Nuevos Horizontes en el Tratamiento de la Infección por Clostridium difficile

En el número correspondiente al 03 de febrero de 2007 del “The New England Journal of Medicine” se publica un artículo original sobre un nuevo recurso terapéutico para la infección por C. difficile. La droga es fidaxomicina, y se la compara con los tratamientos utilizados clásicamente para esta infección, metronidazol y vancomicina, haciendo foco especialmente en la efectividad terapéutica, y la tasa de recurrencias post tratamiento.
En el blog, se hace un breve resumen de la traducción del artículo original. Dicho artículo mereció un artículo editorial en el mismo número del semanario, que es también transcripto.

ARTÍCULO ORIGINAL.
“Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection”
Autores: Thomas J. Louie, M.D., Mark A. Miller, M.D., Kathleen M. Mullane, D.O., Karl Weiss, M.D., Arnold Lentnek, M.D., Yoav Golan, M.D., Sherwood Gorbach, M.D., Pamela Sears, Ph.D., and Youe-Kong Shue, Ph.D. for the OPT-80-003 Clinical Study Group
N Engl J Med 2011; 364:422-431February 3, 2011.

La infección por Clostridium difficile generalmente ocurre después de la exposición a antibióticos de amplio espectro. La incidencia y severidad de esta infección están aumentando. Estos cambios han sido atribuidos a la emergencia de cepas hipervirulentas de C. difficile identificadas por
técnicas de campo pulsado tipo 1(NAP1), por análisis de endonucleasas de restricción (REA) tipo BI, o reacción de cadena de polimerasa (PCR) ribotipo 027, y referidas colectivamente como cepa NAP1/BI/027. (1-4) Más aún, las tasas de mortalidad asociadas con infección por C. difficile están aumentando, y la infección está ocurriendo en poblaciones consideradas hasta ahora de bajo riesgo, como personas jóvenes y sanas que viven en la comunidad y las mujeres en período periparto. (8,9) Cuando se compara con observaciones de mediados de la década de 1990 (10), las tasas reducidas de respuesta clínicas, y el aumento de las tasas de recurrencia en estudios recientes, son causas de preocupación. (11,14)
Fidaxomicina (previamente referida como OPT-80), un antibiótico macrocíclico, es aproximadamente 8 veces más efectivo in vitro que la vancomicina contra aislamientos de C. difficile incluyendo las cepas NAP1/BI/027. (15,19) Esta actividad, en combinación con absorción sistémica mínima, (20) altas concentraciones fecales, y actividad limitada in vitro (15-19) e in vivo (21) contra bacterias de la flora colónica normal, hacen de la fidaxomicina un promisorio candidato que puede proveer una terapia altamente activa pero más selectiva para la infección por C. difficile. En un ensayo abierto en fase 2, el tratamiento con fidaxomicina se asoció a buena respuesta clínica y baja tasa de recurrencia. (22) Los resultados en fase 3 no mostraron inferioridad de fidaxomicina comparada con vancomicina en 629 pacientes.


Resultados.
Un total de 629 pacientes fueron enrolados, de los cuales 548 (87,1%) pudieron ser evaluados por análisis de protocolo. Las tasas de cura clínica con fidaxomicina no fueron inferiores a vancomicina, tanto en el análisis por intención de tratar (88,2% con fidaxomicina y 85,8% con vancomicina) como en análisis por protocolo (92,1% y 89,8% respectivamente). Hubo una disminución significativa de recurrencia de infección en el grupo fidaxomicina que en el grupo vancomicina tanto en el análisis por intención de tratar (15,4% vs 25,3%, P=0,005) como en el análisis por protocolo (13,3% vs 24,0%, P=0,004). El perfil de eventos adversos fue similar para ambas terapias.

Conclusiones.
Las tasas de cura clínica después del tratamiento con fidaxomicina no fueron inferiores a aquellas después de tratamiento con vancomicina. La fidaxomicina estuvo asociada a tasas significativamente menores de recurrencia, sobre todo en infecciones por la cepa non–North American Pulsed Field type 1.



