain.
La correlación con el método de las proporciones es excelente en muestras con baciloscopías positivas. Recientemente ha comenzado a utilizarse un método totalmente automatizado basado en PCR asociada a la prueba de “faros moleculares” que en menos de 2 horas y a partir del esputo brinda diagnóstico de M. tuberculosis y sensibilidad o resistencia a R.

Anatomía patológica:
En muestras de biopsias (pleural, ganglionar, transbronquial, dérmica, etc) el hallazgo microscópico del granuloma caseificante característico de la TB es altamente sugestivo de la enfermedad. Aunque las tinciones para BAAR sean positivas, no confirman en forma absoluta la enfermedad. Parte del material obtenido debe enviarse en solución fisiológica al laboratorio de TB para homogeneización y cultivo.

Adenosín Deaminasa (ADA):
Marcador de actividad linfocitaria, se encuentra elevada en TB de las serosas y en la meningitis TB. De acuerdo a la Red Nacional de Bacteriología de la TB, en pleuresías serofibrinosas, un valor de ADA ≥ 60U/l tiene una sensibilidad de 84% y una especificidad de 94% para el diagnóstico de TB.
En pericarditis, ascitis y meningitis el valor diagnóstico y la línea de corte para determinar positividad son controversiales.

Detección serológica: ELISA
• Detecta anticuerpos circulantes
• La sensibilidad varía con el antígeno utilizado
• Baja sensibilidad en niños; en TBC extrapulmonares; en pacientes HIV+.
• Es una técnica de tamizaje.

T-SPOT.TB (o ELISPOT) y QuantiferonTB Gold in tube:
Son modernas técnicas de detección de infección latente. Consisten en la exposición de los linfomonocitos del sujeto durante 6 – 24 horas a antígenos del M. tuberculosis (ESAT-6, CFP 10 y TB 7.7) midiendo la respuesta inmunitaria celular a través de la producción de gamma interferón.
Las pruebas pueden dar resultado positivo, negativo o indeterminado, con independencia de la vacunación BCG o infección micobacteriana en general (hay reacciones cruzadas con M. Kansasii, szulgai y marinum). Son de poca utilidad para detectar infección latente en pacientes HIV/Sida con inmunodepresión avanzada.


Estudios Hemáticos:
Tienen solamente un valor de orientación y seguimiento en el paciente con TB.
1. Hemograma: se observa principalmente anemia hipocrómica ferropénica en pacientes con larga evolución y desnutrición asociada. El hematocrito disminuye francamente luego de hemoptisis mod¬eradas a graves.
Las formas avanzadas de TB, así como las diseminadas presentan leucocitosis neutrofílica (inclusive con granulaciones tóxicas), al mejorar la enfermedad con el tratamiento, la fórmula blanca vira a una linfocitosis relativa.
2. Eritrosedimentación: suele elevarse moderadamente, disminuyendo con el curso del tratamiento anti-TB. En pacientes VIH/Sida suele estar por encima de los 100 mm en la primera hora debido a la hipergammaglobulinemia policlonal asociada a la anemia.
3. Proteinograma electroforético: se aprecia en formas avanzadas, especialmente de larga evolución, hipoalbuminemia con elevación de gamma globulina.

Examen de orina: la piuria ácida abacteriana es un clásico indicador de sospecha de TB renal, pudiéndose observar también hematuria y proteinuria. Frente a un cuadro clínico compatible se debe solicitar urocultivo seriado para micobacterias.

Líquido cefalorraquídeo: la meningitis TB es a líquido claro, con hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia. La presencia de más de 2 g/dl de proteinorraquia hace sospechar existencia de bloqueo a la circulación del LCR. La celularidad es baja (usualmente menos de 300 elementos) a predominio neutrofílico en los primeros días de la meningitis y luego linfomononuclear.

Radiografía (Rx) de tórax.
Es el primer método de diagnóstico por imágenes, y a veces el único. El primer estudio debe incluir las proyecciones póstero-anterior y látero-lateral (frente y perfil). Una Rx de tórax normal tiene un alto valor predictivo negativo en pacientes inmunocompetentes, pero la frecuencia de falsos negativos es de 7 a 15% en HIV con TB. Las manifestaciones radiológicas dependen de factores del huésped: edad, inmunosupresión, TB previa y varían en la TB primaria y extraprimaria.

RX DE TÓRAX EN TUBERCULOSIS/HIV.
La radiografía de tórax tiende a correlacionarse con el recuento de CD4, los pacientes con recuentos de CD4 superiores a 200 células / mm 3 con más frecuencia tienen un patrón de post-primaria ("típica"), mientras que los pacientes con recuentos de CD4 por debajo de 200 células / mm 3 tienden a tener las radiografías normal o compatible con una infección de tuberculosis primaria. Es muy útil en estos casos la tomografia axial computada (TAC):

Radiografía de tórax mostrando adenopatías hiliares y mediastinales asimétricas, y opacificación no-confluente de la zona media izquierda y lóbulos inferiores. Apariencia típica de la tuberculosis en pacientes con CD4 <200/mm3

Si bien la mayor parte de los casos de TB pueden seguirse solo con Rx simple de tórax, existen circunstancias en las que es necesario el uso de la TAC en seguimiento. La misma permite detectar lesiones mínimas, enfermedad de la vía aérea y diseminación endobronquial observándose el denominado patrón de árbol en brote, que no es específico de la TB y corresponde al llenado de bronquios centrolobulillares con exudado inflamatorio.
En el caso de adenopatías hiliares puede demostrar la hipodensidad central de los ganglios secundaria a necrosis, hallazgo altamente sugestivo de enfermedad activa.

TAC de cuello que muestra una gran adenopatía supraclavicular con hipodensidad central con anillo de realce con contraste (flecha). Típica apariencia de la linfadenopatía tuberculosa en una infección por HIV.

Ultrasonografía en el Diagnóstico de la Tuberculosis:
La ecografía o ultrasonografía es un método auxiliar importante a indicar en determinadas localizaciones de la TB:
1 - Estudio de colecciones en serosas: líquido en cavidad libre, tabicaciones, engrosamiento (pleura, pericardio, peritoneo).
2 - Determinación del contenido sólido o líquido de adenopatías.
3 - En abdomen es altamente sugestivo de enfermedad granulomatosa diseminada (especialmente TB pero no es un patrón específico) en inmunocomprometidos (HIV/Sida, por ejemplo) la presencia de imágenes hipoecoicas a nivel hepático y esplénico asociado a múltiples adenopatías, frecuentemente hipoecoicas, abdominales y retroperitoneales.

TRATAMIENTO DE TBC EN VIH/SIDA.
El tratamiento de la TB es prioritario en estos pacientes respecto de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la que se indica en lo posible a las 2 semanas de comenzado el tratamiento antituberculoso, cuando los CD4 sean inferiores a 100 céls/μL, entre 4 y 8 semanas con recuentos entre 100 y 200 y a partir de las 8 semanas cuando los recuentos oscilen entre 200 y 350 céls/μL
Siempre debe incluir rifampicina (R), dado que existe un aumento de la mortalidad en regímenes sin esta droga. No deben emplearse regímenes intermitentes en pacientes con niveles de CD4 inferiores a 200/μL (o si se desconocen).
La duración del tratamiento se extiende a 9 meses a expensas de la segunda fase.
El uso de TARGA en pacientes con TB/Sida se ve limitado por la superposición de efectos tóxicos, las interacciones farmacológicas y las reacciones paradojales al tratamiento en lo que se ha denominado síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI).
La R es un potente inductor del sistema citocromo P-450 hepático CYP3A por lo que interactúa con todos los inhibidores de la proteasa (impide su uso concomitante) y los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN: nevirapina y delavirdine) provocando niveles subterapéuticos . Esto se asocia con incompleta supresión de la replicación viral y aparición de mutantes resistentes del HIV.
Algunos efectos adversos, como la polineuropatía periférica asociada con la H, pueden verse potencia¬dos por el uso de TARGA incluyendo inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (ITRN) como estavudina (d4T), didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC), también la hepatotoxicidad relacionada con la H, R y Z puede favorecerse con el uso de IP o ITRNN.
Por ejemplo, R reduce los niveles plasmáticos de efavirenz en un 13% a 37%, por lo que se sugiere incrementar la dosis de este a 800 mg/diarios si es tolerada. Se prefiere como esquema inicial efavirenz asociado a dos ITRN o a un ITRN (emtricitabina) y un ITRNucleosídico (tenofovir) en el TARGA concomitante a la administración de R. Existe la posibilidad de emplear regímenes de 3 ITRN (zidovudina, lamivudina, abacavir) cuando se usa concomitantemente R, pero su eficacia antirretroviral es menor. Respecto de los nuevos fármacos antirretrovirales: raltegravir (inhibidor de la integrasa) y el maraviroc (antagonista de correceptores CCR5) interactúan con la R, por lo que se aconseja vigilar su dosificación.
El inicio de la TARGA en pacientes con por HIV suele acompañarse de un incremento en los valores de linfocitos T CD4 + y de una reconstitución inmunológica parcial. El síndrome inflamatorio de re¬constitución inmune (SIRI) asociado con la TARGA en pacientes con TB suele presentarse entre 1 y 3 meses después del inicio de los antirretrovirales bajo la forma de una adenitis mediastinal, periaórtica, mesentérica o periférica, en especial de localización supraclavicular acompañada de fiebre y leucocito¬sis. También se ha descrito esta respuesta bajo la forma de una pleuresía con derrame y granulomas tuberculoides en la biopsia pleural. Tiene una frecuencia de aparición del 30%.
El tratamiento del SIRI se basa en el mantenimiento de la terapia específica y de TARGA, más el agrega¬do de antiinflamatorios no esteroideos. Si las manifestaciones persisten puede agregarse prednisona a la dosis de 20 a 40 mg/día durante 4 a 8 semanas. Eventualmente puede requerirse el drenaje quirúrgico.

