Una mujer de 58 años, diestra, con diabetes tipo 1 fue admitida al hospital debido a astenia, y cansancio de 2 semanas de evolución, asociado a dificultad en encontrar las palabras adecuadas en su conversación, a lo que se agregó pérdida de fuerzas en brazo derecho 2 días antes de la internación.
La paciente había estado en su usual estado de salud hasta 3 años antes de la internación, cuando presentó un episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, a lo que se asociaron cefalea y leve debilidad de la mitad derecha de la cara. En ese momento fue internada en un hospital, realizándosele una TAC de cerebro que fue normal. Una RMN reveló una pequeña lesión puntiforme en la sustancia blanca subcortical del lóbulo parietal izquierdo; y la angio-RMN no reveló estenosis de vasos intra ni extracraneales. Los síntomas se resolvieron espontáneamente en pocas horas. Se le indicó en esa oportunidad anticoagulación con heparina seguida de warfarina, siendo dada de alta el tercer día. Un test de Holter de 24 horas no demostró arritmias. Varios episodios similares ocurrieron en los siguientes 5 meses, acompañados de debilidad en brazo y pierna derechas, que siempre se resolvían en pocas horas. La repetición de TAC y RMN de cerebro, electrocardiogramas, y tests de Holter de 48 hs no revelaron anormalidades.
Dos años antes de la internación actual, la paciente visitó a un neurólogo debido a episodios continuos de confusión, dificultad en encontrar palabras, pérdida de fuerzas del lado derecho, y sensación de cansancio, a menudo acompañados de cefalea, fotofobia, náuseas y vómitos.
Cefaleas hemicráneas derechas habían ocurrido intermitentemente en los últimos 5 años, las cuales eran precedidas por flashes de luz en la periferia de sus campos visuales. Desde el primer episodio de dificultad en el habla, las cefaleas habían sido ocasionalmente acompañadas de hormigueos en los dedos de la mano derecha y antebrazo derecho. Ella refería torpeza en su mano derecha y dificultad en la atención, cálculo y memoria.
El examen neurológico en ese momento mostraba disminución de la visión periférica bilateralmente, leve ptosis derecha, alteraciones de la sensibilidad en la mitad derecha de la cara, con disminución de la percepción del pinchazo, y atenuación del surco nasolabial del lado derecho. La fuerza era de 4/5 en manos y pies bilateralmente y de 5/5 en el resto del cuerpo; los reflejos osteotendinosos eran 1/4 distalmente y 2/4 proximalmente. No había signo de Babinski. Se suspendió la warfarina reemplazándosela por aspirina, con lo cual estuvo libre de síntomas después de un mes de seguimiento.
Dieciocho meses antes de la internación actual, otro episodio de alteración de la memoria, dificultad en el habla y hemiparesia derecha ocurrieron. Una RMN mostró en ese momento un área de 1-cm2 de aumento de la señal en T2 en la sustancia blanca periventricular del lóbulo occipital izquierdo, así como cambios inespecíficos en la sustancia blanca periventricular. Un año antes de la internación, la paciente fue admitida a otro hospital por un episodio stroke-like. La RMN mostró áreas de hiperintensidad en T2 en la corona radiata izquierda y en la rodilla del cuerpo calloso, que no realzaban con la administración de sustancia de contraste. En la punción lumbar, el líquido cefalorraquídeo era de aspecto normal, así como el físico-químico y citológico; un test para antígeno criptocóccico fue negativo, y fue detectada una banda oligoclonal. Los tests para hipercoagulabilidad fueron negativos. Se comenzó tratamiento con una forma farmacológica de liberación lenta de aspirina-dipiridamol.
Cinco meses antes de la internación, la mujer fue vista nuevamente por un neurólogo. Los hallazgos del examen neurológico no mostraron cambios del examen previo. Se le repitió la RMN que mostró imágenes parcheadas de hiperintensidad en T2 que afectaban la sustancia blanca periventricular y la protuberancia, con lesiones más prominentes en la corona radiata izquierda y el cuerpo calloso. Los tests serológicos de rutina, tests para factores antinucleares (FAN), anticuerpos para enfermedad de Lyme, y dosaje de vitamina B12 fueron normales.