EDITORIAL. (“The Search for Effective Treatment of Clostridium difficile Infection”).
La Búsqueda de un Tratamiento Efectivo pata la Infección por Clostridium diffile.
Autor: Herbert L. DuPont, M.D.
N Engl J Med 2011; 364:473-475February 3, 2011


Desde 1966, la incidencia de infección por Clostridium difficile ha aumentado a más del doble. Algunas estimaciones sugieren que puede haber hasta 3 millones de casos por año en los EEUU. Si la estadística es correcta, C. difficile podría ser la causa más frecuente de diarrea bacteriana en los EEUU. Con el aumento de la incidencia, se está viendo también aumento de la mortalidad asociada con la enfermedad, relacionada al menos con dos factores: aumento de la virulencia de las cepas de C. difficile, y aumento de la vulnerabilidad del huésped. La infección por C. difficile es particularmente problemática cuando están presentes tres factores: condiciones coexistentes, incluyendo la edad avanzada, alteraciones de la flora intestinal como consecuencia de la utilización de antibióticos o terapia antitumoral, y la exposición a formas celulares vegetativas o esporas de C. difficile.
La infección por C. difficile se puede presentar de cuatro formas: colonización por períodos cortos, que generalmente se observa cuando un paciente está en una unidad de internación; diarrea aguda, que puede expresarse desde formas leves a severas; diarrea fulminante, que puede estar asociada a colitis seudomembranosa (que en algunos casos requiere colectomía) y leucocitosis, y que puede evolucionar a la muerte del paciente; y la infección recurrente por C. difficile, que típicamente ocurre dentro de los 60 días después del tratamiento inicial de la infección.
Los tratamientos actuales de la infección son inadecuados. El metronidazol es un tratamiento barato, considerado por la mayoría de las autoridades como terapia standard para casos no severos, a pesar de que su uso no está aprobado por la FDA para el tratamiento de las infecciones por C. difficile. Desafortunadamente metronidazol tiene características fármacocineticas inaceptables; se absorbe casi completamente en el colon, y tiene una alta tasa de fallos en el tratamiento. Los casos severos de la infección, son entonces tratados con vancomicina. La mala respuesta al tratamiento, y la recurrencia de la enfermedad ocurren aproximadamente con igual frecuencia con metronidazol como con vancomicina. La recurrencia de la enfermedad se ve en 20 a 30% de los casos, independientemente cual haya sido el tratamiento utilizado. (1,2) Aunque las razones de la alta tasa de recurrencia de la enfermedad no han sido establecidas, las recurrencias parecen estar relacionadas a la combinación de: fallo en restablecer la flora microbiana, la presencia de esporas de C. difficile en intestino, y a un defecto en la respuesta inmune del huésped frente al organismo y a sus toxinas. Un número importante de pacientes tienen múltiples recurrencias durante muchos meses a años, y deben ser expuestos a muchos cursos de antibióticos costosos y a sus potenciales efectos tóxicos. La frecuente ocurrencia de colonización por C. difficile en pacientes hospitalizados, y en pacientes con infecciones agudas y recurrentes, se comportan como un importante reservorio del patógeno, que conduce a infección secundaria entre otros pacientes expuestos.
Debido a carencia terapias adecuadas para este patógeno, existen en desarrollo, importantes líneas de investigación, que están siendo llevadas a cabo en la actualidad. Dada la importancia de la flora intestinal normal en el proceso de recuperación, antibióticos que inhiban las formas vegetativas de C. difficile, mientras que preserven la flora colónica, o ayuden a la restauración de la flora durante el tratamiento, están siendo evaluados. Fidaxomicina, un nuevo antibiótico macrocíclico, que no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos, tiene una actividad in vitro contra cepas de C. difficile (3), y puede tener menor efecto deletéreo en la flora intestinal, que los otros antibióticos utilizados comúnmente hasta ahora. (4)
En este número del journal, Louie y col, (5) reportan el resultado de un ensayo en fase 3, que se realizó en 629 pacientes, en los cuales fidaxomicina se comparó con vancomicina en el tratamiento de la infección por C. difficile. Las tasas de cura clínica en los dos grupos fue similar, pero la infección recurrió significativamente menos en el grupo fidaxomicina que en el grupo vancomicina. (15% vs 25% en la población de intención de tratar, P=0,005). Los datos proveen evidencias de que la reducción en la recurrencia dependieron de la cepa de C. difficile; cuando los pacientes tenían las cepas más virulentas, conocidas como la North American Pulsed Field type 1 (NAP1), la restriction endonuclease analysis (REA) type BI, o la cepa polymerase-chain-reaction ribotype 027, la fidaxomicina NO redujo la tasa de recurrencias comparada con vancomicina. De todas formas, hacen más estudios adicionales con fidaxomicina, para evaluar las alteraciones sobre la flora colónica durante la terapia y confirmar los efectos favorables de la droga en reducir la recurrencia de la enfermedad en otra amplia variedad de cepas de C. difficile diferentes de las mencionadas.