Fármacos antituberculosos y hepatopatía: en caso de hepatopatía severa o evolutiva es aconsejable un régimen que no incluya fármacos hepatotóxicos Indicar etambutol (E), estreptomicina (S), fluoroquinolona (levofloxacina) y cicloserina (Cs). Dicho esquema deberá extenderse como mínimo 18 meses, con la S en una fase inicial de 6 meses (aplicada de lunes a viernes por dos meses y luego intermitente).

Embarazo y lactancia: en el embarazo se recomienda el esquema estándar de tratamiento. Todos los fármacos de primera línea pueden ser indicados excepto la S que puede provocar sordera congé¬nita. Se recomienda indicar piridoxina 25mg/día en las embarazadas que reciben H. Los fármacos an¬tituberculosis pueden estar presentes en pequeñas concentraciones en la leche materna, sin embargo estos niveles son bien tolerados por los lactantes.

REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS ANTITUBERCULOSOS.
Se describen a continuación las conductas frente a las toxicidades más comunes en el tratamiento combinado.
Hepatotoxicidad: todos los pacientes deben tener un hepatograma antes de iniciar el tratamiento y se les debe informar sobre posibles reacciones adversas a fármacos (RAFAs), si es posible por escrito, con la advertencia de suspender el tratamiento y consultar de inmediato al médico si aparecen náuseas y vómitos persistentes, dolor abdominal y/o ictericia.
En pacientes con antecedentes de enfermedades hepáticas, hepatograma anormal antes del tratamiento, alcoholismo, embarazo o HIV/Sida, es necesario el monitoreo regular de la función hepática; sema¬nalmente el primer mes y quincenalmente el segundo.
Hasta un 20% de los pacientes tratados con los cuatro fármacos principales tienen elevaciones leves (menor a 2 Valores Máximos Normales o VMN), asintomáticas y transitorias de las transaminasas. En estos casos, el tratamiento no debe ser interrumpido porque se resuelve espontáneamente. Sin embar¬go, los controles clínicos y de laboratorio deben ser más frecuentes.
Cuando las transaminasas aumentan más de cinco veces el VMN con o sin síntomas, o más de tres veces el VMN con síntomas, o hay aumento de la bilirrubina, los fármacos deben suspenderse y el paciente debe ser evaluado con un exhaustivo interrogatorio sobre enfermedades hepáticas y/o biliares preexistentes, alcoholismo, ingesta de medicamentos; debe solicitarse serología para hepatitis virales y ecografía hepática y de vías biliares.
Hasta que el paciente mejore es conveniente administrar por lo menos tres fármacos no hepatotóxicos (etambutol, fluoroquinolona y aminoglucósido). Cuando el hepatograma se normaliza, se administran nueva¬mente los fármacos en forma secuencial comenzando con R. Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se continúa con isoniacida (H) y luego de otra semana se agrega pirazinamida (Z) (la de mayor frecuencia de hepatotoxicidad). Si aparecen síntomas o aumentan las transaminasas, se debe suspender la última droga administrada. Si la tolerancia es buena, se continúa con el esquema estándar y se suspenden los fármacos alternativos.
Reacciones adversas en pacientes HIV/Sida: la frecuencia de RAFAs graves que obligan a suspender el tratamiento en pacientes TBC/HIV es variable. En un estudio retrospectivo, 21% tuvieron RAFA y la R fue la responsable más frecuente.
Hay que recordar que puede haber superposición de RAFA y antirretrovirales, lo cual dificulta la identificación de las mismas. Por lo tanto, se recomienda iniciar el tratamiento antiretroviral, después del antituberculoso.

TRATAMIENTO DE LA TBC FARMACORRESISTENTE.
TB monorresistente: es aquella forma de la enfermedad en que el Mycobacterium tuberculosis es resistente a un solo fármaco antituberculosis (habitualmente H o S).
TB polirresistente: es aquella en la que el M. tuberculosis es resistente a dos o más fármacos pero no a la H y R simultáneamente: por ejemplo a S e H.
TB multirresistente (TBMR): es aquella en que el M. tuberculosis es resistente simultáneamente a H y R con o sin el agregado de resistencia a otros fármacos.
TB extensamente resistente (TBXDR): involucra a la enfermedad provocada por cepas de M. tubercu¬losis resistentes como mínimo a H y R con resistencia adicional a por lo menos una fluoroquinolona antituberculosa y a un inyectable de segunda línea.


Tratamiento de la tuberculosis multirresistente:
Los pacientes con tuberculosis multirresistente deben tratarse con esquemas que incluyan una fase inicial no menor a 6 meses (o hasta obtener como mínimo la conversión bacteriológica sostenida del esputo: 2 cultivos mensuales consecutivos negativos) que incluya un inyectable de segunda línea (Km, Am o Cm), una fluoroquinolona antituberculosis (levofloxacina o moxifloxacina), Z o E si en el anti¬biograma aparecen sensibles y no menos de 2 drogas del grupo 4 (Cs, Eto y/o PAS). Superada la fase inicial del tratamiento, la fase de continuación se hace con los mismos fármacos orales, suspendiendo el inyectable, con una duración de 12 a 18 meses según la forma clínica y evolución del paciente.

Presentó:

Dra. Silvina Mariela Brambilla.                                                     
Médico de Planta.
Servicio de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” Azul.

 



Fuente.


Emedicine.


Medscape.


UpToDate.


Intramed (guías)

Mujer de 51 años con Anemia y Hepatopatía Crónica.

Presentamos una paciente que envía un colega, la cual presenta serias dificultades diagnósticas hasta la fecha, a pesar de haberse estudiado en más de una institución de muy buen nivel académico.
Cualquier opinión que pueda ayudar en el esclarecimiento de este caso tan interesante  es bienvenida.

Mujer de 51 años.
Casada 2 hijos.
Paciente que consulta por pérdida de peso no intencional y distensión abdominal.
Antecedentes: colecistectomía y anemia crónica, de aproximadamente 6 años de evolución, caracterizada como microcítica hipocrómica, por la que recibió tratamiento en forma intermitente con hierro vo, y transfusiones, sin mejoría (lab’06).
Consulta desde hace 2 años, por pérdida de peso (20 kg aproximadamente), con apetito conservado, y un laboratorio con anemia y hepatograma con síndrome colestático (GGT y FAL aumentadas). Presenta además aumento progresivo del diámetro abdominal (el cual se exacerba luego de práctica de biopsia hepática en marzo 2009).
En el último año agrega epistaxis repetidas, que mejoran luego de la cauterización venosa local. Sudoración nocturna y prurito.
Adjunta estudios realizados en internaciones previas:

Año 2006: Lab: Hto 33,     Hb 10,7           HCM 26         CHCM            32.       TSH y T4 normales.
Fal x 2
VEDA: gastritis crónica activa por H. pylori.

Año 2007: Lab: Hto 34      10,9     Ferritina 58,3. GGT x 10 Resto s/p.