Tres meses antes de la internación, presentó otro episodio de cefalea y dificultad en encontrar las palabras , por lo que fue internada en el hospital. Se repitió la RMN que mostró un área nueva de hiperintensidad en T2 en la corona radiata posterior izquierda. La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa mostró un hipometabolismo difuso en la corteza cerebral. La espectroscopía por resonancia magnética no mostró alteraciones. Una punción lumbar fue llevada a cabo, siendo el examen del mismo, físico-químico, citológico y electroforesis todos normales. Tests para anticuerpos anti-Ro y anti-La, anticuerpos IgG contra hepatitis C, estudios de hipercoagulabilidad, y para ácido metilmalónico todos negativos, así como los tests toxicológicos en sangre y orina y tests genéticos para la mutación NOTCH3 y para miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y episodios strokelike (MELAS). Se llevaron a cabo biopsias de piel y músculo; el examen histopatológico mostró engrosamiento de la lámina basal alrededor de los pequeños vasos, pero no se pudo realizar un diagnóstico específico. Se comenzó con inyecciones semanales de interferón beta-1a. La paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 10º día de internación, volviendo a su domicilio 3 semanas más tarde.
Dos meses después, ella presentó nuevamente fatiga. Durante un período de 2 semanas, creyó que su debilidad del lado derecho había progresado, y el día de la internación, tuvo otro episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, cefalea, y debilidad en ambas manos. La paciente concurrió al departamento de emergencias del hospital. Mientras estaba allí, presentó un estado de agitación, mutismo, e incapacidad de seguir órdenes. En respuesta a los estímulos dolorosos, ella hacía una mueca y retiraba su brazo derecho pero no su pierna derecha. Los resultados de una TAC y una angio-TAC fueron normales. Fue entonces internada.
Treinta años antes se le había diagnosticado diabetes durante su embarazo. Había tenido dificultad para mantener controlada sus glucemias. Había sido tratada con múltiples dosis de insulina diarias y una bomba de insulina, y en la internación recibía insulina glargina 18 unidades a la noche, e insulina lispro antes de las comidas, de acuerdo a una escala. Su nivel de hemoglobina glicosilada promedio en los últimos 4 años había sido de 9,1% y había variado desde valores tan bajos como 6,8% hasta tan altos como 11,2%. Algunos exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella presentaba complicaciones sistémicas de diabetes que incluía neuropatía autonómica con hipotensión ortostática y severa gastroparesia, neuropatía periférica, nefropatía, y retinopatía. Tenía hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria con un antecedente de infarto agudo de miocardio silente, insuficiencia cardíaca congestiva, y fibrilación auricular intermitente. Se le había diagnosticado hipotiroidismo 35 años antes. Otros problemas médicos incluían depresión, hepatitis B, bursitis de hombro y cadera, y úlcera duodenal.
Tabla 1. Algunos de los Resultados de Tests de Labortaorio.
La paciente estaba casada y vivía con su marido; sus dos hijos adultos eran sanos. Su madre había fallecido de enfermedad pulmonar y renal, y su padre había fallecido de infarto de miocardio a los 59 años. Una tía y un primo tenían migraña, y su abuelo materno había tenido un accidente cerebrovascular a los 60 años. La paciente era enfermera pero no había podido trabajar los últimos 6 años. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. La medicación actual incluía una forma de liberación lenta de aspirina-dipiridamol, digoxina, lisinopril, insulina, levotiroxina, lanzoprazol, multivitaminas, calcio, tiamina, proclorperacina, metoclopramida, midodrine, ciprofloxacina, parches de lidocaína, y mirtazapina.