La tasa significativa de descenso de recurrencia en el tratamiento con fidaxomicina, comparada con la terapia standard, representa un importante avance en el tratamiento de la infección por C. difficile. Se debe trabajar en reducir las tasas de recurrencia más aún del 15% visto con fidaxomicina en este ensayo. Los nuevos agentes para el desarrollo futuro debieran ser seguros, tener bajo nivel de absorción, tener bajo potencial de inducción de resistencia entre las bacterias intestinales y extraintestinales, proveer altos niveles de droga activa en el colon, y estar asociados a bajas tasas de recurrencia de infección por C. difficile después del tratamiento.
Fidaxomicina reúne esos criterios mejor que cualquier otro agente evaluado hasta ahora. Los probióticos están también siendo desarrollados para el manejo de la infección de la infección por C. difficile debido a su efecto favorable en la flora colónica, el cual puede ser útil en la prevención y en la recuperación de la infección dpor C. difficile. (6)
En el ensayo reportado por Louie y col, el tratamiento fue administrado por 10 días. La terapia para C. difficile es generalmente administrada por un término de 10 o 14 días, sin ventajas vistas con un régimen comparado con el otro. Con un patógeno formador de esporas, es un tratamiento de 10 días suficiente para lograr la curación? La duración recomendada para el tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria formadora de esporas, el Bacillus anthracis, es de 2 meses. La pregunta entonces es: podría controlarse o disminuirse la tasa de recurrencias si las drogas habitualmente utilizadas, metronidazol, vancomicina (o ahora fidaxomicina), se administraran en el primer episodio durante 1 mes a 6 semanas?
Existen datos actuales que indican que la tasa de recurrencia de infección por C. difficile está aumentada en pacientes que no desarrollan anticuerpos IgG anti-toxina A de C. difficile. (7) Existen así diversas líneas de investigación clínica actualmente en curso, que utilizan recursos inmunológicos de tratamiento como inmunoglobulinas, (8) anticuerpos monoclonales anti-toxina de C. difficile, (9) e inmunización activa. (10)
Quizás, en un futuro muy próximo, el tratamiento para la infección por C. difficile, combinará una droga antibacteriana, junto a un recurso inmunológico como los citados. Aunque dichos tratamientos serían mucho más caros, los resultados podrían ser costo efectivos si previenen las complicaciones de la infección, y reducen la frecuencia de recurrencias.
Son necesarios nuevos estudios para determinar el valor relativo de cada tratamiento, tanto para controlar los síntomas de la infección como para reducir las recurrencias, y aún para saber la duración óptima del mismo. Se recomienda que los futuros ensayos para tratamientos potencialmente curativos incluyan el estudio de las alteraciones metagenómicas de la flora colónica antes de iniciar tratamiento. Es probable que seamos capaces de identificar terapias efectivas para esta enfermedad infecciosa emergente, si mejoramos la comprensión de la comunidad de la microflora colónica, durante los episodios de infección por C. difficile y durante la recuperación de la misma. También será importante tener mayor información de la presión de selección, ejercida por los diferentes agentes antimicrobianos utilizados contra C. difficile.
Aunque la terapia de la infección por C. difficile tiene aún muchos desafíos, fidaxomicina parece ser un avance importante. Estudios adicionales son necesarios para confirmar si realmente tiene efectos en la disminución de la tasa de recurrencias en forma significativa. Si los estudios sobre fidaxomicina confirman una respuesta clínica favorable en cuanto a disminución significativa de la tasa de recurrencias post tratamiento, este nuevo agente se transformaría en el tratamiento recomendado como primera línea para infecciones por C. difficile.


From the University of Texas School of Public Health, St. Luke's Episcopal Hospital, Baylor College of Medicine, and Kelsey Research Foundation — all in Houston.


Referencias del Artículo Original.

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