Eco abdominal: normal.
Seriada esófagogastroduodenal: normal.     
Rx de tórax: normal.

Año 2008: Biopsia hepática: (supuestamente realizada por síndrome colestásico). Signos histológicos de hepatopatía aguda inespecíficos.

Coproparasitológico: (-).
VEDA: sin lesiones.
Esofagogastroduodenoscopía sin lesiones.
Fibrocolonoscopía: progresa hasta colon transverso, en 1/3 medio de transverso estenosis de la luz, compatible con compresión extrínseca que impide progresar. Mucosa colónica sin lesión hasta ese punto.
Ecografía ginecológica: normal. PAP: normal.
Ecografía abdominal: hepatomegalia global y homogénea de moderada intensidad.
Bazo accesorio de pequeño tamaño. Resto s/p.
TAC tóraco-abdómino-pélvica (17/03/09): Signos de enfiesema. Imágenes compatibles con engrosamientos pleurales, asociados a imágenes compatibles con tractos fibrosos en vértices pulmonares y ambas bases.
Hígado aumentado de tamaño con realce parcheado en las imágenes en tiempo arterial, evidenciando asimetría en los segmentos 5 y 8 respecto del resto del parénquima. Ligera hiperdensidad periportal a predominio del lóbulo derecho. No se descartan signos de edema periportal.
Bazo de contornos lobulados, de 10,7 cm de diámetro en su eje mayor.
Llama la atención el diámetro de la vena porta (1,7 cm), de la vena esplénica y de las renales.
No se descarta la presencia de vasos de circulación colateral adyacentes al margen póstero medial del bazo.

26/03/2009: Biopsia Hepática. Hallazgos incaracterísticos.
En abril de 2009 es enviada en interconsulta un centro de mayor complejidad. Permanece internada desde el 13/04/09 al 15/05/09.
Se realizan diferentes estudios:
HIV-1 HIV-2: negativos
Lab:     Hto: 27           Hb 8,4 HbCM 22 pg  CHbCM 31% VCM 73fl.
ERS 120 mm  GB 3980 (60% SEG. 2% EO. 20 LI. 12% MO)
Fal x 4. GGT X 8. TGO TGP Bilirrubina normales.

HIV: no reactivo. HBV (-). HCV (-). Parvovirus (-). Huddleson (-). Serología para brucelosis negativa. Serología para Chlamydia negativa. FR negativo. FAN negativos. Anticuerpos anti-mitocondriales (-). Anticuerpos anti-Sm (-)

Anticuerpos anti-SSA (-). Alfa 1 antitripsina 305 mg%.

Abril 2009. TAC tóraco-abdómino-pélvica. Bullas subpleurales apicales bilaterales. Dos imágenes micronodulillares en lóbulo medio sin otras lesiones nodulares o alveolares parenquimatosas. Ausencia de derrame pleural. No adenomegalias.

Hepatomegalia. Colección líquida perihepática derecha subcapsular que podría corresponder a bilioma o hematoma. Incipiente dilatación de la vía biliar intrahepática principal. Páncreas y glándulas suprarrenales normale. Riñones s/p. Ausencia de adenomegalias.

Fibrocolonoscopía hasta ciego sin lesiones endoscópicas. Conclusión colonoscopía normal.

Esófagogastro duodenoscopía normal.

Septiembre 2009.

Colangioresonancia normal.
Ecocardio Doppler normal.
PPD 8 mm.
PAMO: médula ósea normocelular con cambios dismórficos leves.

Octubre 2009. Biopsia Hepática  Mínimos cambios inflamatorios de carácter inespecíficos.
  Anticuerpos antigliadina. anti endomisio, y anti transglutaminasas negativos.

11/10/10 Concurre a la consulta al hospital.

Lab: Hto 22,4%          Hb 6,71           VCM 65,5.     GB 2950.
Tiempo de protrombina 71%.            Plaquetas 415000/mm3.
ERS :140 mm Fal x 10           GGT x 15.      TGO, TGP Bilirrubina normales.
HCV (-).  HBs Ag (-) Anti HBc (-). TSH 1,96.
Disminución de colesterol, triglicéridos, creatinina, calcio.
Anticuerpos antigliadina antitrasnsglutaminasa y antiendomisio negativos.
VEDA: várice esofágica pequeña.
Biopsia de duodeno: patrón vellositario conservado.
Esteatocrito menos de 0,5%.
Biopsia hepática: se realiza revisión del taco: hallazgos inespecíficos.

Internación enero 2011
Ingresa actualmente caquéctica (IMC 17), con palidez cutáneo mucosa generalizada, adenopatías submaxilares no significativas, hepatoesplenomegalia masiva dolorosa, con soplo audible en zona del lóbulo derecho hepático.
Se realiza:
Lab: Hto 17% Hb 4,12.          Fórmula conservada.             ERS mayor a 140 mm
Fal x 10.          GGT X 14.     TGO, TGP  bilirrubina normales.
Electroforesis de Hemoglobina: normal.
Parámetros ferrocinéticos: ferremia 21 ug/dl,  TIBC 128 mg%. Saturación de transferrina 16,4%. Transferrina 136,4. Ferritina 69,3 ng/ml.
Coombs directa e indirecta (+). Ac anti E (+). LDH y bilirrubina normales.
Proteinograma electroforético: moderada disminución de la albúmina, leve aumento de alfa 1, alfa 2, y beta globulinas.
Ecografía abdominal: hepatomegalia a expensas de lóbulo izquierdo. Leve diferencia de ecogenicidad entre ambos lóbulos (mayor lóbulo derecho anterior).
Esplenomegalia homogénea de 17,9 cm.
Aumento del calibre de la porta a nivel del bulbo esplenoportal.
TAC  de abdomen con contraste: hepatomegalia (22 cm) a expensas de lóbulo izquierdo, el cual se extiende hasta pelvis.
El parénquima presenta contornos regulares y estructura homogénea sin lesiones focales. Después de la administración de contraste se observa en fase arterial una anomalía transitoria de hiperperfusión con distribución lobar derecha. A su vez existe realce intenso y precoz de la rama portal derecha.
Dichos hallazgos podrían estar en relación a shunt arterioportal a correlacionar con  antecedentes y estudios previos.
La vena porta se encuentra aumentada de diámetro (22 mm aprox) junto con un bulbo esplenoportal y vena esplénica.
Vesícula: colecistectomía. Vía biliar de calibre conservado.
Páncreas de aspecto homogéneo, de tamaño conservado, con pequeña imagen de aspecto quístico a nivel de la cola.
Bazo: esplenomegalia homogénea, presenta un índice esplénico de 1680.
Riñones s/p.
Ateromas aorto-ilíacos calcificados.
Vejiga: escasa repleción. Escasa cantidad de líquido libre en FSD.
Eco Doppler hepático: Hígado: hepatomegalia mayor de 20 cm.  Contornos lisos, redondeados, con prominencia del lóbulo izquierdo. No se evidenciaron imágenes nodulares definidas.
Venas surahepáticas permeables.
VSHD: con flujo hepatópeto intermitente.
VSHM y VSHI: con flujo hepatófugo, con aumento de velocidades sistólicas, y áreas de mosaico a predominio de la izquierda. No se evidenciaron estenosis ni cambios de calibre.
Vena porta dilatada (20 mm) permeable, velocidades aumentadas, flujo hepatópeto, tortuosa, con aumento de calibre que persiste hacia rama izquierda. No se evidenciaron ecogenicidades intralulminales. Se observó en lóbulo derecho, entre rama portal anterior derecha, y rama de arteria hepática, área de aliasing (VPS 93,9 cm/seg) hallazgo sugestivo de fístula A-V.
Arteria hepática: permeable, con aumento de velocidad (VPS 154,2 cm/seg). IR 0,75.
Bulbo espleno portal permeable, con aumento de calibre.
Bazo: esplenomegalia (+++) homogéneo.
No se observaron colaterales porto sistémicas, Morrison libre.

Arteriografía Hepática:
Fístula arterio venosa de alto flujo.

28/03/2011. Embolización selectiva de arteria hepática derecha.