La temperatura era de 36,9ºC, su tensión arterial era de 162/88 mmHg, y su frecuencia cardíaca de 90 por minuto; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Su peso era de 52 kg, y su altura de 157,5 cm. Impresionaba caquéctica y fatigada. Las mucosas estaban húmedas. No había soplos carotídeos. La auscultación cardíaca mostraba un soplo sistólico grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. El examen físico era por otro lado normal. En el examen neurológico, la paciente era consciente de su identidad, y del hospital donde estaba, pero era incapaz de decir el mes o deletrear la palabra “world” en sentido inverso. No había afasia ni desatención. Las pupilas eran iguales de tamaño y eran reactivas, sin defecto pupilar aferente. Los campos visuales estaban disminuidos bitemporalmente. Había ptosis del lado derecho. No había nistagmo ni debilidad facial. Los movimientos extraoculares estaban normales. Había disartria lingual y palatina. Había pérdida de masa muscular generalizada. Los movimientos de los dedos de la mano derecha estaban enlentecidos. La fuerza muscular era de 4/5 en forma generalizada. El examen de la sensibilidad reveló sensibilidad disminuida al pinchazo simétricamente en forma bilateral por debajo de las rodillas. Había dismetría en el test dedo-nariz con la mano derecha. No podía mantenerse parada debido a fatiga.
Una RMN de cerebro con difusión en el rodete o esplenio ( extremo posterior) del cuerpo calloso, y, en T2, numerosas hiperintensidades en la región posterior de la corona radiata posterior izquierda, sustancia blanca periventricular, protuberancia, y cerebelo. La RMN de columna cervical mostró cambios degenerativos de discos, pero sin alteraciones en la señal de la médula ni de las raíces. Una evaluación neurooftalmológica no mostró evidencias de vitritis. Los potenciales evocados visuales fueron normales.
El 14º día de internación se llevó a cabo una biopsia de cerebro, y la paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 16º día. Una semana más tarde, la paciente presentó malestar precordial, dolor abdominal, náuseas y vómitos persistentes, por lo que fue readmitida al hospital. El examen anátomo-patológico de la biopsia de cerebro mostró pérdida focal de la mielina y axones, consistentes con infarto más que desmielinización, y engrosamiento de las membranas basales de los pequeños vasos sanguíneos sin evidencias de vasculitis. Bajas dosis de morfina fueron administradas para el dolor, laxantes por constipación, y escitalopram y metilfenidato para la depresión. Se le realizó una gastrostomía porque presentaba vómitos incohercibles, y una yeyunostomía para alimentación. A pesar de estas intervenciones, ella solicitó que se la dejara sin tratamiento incluyendo la terapia con insulina y que se la dejara morir en paz. Su familia estuvo de acuerdo en apoyar su cesisión, y un psiquiatra consultado determinó que su capacidad para tomar decisiones estaba conservada y que no se veía entorpecida por su depresión ni por estado confusional. Fue entonces transferida a un centro de cuidados paliativos y murió acompañada de su familia 3 semanas después de su internación. Se llevó a cabo una autopsia.
Diagnóstico Diferencial:
Esta mujer de 58 años con diabetes, tenía una historia de 7 años de cefaleas y una historia de 3 años de síntomas neurológicos progresivos y fatiga. El examen neurológico mostraba desorientación leve, desatención, dificultades cognitivas progresivas, una ptosis derecha, debilidad motora difusa peor del lado derecho que del izquierdo, neuropatía con distribución en botas de pequeñas fibras, y dismetría derecha. Veremos las imágenes y las muestras de las biopsias.
La RMN de cerebro realizada cerca de la última internación mostró lesiones hiperintensas extensas en T2, anormalidades de la señal de la sustancia blanca principalmente en cerebro, aunque también se veían en la protuberancia (Figura 1). En las imágenes de difusión, había múltiples anormalidades, algunas de las cuales habían desarrollado desde el estudio previo llevado a cabo 1 mes antes. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de la señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos, esclerosis múltiple, u otro proceso desmielinizante.
Figura 1. Imágenes Seleccionadas del FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), y de las Imágenes de Difusión de los Ventrículos Laterales durante la RMN de Cerebro Inmediatamente Antes de la Última Internación.
La imagen de FLAIR (Panel A) muestra numerosas anormalidades de señal hiperintensas localizadas preferentemente dentro de la sustancia blanca. Las anormalidades de señal en la corona radiata izquierda, visible tanto en FLAIR como en la difusión (Paneles A y B flechas), se desarrollaron en el mes después de la RMN más reciente, son consistentes con una injuria entre 1 a varios días de antigüedad. Otra alteración afecta el cuerpo calloso (Paneles A y B cabezas de flechas) estaban presentes en la RMN previa. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos que con otro proceso desmielinizante.