Procedimiento: antisepsia de región inguinal derecha. Colocación de campos estériles según técnica. Anestesia local. Punción de AFD y colocación de vaina hemostática 5F. Heparinización. Pasaje de catéter Cobra hasta ostium de tronco celíaco. Angiografía por sustracción digital de arteria esplénica donde se descartan alteraciones vasculares en dicho territorio, y angiografía hepática donde se visualiza fístula arterio portal de alto flujo. Se intenta canalizar selectivamente la arteria hepática derecha y sus ramas con diferentes catéteres y materiales siendo imposible por el ángulo presentado por el tronco celíaco en su nacimiento, por lo que se decide su abordaje humeral.
Antisepsia de región humeral derecha, colocación de campos estériles. Anestesia local. Disección de arteria humeral y colocación de vaina hemostática 6F. Pasaje de catéter guía JR 6F  hasta tronco celíaco y cateterización selectiva de arteria hepática derecha y sus ramas, identificándose dos de ellas como las aferencias de la fístula a tratar. Seguidamente se procede a la colocación de oclusor tipo Amplatzer plug 4 de 6 mm de diámetro en rama arteria hepática derecha previo a la bifurcación de las aferencias mencionadas. Angiografía de control final donde se visualiza una marcada disminución del flujo fistuloso conexpectativas de oclusión una vez finalizado el efecto de la heparina.
Se retira catéter y se procede a sutura de disección humeral por campos.
Conclusión: Embolización selectiva de fístula hepato portal con sistema oclusor tipo Amplatzer plug 4 exitosa. 

Estudio hematológico:
Gr: 2190000. Hb 3,8. Hto 16%. Reticulocitos 8,9%. VCM 76 fl. HbCM 17 pg. CHbCM 23.
Morfología: anisocitosis, hipocromía anulocitos.
ERS más de 120 mm.
GB 1600  (SE 46%, EO 4%, LI 365, MO 8%, CP 6%.
Plaquetas 212000
Proteínas en suero: Alfa 1 y alfa 2 levemente aumentadas.
Cuantificación de inmunoglobulinas:
IgG 1370 mg%.
IgA 212 mg%.
IgM 149 mg%.
Ferritina plasmática 768 ng/ml (80 a 230ng/ml).
Ácido fólico 11,6 ng/ml (mayor de 3 ng/ml).
B12 1078 pg/ml (180 a 914 pg/ml).

Medulograma:
Celularidad ligeramente disminuida.
Serie megacariocítica presente, displásica.
Serie eritroblástica 58%.
Serie granulocítica 30%.
Células plasmáticas 2%.
Linfocitos 6%.
Otros: macrófagos: 2%. Células reticulares 2%. Eritrofagocitosis. Asincronismo de maduración serie roja. Eritropolidiscariosis

COMENTARIOS

Es un caso realmente complejo, pero sumamente interesante, y, sin pretender establecer un diagnóstico unificador (lo cual parece ser bastante difícil) voy a intentar analizar algunos puntos de la historia y al final trataré de arriesgar algún o algunos probables diagnósticos diferenciales.
Antes que nada, me gustaría tener algunos datos que creo, faltan en la historia, como algunos antecedentes epidemiológicos: alcoholismo, ingesta de drogas en general, medicación hormonal, productos medicinales de venta libre etc. Antecedentes de viajes, historia familiar de trombosis, ingestión de vitamina A, o exposición a otros tóxicos como arsénico o cloruro de vinilo.
Antecedentes ginecológicos, sobre todo los referidos a su ritmo menstrual, si actualmente sigue menstruando, y en tal caso, la cuantía y duración de los períodos.
No consta si se realizaron estudios de sangre oculta en materia fecal aunque descuento que lo han realizado en varias oportunidades (me gustaría saber los resultados). Registros febriles en el curso de la enfermedad, y parámetros hemodinámicos como TA, frecuencia cardíaca, comportamiento de la TA con el ortostatismo etc.

Los datos salientes en este caso son:

• Síndrome consuntivo (adelgazamiento de 20 kg en 2 años)
• Hepatopatía subaguda/crónica.
• Hipertensión portal.
• Anemia microcítica hipocrómica.

EL SÍNDROME CONSUNTIVO de esta paciente, que perdió 20 kg de peso en 2 años!!! puede clasificarse como: PÉRDIDA INVOLUNTARIA DE PESO CON APETITO CONSERVADO. La mayoría de las entidades que cursan con esta situación, pueden ser fácilmente descartadas con los datos de la historia. Me refiero a diabetes mellitus, hipertiroidismo, aumento exagerado de la actividad física, y síndrome de malabsorción. Respecto a este último punto, el de la malabsorción, consta un esteatocrito de 0,5% como único dato en la historia. Hay que conocer si esta determinación se llevó a cabo con una dieta previa rica en grasas, ya que es sabido que muchos pacientes con síndrome de malabsorción (celíacos, pancreatitis crónica, enfermedad de Whipple etc), evitan comer grasas por la diarrea o síntomas dispépticos que estas les provocan. 
Existen otras causas que pueden cursar con pérdida de peso y apetito conservado como la enfermedad de Addison, el feocromocitoma, el hiperparatiroidismo etc, ninguna de las cuales parece tener demasiado sustento, basándonos por lo menos, en datos de la historia.

HEPATOPATÍA SUBAGUDA/CRÓNICA.

Si bien es cierto que la biopsia llevada a cabo en 2008 habla de “hepatopatía aguda inespecífica”, esta paciente siguió con alteraciones del hepatograma y de las imágenes desde entonces, por lo que me tomo la licencia de interpretar el cuadro como “subagudo/crónico” por lo menos desde el punto de vista clínico.
Lo primero que me viene a la mente en una paciente que comienza a los 45 años con hepatopatía de curso crónico, asociada a prurito y FAL y GGT elevadas con respeto por el resto del hepatograma es la cirrosis biliar primaria (CBP). Si bien es cierto que existe un 5% de CBP con anticuerpos anti mitocondriales negativos, es este un dato con un alto valor predictivo negativo de la entidad, sobre todo si fue repetido. El colesterol bajo, descripto en otra parte de la historia también es un argumento en contra de CBP.
Fueron descartadas en la historia con un alto nivel de certeza las hepatitis por virus hepatotropos (B y C), la hepatitis autoinmune por la ausencia de FAN así como de hipergamaglobulinemia, el déficit de alfa 1 antitripsina (que ameritaría  alguna consideración dado el “enfisema pulmonar” descripto en la TAC de tórax de 2009).
La paciente fue sometida a dos biopsias hepáticas (2008 y 2009), así como a revisión del último taco en otra institución, y el resultado de las mismas contribuye poco a esclarecer el diagnóstico, ya que se trata en ambos casos de hallazgos inespecíficos. La biopsia de 2009 habla de “mínimos cambios inflamatorios de carácter inespecíficos”. Lamentablemente las biopsias  no son más descriptivas, no haciendo referencia a si los infiltrados inflamatorios son de carácter agudo o crónico, si son linfocitos, neutrófilos etc. Tampoco habla de la localización de estos infiltrados inflamatorios, si están limitados al espacio porta, en cuyo caso podrían ser sugestivos de la primera etapa de la CBP por ejemplo. 
Evidentemente esta paciente tiene una enfermedad que compromete su hígado. La misma se caracteriza por hepatomegalia y aumento de la FAL y GGT.
El aumento de ambas enzimas se puede ver en síndromes colestáticos (intra o extra hepáticos) o en síndromes no colestáticos.
La colestasis extrahepática, a pesar de que un informe de TAC habla de “incipiente dilatación de la vía biliar intrahepática principal” (abril 2009), la colangio resonancia normal (setiembre 2009), la descarta.
La colestasis intrahepática no puede descartarse en el contexto de aumento de GGT y FAL, aunque digamos que este perfil enzimático, sobre todo por la llamativa y reiterada normalidad de las transaminasas y de la bilirrubina directa, puede corresponder a otra causa diferente de la colestasis. Me refiero al síndrome de masa ocupante intrahepática, y a las enfermedades infiltrativas hepáticas como las granulomatosis (sarcoidosis, tuberculosis, micosis sistémicas etc), enfermedades mieloproliferativas, enfermedad de Gaucher, etc.
El síndrome de masa ocupante parece estar descartado por las imágenes. Sin embargo, no hay que olvidar que, sobre todo en 2011 la hepatomegalia crece a expensas del lóbulo izquierdo hepático y se describe en la fase arterial de la TAC con contraste, una diferencia de densidades entre ambos lóbulos. No consta en la historia algún dosaje de alfa fetoproteína.
Las enfermedades infiltrativas hepáticas, hepatitis granulomatosas (tuberculosis sarcoidosis, micobacterias atípicas, rara esta última en una paciente HIV negativa), linfomas, las metástasis hepáticas, etc. En todas ellas, una nueva biopsia hepática es fundamental.