La biopsia de músculo reveló agrupamiento de fibras, indicativo de proceso neuropático (Figura 2A). El examen con microscopía electrónica reveló marcada alteración de la pared de pequeños vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, y la presencia de material membranoso granular (Figuras 2B y 2C).
Figura 2. Resultados de las Biopsias de Piel y Músculo.
La muestra de biopsia de músculo (Panel A) es teñido por ATPasa a un pH de 4,6 . El tipo 1 de fibras aparece oscuro y el tipo 2 de fibras aparece claro. En vez de estar distribuidos en el patrón usual de tablero de ajedrez, las fibras tipo 1 (flechas) y fibras tipo 2 (cabezas de flecha), están agrupadas, lo cual es diagnóstico de denervación y reinervación tal como las vistas tanto en la pérdida de las células del asta anterior, como en las neuropatías periféricas crónicas. La membrana basal capilar tiene un marcado engrosamiento y reduplicación, como se muestra en la microscopía electrónica de la muestra de músculo (Panel B, flechas). Algunos de los capilares también tienen material electrón-denso (Panel C, flechas) asociado a reduplicación de la lámina basal.
Los cortes de biopsias de piel embebidos en resina-epoxi revelaron engrosamiento de la membrana basal alrededor de los capilares, pequeñas vénulas y arteriolas. El examen con microscopía electrónica de los vasos mostró inflamación de las células endoteliales, que bloqueaban casi completamente la luz del vaso, y múltiples capas de membrana basal alrededor del endotelio (Figura 2D). Material electrón-denso alrededor de algunos de los vasos despertaron la sospecha de cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). (1) Sin embargo, en este trastorno, se acumula material osmiofílico entre las células musculares lisas. Por lo tanto, aunque los hallazgos de la biopsia sean sugestivos de CADASIL, retrospectivamente estos no son típicos de esta enfermedad.
La biopsia de cerebro mostró pérdida focal de mielina dentro de la sustancia blanca, acompañado de la presencia de macrófagos, sugiriendo tanto desmielinización como infartos isquémicos (Figura 3A). Los tests inmunohistoquímicos para neurofilamentos (el principal componente de los axones) reveló que el área con pérdida de mielina no tenía axones, apoyando el diagnóstico de un infarto isquémico (Figura 3B). El examen con microscopía electrónica del cerebro mostró engrosamiento y reduplicación de la lámina basal alrededor de pequeños vasos pero no acumulación de otro material anormal. Se hizo diagnóstico de vasculopatía de pequeños vasos.
Figura 3. Resultados de la Biopsia de Cerebro.
La tinción con Luxol fast blue–hematoxilina-eosina reveló áreas agudamente definidas de pérdida de mielina, caracterizadas por ausencia de la tinción azul de la mielina (Panel A, flechas). Hay pérdida de inmunotinción marrón de los neurofilamentos en la misma región en la sección adyacente (Panel B, flechas). Esta observación apoya el diagnóstico de un área isquémica, más que desmielinización; en la desmielinización, las neuronas, preservadas dentro del área con pérdida de mielina debiera estar teñida.
Cuál es el Diagnóstico?
Es este un caso desconcertante, y nosotros exploramos un amplio número de diagnósticos diferenciales (Tabla 2). Una preocupación mayor fue una enfermedad desmielinizante, la más común de las cuales es la esclerosis múltiple. (2)
Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Episodios Strokelike y Lesiones de Sustancia Blanca.
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES.
Esclerosis Múltiple.
Esta paciente tenía muchos elementos de esclerosis múltiple, incluyendo el relativamente rápido inicio de los síntomas, un curso con remisiones y exacerbaciones, fatiga, depresión, cefaleas, síntomas oculares, disfunción autonómica, evidencia de disfunción de tronco cerebral o cerebelosa (incluyendo palabra arrastrada), y actividad símil-convulsiva. (3,4,5) Como se vio en esta paciente, las funciones corticales superiores estuvieron respetadas tempranamente en el curso de la enfermedad, lo mismo que sucede en la esclerosis múltiple. En esta enfermedad sin embargo, dichas funciones pueden afectarse tardíamente, en estadios avanzados de la misma. La esclerosis múltiple tiene una predominancia por el sexo femenino, pero la edad de inicio es típicamente en mujeres más jóvenes que la de esta paciente. En la RMN, las lesiones afectan principalmente la sustancia blanca del cerebro y de la médula espinal; el cuerpo calloso es comúnmente afectado, y la presencia de lesiones en el cuerpo calloso en este caso, obliga a considerar el diagnóstico de esclerosis múltiple. Las lesiones pueden no realzar después de la administración de gadolinio (6). El líquido cefalorraquídeo a menudo tiene glóbulos rojos normales y niveles normales de glucosa, una cantidad normal o levemente elevada de proteínas, y un aumento del índice de IgG, y la presencia de glóbulos blancos (usualmente monocitos) y bandas oligoclonales (7). En este caso, el líquido cefalorraquídeo no mostró los hallazgos característicos de la esclerosis múltiple, a pesar de la presencia de una banda oligoclonal. Los potenciales evocados visuales eliminaron a la desmielinización de los nervios ópticos como causa de las dificultades visuales de la paciente.
Otras Causas de Desmielinización.
Nosotros consideramos a la deficiencia de vitamina B12, que puede producir una alteración en la mielinización, causando anomalías focales de la sustancia blanca, pero los niveles de B12 estaban normales. El lupus eritematoso sistémico fue también considerado; aunque usualmente tiene manifestaciones sistémicas, puede tener manifestaciones psiquiátricas, y puede estar asociado a convulsiones y neuropatía periférica. Sin embargo, los tests para anticuerpos antinucleares y otros marcadores característicos del lupus fueron negativos.
INFECCIONES.
Enfermedad de Lyme.
La enfermedad de Lyme afecta el sistema nervioso central en alrededor del 15% de los casos (8), y este diagnóstico debe siempre ser considerado cuando aparecen lesiones en la sustancia blanca. La enfermedad típicamente causa meningitis linfocitaria, neuropatías craneales (siendo el VII par craneal el más a menudo afectado, frecuentemente en forma bilateral), radiculitis dolorosas, y en raros casos, encefalomielitis o mielopatía. La RMN con el uso de gadolinio puede mostrar realce de las raíces nerviosas, o inflamación focal del cerebro o la médula espinal. Existen evidencias en contra de este diagnóstico en nuestra paciente, tal como la ausencia de neuropatías craneales, la ausencia de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo, y los tests de anticuerpos negativos.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).
La infección con el virus HIV también fue considerado en este caso; los pacientes a menudo se presentan con apatía progresiva, depresión, retardo psicomotor, y pérdida de memoria. Hay a menudo compromiso focal subcortical (9), con infección de los macrófagos en la sustancia blanca subcortical y los ganglios de la base. Nuestra paciente no tenía factores de riesgo de exposición a HIV, y los tests de HIV fueron negativos.
NEOPLASIAS.
Las lesiones del cuerpo calloso siempre deben despertar sospechas de gliomas o linfomas. Los gliomas pueden infiltrar el cuerpo calloso, lo cual puede dar cefalea y alteraciones de conducta. Los linfomas del sistema nervioso central tienden a afectar las estructuras profundas, incluyendo el cuerpo calloso. Hay a menudo compromiso ocular o leptomeníngeo. La biopsia de cerebro de la paciente fue negativa tanto para glioma como para linfoma.
MITOCONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY, LACTIC ACIDOSIS AND STROKELIKE EPISODES (MELAS).
Nosotros consideramos fuertemente el diagnóstico de MELAS en este caso. Este trastorno mitocondrial, se caracteriza por episodios strokelike que típicamente comienzan antes de los 40 años de edad, encefalomiopatía, convulsiones y demencia, a menudo con cefalea y vómitos (10). La diabetes mellitus se ve muy frecuentemente (11). Los strokes afectan la corteza y la sustancia blanca subcortical adyacente, pero no están delimitados por el territorio correspondiente a ningún vaso determinado. El lactato sérico y los niveles de piruvato están típicamente elevados, y los tests de DNA pueden ser usados para establecer el diagnóstico (12). El diagnóstico en este caso fue descartado debido al respeto por la corteza cerebral, el nivel de lactato normal, y la biopsia muscular negativa, así como el test de DNA negativo.