 HIPERTENSIÓN PORTAL.

En enero de 2011 la paciente se interna con un cuadro que podría interpretarse como una progresión acelerada de su enfermedad, o bien, una complicación de la misma.
Si bien es cierto que en una ecografía abdominal de marzo de 2009 se habla de “aumento del calibre de la vena porta (1,7 cm) y de la esplénica”, y  en ese mismo estudio: “no se descarta la presencia de vasos de circulación colateral adyacentes al margen póstero medial del bazo”, es en marzo de 2011 donde aparece un síndrome hipertensivo portal declarado.
Cuál es el mecanismo de la hipertensión portal en este caso? Se me ocurren tres posibilidades:
1)  Progresión de la hepatopatía de base, que evolucionó a  hipertensión portal , tal como lo hacen las hepatopatías crónicas en fase cirrótica, o fibrótica, o como lo hacen las enfermedades infiltrativas del hígado (infecciosas, neoplásicas etc).
2) Hipertensión portal post sinusuoidal por trastornos en el retorno venoso en el sistema de venas suprahepáticas. Si bien no podemos hablar de síndrome de Budd-Chiari dado que en el eco Doppler se visualizan las venas suprahepáticas permeables, más abajo, el mismo estudio habla de que presenta en la vena suprahepática derecha un flujo hepatópeto intermitente, y en la media e izquierda, un flujo hepatófugo. Esto me hace sospechar que exista algún grado de obstrucción en el drenaje de estas venas, que no compromete el tronco de la suprahepática, sino que está en localización más distal, en la emergencia del parénquima hepático, y antes de confluir en la vena suprahepática principal. Esto está descripto como enfermedad venooclusiva hepática. Esta paciente no presenta ninguna de las causas que pueden generar esta entidad.
3)  Por último, el paciente presenta una fístula A-V porto sistémica intra-hepática, de probable etiología iatrogénica (post-biopsia hepática), que se traduce clínicamente por un soplo en cuadrante superior derecho, y que está documentado tanto en el eco-Doppler como en la arteriografía hepáticos. Se me ocurre que esta fístula de alto gasto tal cual informa la cuantificación por angiografía, puede hacer que se transmitan presiones sistémicas (arteria hepática) a un sistema de baja presión como el sistema porta, y producir un síndrome de hipertensión portal presinusoidal por hiperflujo. Una especie de síndrome de Banti, pero en el que la esplenomegalia en vez de ser causa, es consecuencia de un fenómeno de hiperflujo generado en el hígado.  Eso explicaría el crecimiento acelerado y doloroso de la hepatomegalia, y de la esplenomegalia.

ANEMIA MICROCÍTICA HIPOCRÓMICA.
Esta paciente tuvo siempre una anemia microcítica hipocrómica. La causa más común de este trastorno es el déficit de hierro, que generalmente obedece a pérdidas, falta de aporte, o malabsorción. Cuando la anemia microcítica hipocrómica no obedece a deficiencias de hierro, hay que pensar en hemoglobinopatías (en nuestro medio talasemia menor, la cual se descartó en este caso por la electroforesis de hemoglobina), o las antiguamente llamadas anemias sideroacrésticas.
Si bien es cierto que nunca se documentó una deficiencia de hierro expresada como disminución de saturación de transferrina o descenso franco de la ferritina plasmática, digamos que los valores de los parámetros ferrocinéticos estuvieron siempre en niveles cercanos a los niveles más bajos aceptados como normales. Sólo hay un dato discordante en el valor de laboratorio de ferritina plasmática respecto al valor informado  por hematología que está francamente alto (69,3 ng/ml vs 768 ng/ml?).
De todas maneras, aunque la ferritina baja es altamente específica de deficiencia de hierro, una ferritina elevada no es sinónimo de que los depósitos férricos sean normales, ya que ferritina es un reactante de fase aguda y puede aumentar en cualquier proceso inflamatorio.
Ahora bien, por qué tiene esta paciente déficit de hierro?
Excepto por epistaxis frecuentes al principio de su enfermedad, y que respondieron bien a las cauterizaciones locales, no constan en la historia, pérdidas documentadas. No hay detalle sobre la investigación de sangre oculta en materia fecal, ni pérdidas ginecológicas.
Hubiera sido interesante si en el meduolograma se hubieran informado el estado de los depósitos de hierro con técnica de Perls (ferrocianuro de potasio), que es una de las formas más sensibles de documentar la carencia o no de hierro.
El tubo digestivo es el único sistema a través del cual un paciente puede anemizarse por pérdidas de sangre, sin ser advertidas por el paciente ni por el médico. En el resto de los sistemas, las pérdidas para llegar a anemizar al paciente, deben ser macroscópicas, y por lo tanto, advertidas. El tubo digestivo fue estudiado en reiteradas oportunidades en esta paciente, con estudios endoscópicos y radiológicos altos y bajos, no detectándose ninguna causa de sangrado. Si la investigación de sangre oculta fuera positiva, se podría estudiar causas de sangrado en intestino delgado con video cápsula.
Asumiendo que la paciente no tenga sangrado que justifique la anemia, entonces debemos pensar que el origen es la malabsorción, o la falta de aportes en la dieta. Un interrogatorio dirigido a establecer la suficiencia de los aportes sería de gran ayuda en este caso. Respecto de la malabsorción, la paciente tiene un esteatocrito normal, como ya analizamos antes, y además la clínica no impresiona como malabsortiva. Por otro lado se descartó una de las causas más frecuentes de malabsorción como es la enfermedad celíaca, con serología y anatomía patológica.
Existe un dato que me es difícil de interpretar y es la discordancia entre el hallazgo de la médula ósea donde se informa celularidad ligeramente disminuida, con serie roja de 58%, y el valor absoluto de reticulocitos de 197.000/mm3, lo cual corresponde a un estado hiperproliferativo.
No sé cuál puede ser el significado de la eritrofagocitosis descripta en la médula ósea.
Por último, quisiera hacer referencia a una entidad que podría explicar la anemia microcítica hipocrómica, la celularidad disminuida en la médula ósea, y una probable trombosis suprahepática, y que es la hemoglobinuria paroxística nocturna. En este trastorno, existe un estado de hipercoagulabilidad, asociado a anemia hipoferrémica por hemosiderinuria, y algún componente hemolítico no objetivado en esta paciente.
Existe una indudable participación del bazo en la patogenia de la anemia (hiperesplenismo), sobre todo en la última internación, donde la severa anemia se acompaña de leucopenia (GB 1600) en el contexto de una esplenomegalia importante.
La Coombs positiva habla de que existe un componente autoinmune (en este caso un anti E+), que puede estar contribuyendo al hiperesplenismo por atrapamiento esplénico de GR cubiertos de inmunoglobulinas, las cuales no tienen suficiente relevancia como para producir un fenómeno hemolítico intravascular más importante (LDH y bilirrubina normales). Por qué tiene una Coombs positiva no lo sé.
En conclusión, no sé cuál es el diagnóstico, pero creo que esta paciente, en la última internación presenta fundamentalmente síntomas debido a complicaciones secundarias a la biopsia hepática que le ocasionó una fistula A-V porto sistémica hepática con hipertensión portal secundaria.
Creo que un estudio que indudablemente hay que repetir es la biopsia hepática una vez que la paciente se estabilice clínicamente, y mejore su nivel de glóbulos rojos, así como su hipertensión portal con la anulación de la fístula A-V. La biopsia podría llevarse a cabo por vía suprahepática, para aprovechar en el procedimiento a contrastar el sistema venoso suprahepático si esto es técnicamente posible. La biopsia hepática puede darnos mucha información en cuanto a la enfermedad de base de la paciente. La búsqueda de granulomas, síndromes mieloproliferativos, u otras enfermedades infiltrativas etc.
Descartaría desde el punto de vista hematológico hemoglobinuria paroxística nocturna.