MIGRAÑA.
Las alteraciones de la sustancia blanca llamados “objetos brillantes no identificados” ("unidentified bright objects") se asocian a migraña, aún en ausencia de factores de riesgo cerebrovasculares (13). El número de anomalías de la sustancia blanca aumenta con la frecuencia de las migrañas, (14) pero su importancia no está clara. Las cefaleas de esta paciente tenían muchas características sugestivas de migraña, pero la persistencia de los déficits y las alteraciones en las imágenes descartaron este diagnóstico como causa de su enfermedad.
VASCULOPATÍAS CEREBRALES.
Arteriopatía Dominante Autosómica con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía.
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL).
La arteriopatía dominante autosómica con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, un trastorno heredado dominante, debido a una mutación en el gen NOTCH3, fue una fuerte consideración en nuestra paciente. Los strokes subcorticales, particularmente en los lóbulos temporales anteriores comienzan en la quinta o sexta década, a menudo en ausencia de los factores de riesgo vasculares tradicionales. Síntomas psiquiátricos, demencia, y cefaleas migrañosas son comunes (1). La RMN muestra múltiples infartos subcorticales, con leucoencefalopatía difusa. El diagnóstico se basa en la biopsia de piel, músculo, o nervio, y pueden realizarse tests genéticos. Aunque la interpretación inicial de la biopsia de piel de la paciente sugirió este diagnóstico, la poca afectación con strokes en lóbulo temporal fue atípica para la enfermedad, y fue finalmente descartada por las subsecuentes biopsias negativas, y los tests genéticos negativos.
Vasculitis Cerebrales.
Nuestra paciente no tenía evidencias de vasculitis sistémicas. El síndrome de Susac, también conocido como vasculopatía retinococleocerebral, es una microangiopatía que afecta el cerebro, las arterias de la retina, y la cóclea, causando cefaleas, cambios de personalidad, demencia, oclusiones de la arteria retiniana bilaterales, y sordera. Ocurre predominantemente en mujeres de 20 a 40 años de edad y se considera un trastorno inmuno-mediado. Las lesiones crónicas, descriptas como lesiones en “bola de nieve”, pueden ser confluentes y pueden afectar grandes áreas del cuerpo calloso (15). Nuestra paciente no tenía pérdida auditiva, y la evaluación oftalmológica no reveló evidencias de oclusión de las arterias retinianas. Los pacientes con angeítis primaria del sistema nervioso central tienen una elevada eritrosedimentación, y un aspecto característico en la angiografía, así como evidencias de inflamación del líquido cefalorraquídeo. Los resultados de la angiografía son normales en 65% de los pacientes. La biopsia cerebral es diagnóstica en el 60% de los pacientes, y la biopsia leptomeníngea es diagnóstica en 85% de los pacientes (16). En nuestra paciente, las biopsias de piel, músculo y cerebro mostraron vasos anormales pero no evidencias de vasculitis.
Enfermedad de Binswanger.
La enfermedad de Binswanger, o leucoencefalopatía subcortical, es una enfermedad progresiva de la sustancia blanca subcortical, asociada con deterioro cognitivo y motor progresivos. Los pacientes usualmente están en la cuarta a séptima décadas de la vida, y más del 80% tienen antecedentes de hipertensión arterial. Existen pequeños infartos y grandes áreas difusas de infartos incompletos y desmielinización, con engrosamiento e hialinización de las arteriolas; por lo tanto, la enfermedad de Binswanger fue considerada en nuestra paciente con sus antecedentes de hipertensión arterial.
Infartos Lacunares.
Los infartos lacunares son infartos profundos de la sustancia blanca, típicamente menores de 15 mm de diámetro, debidos a oclusión de una arteria penetrante. La oclusión puede ser causada por múltiples procesos, más comúnmente hipertensión arterial, diabetes, edad avanzada, enfermedad cardíaca isquémica, y hábito tabáquico. La diabetes y la hipertensión arterial son importantes factores de riesgo, presentes en nuestra paciente, y la mayoría de las lesiones vistas en la RMN son consistentes con infartos lacunares. Sin embargo, la gran lesión confluente en el cuerpo calloso era atípica para este diagnóstico.