LOS ESTADIOS E HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VIH

Los primeros tres ateneos en nuestro hospital correspondientes al año en curso, han sido pacientes con VIH/SIDA. Por tal motivo, en el transcurso de las próximas semanas, vamos a ir actualizando aspectos puntuales del problema. En este caso, revisaremos los estadios y la historia general de la enfermedad.
La pandemia ocasionada por el virus VIH ha diseminado la infección por todo el globo, afectando ya a 59 millones de personas, de las cuales 20 millones ya han muerto. (1)

Perspectiva Histórica.
Desde la descripción original en 1981 de un grupo de casos de neumonía por Pneumocystis carinii y sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales previamente sanos, han existido sustanciales avances en la comprensión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La identificación del retrovirus citopático en 1983 y el desarrollo de un test serológico para VIH en 1985 han servido de base para el desarrollo de metodologías diagnósticas.
Además, los resultados del tratamiento fueron dramáticamente alterados con la introducción de drogas antirretrovirales en 1987, y revolucionados por la combinación de tratamientos, conocidos como highly active antiretroviral therapy (HAART) o (terapia antirretroviral gran actividad) (TARGA) en 1996. En los tres años siguientes a la introducción del HAART , la mortalidad, el SIDA, y las hospitalizaciones, disminuyeron 60 a 80%. El estudio EuroSIDA, que comparó los períodos temprano de HAART con la era pre-HAART, y HAART tardío (1998-2002), encontró una sustancial disminución de mortalidad y progresión a SIDA en los períodos HAART (3). A pesar de la ausencia de cura, la historia natural de la enfermedad fue cambiada radicalmente. (4)
A pesar de esos avances, es todavía útil revisar la historia natural de la infección por HIV sin terapia antirretroviral, y la clasificación de la enfermedad. Aunque modificados respecto de los originales, los nuevos sistemas de clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), siguen siendo la piedra angular para el diagnóstico de infección por VIH y SIDA.

ESTADIOS DE LA INFECCIÓN VIH-1.
La infección por VIH-1 se divide en los siguientes estadios:
• Transmisión viral.
• Infección primaria por VIH (también llamada infección aguda VIH o síndrome de seroconversión agudo).
• Seroconversión.
• Período clínico latente con o sin adenopatías generalizadas persistentes (AGP).
• Infección por VIH sintomática temprana (antiguamente referida como “complejo relacionado con el SIDA”) o "AIDS-related complex", y más recientemente referido como Clase B de acuerdo a la clasificación de SIDA de 1993 del CDC.
• SIDA (enfermedad marcadora de SIDA de acuerdo a los criterios del CDC 1987 y revisados en 1993 que incluyen también un recuento de CD4 de menos de 200/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas).
• Infección por VIH avanzada, caracterizada por un recuento de CD4 menor de 50/mm3.

TRANSMISIÓN VIRAL.
La infección por VIH es usualmente adquirida por contacto sexual, exposición a sangre contaminada, o transmisión perinatal. El modo de adquirir la infección por VIH es indeterminado en 4% de los casos originales reportados por el CDC. Sin embargo, una cuidadosa revisión de 32497 casos, reveló que sólo 0,2% no tenían factores de riesgo definidos.
Modo de Adquisición.
La distribución de los modos de transmisión de la infección por VIH, varía en los diferentes países. En áreas de subdesarrollo, el sexo vaginal es el responsable del 70 a 80 por ciento de los casos de SIDA, y la transmisión perinatal o la drogadicción intravenosa en el 5 a 10 por ciento de los casos cada una (5). En contraste, durante los primeros 25 años de la epidemia en los Estados Unidos, el contacto homosexual masculino era la forma de transmisión responsable de la mitad de los casos (6).
La contribución relativa de las diferentes vías de contagio fue variando con el tiempo (7,8,9), y el número de casos relativos entre homosexuales masculinos, adultos heterosexuales y adolescentes aumentó en lo EE UU, mientras que disminuyó el número de casos por drogadicción intravenosa (7). La transmisión heterosexual es el modo de transmisión más común entre mujeres.
Muchos pacientes que adquieren la infección por VIH no conocen su estado de seropositividad (10,11,12).

Factores de Riesgo para la Transmisión.
Los factores de riesgo para la transmisión de VIH incluyen: la alta carga viral, la falta de circuncisión, el riesgo sexual, la presencia de enfermedades de transmisión sexual ulceradas, el uso de nitratos inhalados, y los factores genéticos o del huésped (13-15).

Carga viral.
La influencia de la carga viral en relación a otros factores de riesgo para la transmisión heterosexual de la transmisión del VIH fue estudiada en 415 parejas en Uganda con estado de status serológico VIH discordante (es decir, un componente de la pareja era positivo y el otro negativo) (13). En un período de 30 meses de seguimiento, 90 pacientes sufrieron seroconversión (21,7%). Se notaron los siguientes hallazgos:
• La eficiencia de la transmisión fue aproximadamente la misma para mujeres que le transmitieron a hombres que para hombres que le transmitieron a mujeres.
• El promedio de la carga viral fue significativamente mayor en aquellos que transmitieron el VIH a su pareja (90254 comparados con 38029 copias/ml). Más aún, no hubo casos de transmisión entre 51 sujetos con niveles de RNA-VIH de menos de 1500 copias/ml.
• Se definió entonces que la transmisión aumentaba en relación a la carga viral. En un análisis multivariado, cada logaritmo de incremento de carga viral se asoció a una tasa de 2.45 de seroconversión.
La importancia de la carga viral es también subvalorada por modelos matemáticos que sugieren que una gran proporción de infecciones por VIH pueden ser transmitidas por individuos con infección primaria (16) Esto probablemente se relacione a los altos niveles de viremia que son vistos en el contexto de la infección aguda.

Enfermedades de transmisión sexual.
La presencia de enfermedades transmitidas sexualmente también aumenta el riesgo de la adquisición del VIH como lo demostró un estudio de 174 parejas monogámicas Ugandesas con status serológico discordante (16,17). La probabilidad de transmisión fue aproximadamente cuatro veces más alta en pacientes con úlceras genitales, comparados con aquellos que no las presentaban.

Riesgo sexual.
En un estudio que enroló 3257 varones homosexuales en seis ciudades de los EE UU desde 1995 a 1997, los factores de riesgo para serconversión VIH incluyeron un antecedente de múltiples parejas sexuales, sexo anal receptivo no protegido con una pareja de status serológico VIH desconocido, y el uso de nitratos inhalados (18).
Hay pocos estudios que documenten la transmisión oral de la infección por VIH; esto probablemente refleje los bajos títulos de virus infeccioso en saliva (19).

Ausencia de circuncisión.
La falta de circuncisión se asocia con riesgo de transmisión de VIH en parejas heterosexuales como en parejas homosexuales masculinas (20).

Factores genéticos.
Similitudes de los alelos clase I de HLA entre parejas VIH discordantes, puede afectar el riesgo de transmisión, seleccionando cepas virales que más probablemente escapen a la contención por el sistema inmune de la pareja seronegativa. En un estudio de 125 parejas inicialmente discordantes, el compartir alelos HLA-B se asoció con transmisión acelerada intra-pareja de VIH después de ajustar para otras variables (15).

INFECCIÓN PRIMARIA POR VIH.
La infección primaria sintomática por VIH ocurre en muchos pacientes y ha sido reportada en todos los grupos de mayor riesgo. La patogenia, epidemiología y manifestaciones clínicas de la infección aguda por VIH será motivo de otro artículo que publicaremos próximamente.

Síntomas y progresión de la enfermedad.
La presencia de síntomas y enfermedad prolongada (>14 días) parece relacionarse con una más rápida progresión a SIDA (21,22). En un estudio por ejemplo, el riesgo de progresión a SIDA dentro de los tres años de la seroconversión fue sustancialmente mayor en aquellos con síntomas agudos que duraron más de 14 días que en aquellos que sólo tuvieron síntomas leves (78 vs 10%) (21).

Nivel de viremia durante la seroconversión.
Siguiendo a la seroconversión de VIH, hay una marcada variabilidad en la progresión de la enfermedad, en ausencia de terapia antirretroviral (23,24) En un estudio realizado en 1995, 62 pacientes homosexuales masculinos con seroconversión VIH documentada, un nivel plasmático de RNA HIV mayor de 1 x 10(5) Eq/mL fue el más poderoso predictor de evolución a SIDA (OR 10,8) (23). La persistencia de RNA HIV detectable en plasma después de la infección primaria estuvo asociada con el desarrollo de SIDA y declinación progresiva del recuento de CD4. En un estudio prospectivo de 218 trabajadoras sexuales en Kenya, con una duración del seguimiento de 4,6 años, mayores set point de viremia, menores niveles de CD4 tempranamente, e infección primaria sintomática, predijeron la más rápida progresión a la muerte (24).
Después de aproximadamente seis meses de infección, la viremia plasmática alcanza su nivel constante (steady state) que es variable en cada paciente; las células citotóxicas T CD8 juegan un rol crítico en lograr ese equilibrio, y en prevenir ulterior declinación en el compartimiento celular CD4 (25,26). En un estudio prospectivo de 33 pacientes con infección primaria por VIH, aquellos con mayores frecuencias de CTL Env- específicas de memoria, tuvieron niveles plasmáticos medios de RNA HIV-1 sólo alrededor de un tercio que los pacientes con menores frecuencias y tuvieron la menor probabilidad de progresión a un recuento de CD4 de menos de 300/mm3 a los 18 meses (20 versus 56%) (26).

SEROCONVERSIÓN.
La mayoría de los pacientes seroconvierten a VIH positivos dentro de 4 a 10 semanas después de la exposición, usando los nuevos tests diagnósticos y el 95% seroconvierten antes de los seis meses. (27-29) El tiempo medio desde la exposición hasta la serología positiva fue de 63 días en un estudio (30).
Una pequeña proporción de seroconversores demuestran respuestas inmunes significativas, y control virológico temprano de la infección. En un análisis de 2176 pacientes con seroconversión VIH documentada, 145 pacientes (7%) controló espontáneamente la viremia (31). Las mujeres, y aquellos sin síntomas durante la seroconversión, según este estudio tuvieron más probabilidades de lograr niveles no detectables de RNA-VIH. Tal control virológico puede tener un profundo efecto en la historia natural de la infección por VIH.

PERÍODO CLÍNICO LATENTE.
El período de enfermedad temprana VIH se extiende desde la seroconversión hasta los seis meses siguiendo a la transmisión del VIH. Durante el período de infección asintomática, los pacientes generalmente no tienen hallazgos en el examen físico excepto por la posibilidad de adenopatías. “Adenopatías generalizadas persistentes” (AGP) es definida por agrandamiento de ganglios que afectan al menos dos sitios no contiguos que no sean los inguinales. Los estudios de los ganglios linfáticos en este estadio revela altas concentraciones de VIH extracelular, en las células dendríticas dentro de los centros germinales y VIH predominantemente intracelular predominante en las formas latentes (32).
Los tejidos linfoides sirven como reservorio mayor para VIH. Las células foliculares dendríticas en el tejido linfoide, filtran y atrapan los virus libres y las células T CD4 infectadas. La cantidad de virus en las células mononucleares de la sangre periférica es relativamente baja en este momento. La arquitectura del ganglio está distorsionada y más VIH es liberado periféricamente en la circulación sanguínea a medida que la enfermedad progresa.

Dinámica viral.
Estudios virológicos en pacientes con infección VIH asintomática muestran altas tasas de replicación de VIH , y una destrucción de 10 (9) células CD4 por día (33,34). La muerte celular y el reemplazo por otras, están equilibradas durante esta fase de enfermedad; así, se logra un relativo nivel constante (steady state) de recuentos celulares CD4 y carga viral, a pesar de un remarcablemente alto recambio (turnover) de VIH y CD4. Como ejemplo, los niveles de RNA HIV son generalmente estables en el tiempo con cambios que raramente exceden de 1 log (35).
La vida media del virus VIH en suero es aproximadamente 1,2 días, alrededor de 24 horas intracelularmente, y alrededor de 6 horas como virus extracelular. Alrededor de 30 por ciento del total de los virus existentes en el organismo se recambian diariamente. Más aún, 6 a 7 por ciento del total de las células CD4 se recambian cada día, con un recambio total de los CD4 del organismo cada 15 días. La implicancia de estas observaciones es que “el SIDA es primariamente una consecuencia de un continuamente alto nivel de replicación de VIH-1, que conduce a una destrucción inmune de linfocitos CD4” (34).
Este “set point” (equilibrio) entre la carga viral y el recuento de CD4 se correlaciona con el pronóstico (36,37. La carga viral es el predictor más importante de progresión de la enfermedad en estadios tempranos de la infección por VIH, mientras que el recuento de CD4 es un importante pronosticador en estadios tardíos (38).

Dinámica de las Células T CD4.
Estudios clínicos muestran considerable variación entre pacientes en cuanto a recuentos de CD4 y la masa viral total durante este período (39). La carga viral se estabiliza a los seis meses y a menudo permanece en el mismo nivel o aumenta lentamente (0,15 por ciento por semana en una serie) por pocos años en ausencia de terapia antirretroviral (36).
Estudios basados en la historia natural de la infección por VIH en hombres homosexuales muestran que el promedio de recuento de CD4 antes de la seroconversión es de aproximadamente 1000/mm3. Disminuye a un promedio de 780/mm3 a los seis meses post-conversión y a 670/mm3 al año (40). Sin embargo, algunos pacientes tienen recuentos de CD4 sustancialmente menores al año (39,41). Un estudio de 40 recientes seroconvertidos, seguidos prospectivamente sin tratamiento, mostró que 11 (28 por ciento), tenían un recuento de CD4 de <350 células/mm3 en la semana 36 y 20 (50 por ciento) alcanzaban este umbral a las 72 semanas (42).
Una rápida declinación de las células CD4 en estadios tempranos de la infección por VIH, puede reflejar la destrucción de células, o un desvío de las células CD4 desde la sangre periférica a los tejidos linfáticos. Después de un año desde la infección, la tasa de declinación de CD4 es de 50/mm3 por año con un rango de 30 a 90/mm3 por año (36,40,43-46). Como era de esperar, la tasa de declinación de CD4, se correlaciona con la cantidad total de virus en el organismo.
Un subgrupo de pacientes tiene altos niveles sostenidos de CD4. El término “no progresores a largo plazo” ("chronic nonprogressor"), es usado a veces para referirse a estos pacientes.

INFECCIÓN POR VIH SINTOMÁTICA TEMPRANA.

El estadio de infección por VIH sintomática temprana, es también llamado “Case B” de acuerdo al sistema de clasificación del CDC de 1993, y antiguamente era llamado “complejo relacionado con el SIDA”. Ejemplos de esta condición de Clase B son las siguientes:

Condiciones B en infección por VIH temprana sintomática.
• Candidiasis oral.
• Candidiasis vaginal persistente, frecuente, o difícil de manejar.
• Leucoplasia oral vellosa.
• Herpes Zoster que se presenta como dos episodios o más de un dermatoma.
• Neuropatía periférica.
• Angiomatosis bacilar.
• Displasia cervical.
• Carcinoma cervical in situ.
• Síntomas constitucionales tales como fiebre (38,5ºC) o diarrea por más de un mes.
• Púrpura trombocitopénica idiopática.
• Enfermedad inflamatoria pélvica, especialmente si se complica por absceso tubo-ovárico.
• Listeriosis.
Aunque estas enfermedades ocurren en asociación con muchos otros trastornos, ellas son más frecuentes y más severas cuando están asociadas a infección por VIH. Las condiciones B no son marcadoras de SIDA.

SIDA.
La definición de SIDA ha sido modificada desde el comienzo de la epidemia.
En 1987 la definición de SIDA incluía condiciones indicadoras de inmmunosupresión severa, especialmente defectos en la inmunidad celular (48). La clasificación subsecuente, revisada por el CDC tiene tres rangos de recuentos celulares CD4 y usa una matriz de nueve categorías mutuamente exclusivas: (Tabla I)

• Categoría 1: Más de 500 / microlitro (>28%) Categorías clínicas: A1, B1 y C1
• Categoría 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categorías clínicas: A2, B2 y C2
• Categoría 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categorías clínicas: A3, B3 y C3

La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a los pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada persistente.
La categoría clínica B se aplica a los pacientes que han presentado síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no se encuadren dentro de la categoría clínica C.
La categoría clínica C se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA de 1987 más otros tres nuevos diagnósticas de SIDA).
Los pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectos de SIDA. Las dos últimas categorías, basadas en el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.
La definición de SIDA de 1993 incluyó todas las enfermedades marcadoras de SIDA en la versión 1987, con tres agregados: neumonía bacteriana recurrente; cáncer cervical invasivo; y tuberculosis pulmonar. El cambio más importante de esta clasificación fue la inclusión de todos los pacientes con menos de 200 CD4/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas.

Condiciones marcadoras en la definición de caso de SIDA.
• Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios, o pulmones.
• Cáncer cervical invasivo. (*) (**)
• Coccidioidomicosis extrapulmonar(*)
• Criptococosis extrapulmonar.
• Criptosporidiosis con diarrea por más de 1 mes.
• Citomegalovirus de cualquier órgano que no sea hígado, bazo, o ganglios linfáticos.
• Herpes simplex con úlcera mucocutánea de más de 1 mes o bronquitis, neumonitis, esofagitis.
• Histoplasmosis extrapulmonar(*)
• Demencia asociada a VIH: alteraciones cognitivas y/o disfunción motora que interfiere con las actividades de la vida diaria o con el trabajo.
• Consunción asociada a HIV(*): pérdida involuntaria de >10 por ciento del peso, más diarrea crónica (2 o más deposiciones por día por igual o más de 30 días) o debilidad crónica y fiebre documentada por igual o más de 30 días.
• Isosporidiasis con diarrea de > 1 mes(*).
• Sarcoma de Kaposi en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
• Linfoma de cerebro en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
• Linfoma no-Hodgkin de células B de fenotipo inmunológico desconocido e histología que muestra células pequeñas, linfoma de células no clivadas o sarcoma inmunoblástico.
• Mycobacterium avium, o M. kansaii, diseminados.
• Mycobacterium tuberculosis diseminado (*)
• Mycobacterium tuberculosis pulmonar (*) (**).
• Nocardiosis (*).
• Neumonía por Pneumocystis carinii (P jiroveci).
• Neumonía bacteriana recurrente (*) (**).
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Septicemia por salmonella (no-tifoidea) recurrente (*)
• Estrongiloidiasis extraintestinal.
• Toxoplasmosis de órganos internos.

(*) Requiere serología (+) para VIH.
(**) Agregados en la definición de 1993.
Usando datos del Multicenter AIDS Cohort Study, el recuento promedio de CD4 al momento de presentar complicaciones que definen al SIDA fue de 67 células/mm3 (49). Sin embargo, aproximadamente 10 porciento de los pacientes desarrollan enfermedad marcadora de SIDA con recuentos por encima de 200 CD4/mm3.
El tiempo promedio desde el inicio de inmunosupresión severa (definida como CD4 <200/mm3) hasta el diagnóstico de enfermedad marcadora de SIDA (criterios de 1987) es de 12 a 18 meses, si no recibe tratamiento antirretroviral (50).
A medida que se depleciona el organismo de células T CD4, la inmunidad humoral va declinando. Las células B exhiben expresión aumentada de marcadores de activación y proliferación (51). Además, en la infección por VIH avanzada, las células B se someten a diferenciación terminal conduciendo a secreción aumentada de inmunoglobulinas (52). Esto puede conducir a hipergamaglobulinemia policlonal; sin embargo, muchos de esos anticuerpos no son específicos. Esto puede explicar la paradoja entre los altos niveles circulantes de inmunoglobulinas y el riesgo aumentado de infecciones bacterianas (por ejemplo neumonías recurrentes) que ocurren en el estadio tardío del SIDA. La inmunidad humoral generalmente mejora dramáticamente después de la iniciación de la terapia antirretroviral.

Condiciones que definen el diagnóstico de SIDA.
Antes de la era del HAART, el CDC reportó 71.704 nuevos casos, y las manifestaciones comunes así como el porcentaje de presentación fueron reportadas:
• Neumonía por P carinii. 42.6%
• Candidiasis esofágica 15,0%.
• Adelgazamiento extremo 10,7% .
• Sarcoma de Kaposi 10,7%.
• Infección por M. avium diseminada 4,8%.
• Tuberculosis 4,5%.
• Enfermedad por CMV 3,7%.
• Demencia asociada a VIH 3,6%.
• Neumonía bacteriana recurrente 3,0%
• Toxoplasmosis 2,6%.
• Linfoma inmunoblástico 1,9%.
• Criptosporidiosis crónica 1,5%.
• Linfoma de Burkitt 1,5%.
• Histoplasmosis diseminada 1,0%.
• Cáncer cervical invasivo 0,9%.
• Herpes simplex crónico 0,5%.

Infección por VIH avanzada.
Los pacientes con infección avanzada por VIH tienen recuentos de CD4 menores de 50/mm3. Su sobrevida media es de 12 a 18 meses en ausencia de terapia antirretroviral (54-56). Virtualmente todos los pacientes que mueren por complicaciones relacionadas con el VIH tienen recuentos celulares en este rango.

NO PROGRESORES A LARGO PLAZO
Algunos pacientes exhiben una estabilidad clínica notable y permanecen asintomáticos por muchos años sin terapia antirretroviral (45,57-59). Estos pacientes son llamados “no progresores a largo plazo”, y han sido históricamente definidos como infección por VIH por al menos 10 años, sin agentes antirretrovirales, ausencia de síntomas, recuentos de CD4 mayores a 500/mm3 (60,61). Grandes estudios longitudinales muestran que 4 a 7 porciento de los pacientes infectados por VIH satisfacen estos criterios diagnósticos, y esto refleja una robusta respuesta de células T citotóxicos, y preservación de la arquitectura del ganglio linfático (46,47).
Una revisión de la experiencia en la base de datos del MACS sugiere que 13 porciento de los homosexuales masculinos infectados en la juventud permanecerá asintomático por más de 20 años sin terapia antirretroviral (33). Resultados similares se han visto en personas con hemofilia (34). El principal correlato con la lenta progresión es una baja carga viral (por ejemplo 1000 a 10000 copias/mL) que probablemente refleje una respuesta inmunológica efectiva con células T CD4 específicas de VIH en el curso de la infección temprana (35).

CONTROLADORES DE ELITE.
Los llamados “controladores de elite” son individuos VIH positivos que no tienen evidencias de viremia cuando son controlados por métodos standard (<50 o<75/copias/mL), y mantienen altos recuentos de CD4. Estos pacientes representan una pequeño subgrupo de los infectados por VIH (1/300 pacientes), y los mecanismos que llevan a este control virológico espontáneo sin tratamiento, es desconocido. Varios factores pueden ser responsables del control virológico espontáneo entre individuos controladores de elite, incluyendo la infección por una variante VIH defectuosa, o polimorfismos genéticos (57,59).
En los controladores de elite, la supresión de la carga viral es comparable a la de aquellos que están tomando una potente combinación de terapia antirretroviral (62,63). La carga viral promedio en dos cohortes de estos pacientes fue de 2 copias /mL aunque hubo fluctuaciones con el tiempo (60-62,64). La progresión de la enfermedad, con descensos del nivel de CD4 es inusual, aunque un reporte observó esta dato en 10 porciento de los pacientes (17); esto no se ha notado en ninguno de los 63 controladores de elite seguidos por el NIH durante un promedio de 19 años (61). Los alelos HLA clase I, que son los más consistentemente notados sen estos pacientes es el B*57 y Cwo602 (60,64).
Un estudio evaluó la respuesta inmune humoral y celular, y las genéticas del huésped en 64 controladores de elite, 50 personas con bajo nivel de viremia detectable (<2000 copias/mL, “controladores virémicos”), y pacientes con infección progresiva (65). Esto mostró que la proteína gag del VIH estaba preferencialmente afectada a las respuestas T CD8 en los controladores de elite y contoladores virémicos comparados con los pacientes con infección progresiva. El grupo de controladores de elite también tuvo una mayor frecuencia de CD4 y CD8 que producían interferon gama e interleukina-2, y una escasez de anticuerpos neutralizantes de reacción cruzada, comparado con los otros dos grupos.
Estudios que incluyen análisis virales y genética del huésped, están siendo llevando a cabo en el HIV Controllers Study que intenta enrolar 1000 controladores de elite y 1000 controladores virémicos. Más información sobre este estudio está disponible en www.hivcontrollers.org. Otra cohorte de controladores VIH incluye pacientes de Bethesda, Paris, Baltimore, San Francisco, Amsterdam, y Madrid. Más información de estos estudios está disponible a través del Instituto Nacional de Salud (NIH).
(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=long-term+non+progressors&fund=0),
the AIDS Research Alliance (310-358-2429), and within major cities in the United States (eg, San Francisco; http://ari.ucsf.edu/programs/elite.aspx).


Fuente:
UpToDate.
“The stages and natural history of HIV infection”
John G Bartlett, MD Section Editor
Martin S Hirsch, MD Deputy Editor
Barbara H McGovern, MD

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