Resumen.
Esta paciente de 58 años con factores de riesgo vasculares e inicio súbito de síntomas de tipo strokelike, tuvo una enfermedad progresiva de la sustancia blanca consistentes ya sea con infartos o desmielinización. Habiendo descartado CADASIL, nosotros seguimos preocupados acerca de otros procesos tratables tales como vasculitis y enfermedades desmielinizantes. Las biopsias de piel, músculo, y finalmente cerebro, mostraron engrosamiento de las paredes de pequeños vasos sanguíneos, y una lesión en el cerebro consistente con infarto, más que con enfermedad desmielinizante. Así, nos quedamos con el diagnóstico de enfermedad isquémica de pequeños vasos del cerebro, con múltiples infartos, debido a vasculopatía de pequeños vasos como expresión de complicaciones vasculares de la diabetes. En otras palabras se consideró la posibilidad de que esta paciente tuviera vasculopatía cerebral secundaria a diabetes.
Esta paciente había sido tratada con una variedad de regímenes, pero su control glucémico era malo. Varias complicaciones vasculares severas desarrollaron en ella, incluyendo retinopatía, nefropatía neuropatía periférica, gastroparesia , y enfermedad coronaria. La retinopatía y la neuropatía eran previsibles en esta paciente, ya que después de 30 años de evolución de diabetes tipo 1, virtualmente todos los pacientes tendrán retinopatía, y la mayoría tendrá neuropatía periférica; sin embargo, sólo un cuarto tendrá nefropatía, y la gastroparesia se ve en 10 a 12% de los casos (17). Los riesgos tanto de infarto cerebral tromboembólico como enfermedad arterial coronaria, es dos a cuatro veces mayor, en pacientes con diabetes que en no diabéticos agrupados por edad y sexo (18,19,20,21,22,23).
La nefropatía diabética de esta paciente, le confiere un aumento de riesgo por un factor de seis tanto para stroke como para enfermedad coronaria (22). La enfermedad cerebrovascular en pacientes con diabetes, se caracteriza por múltiples focos de encéfalomalacia, con pequeñas lesiones lacunares, comúnmente observadas en protuberancia, tálamo, y ganglios basales (24,25). Así, la diabetes es una causa probable de enfermedad cerebrovascular en esta paciente.
¿Puede el mal control glucémico de esta paciente, haber incrementado el riesgo de enfermedad cerebrovascular? Ensayos randomizados han mostrado disminución de las tasas de condiciones coexistentes y de muerte entre pacientes con diabetes en quienes los niveles de glucosa han sido mantenidos en parámetros normales o casi normales con el uso de inyecciones múltiples con insulina (26,27). Aunque ninguno de tales estudios fueron llevados a cabo en pacientes con stroke agudo, en un estudio, la mortalidad hospitalaria en pacientes con stroke, disminuyó de 21% a 8,5% después de la institución de un tratamiento intensificado con insulina (28). Aunque el gran UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) no mostró reducción en el riesgo de stroke en pacientes con control glucémico intensivo (29), datos más recientes mostraron una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares compuestos (incluyendo stroke), asociados a control intensivo de la glucemia en diabetes tipo 1 (30,31). Desafortunadamente, las demandas de un tratamiento intensivo de control glucémico para llevar a niveles casi normales en diabéticos tipo 1 es casi inalcanzable, como pasó con nuestra paciente.
Diagnóstico:
Enfermedad isquémica de pequeños vasos de cerebro con múltiples infartos de sustancia blanca, debido a vasculopatía de pequeños vasos.
Discusión Patológica.
La autopsia se limitó al examen del cerebro, que pesó 1050 gramos (peso normal 1200 gramos). Había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores. La corteza cerebral parecía normal; había múltiples pequeñas cavidades en la sustancia blanca (Figura 4A), y una más grande en el cuerpo calloso. En el examen microscópico esas lesiones mostraron ser infartos ocurridos en varios momentos (Figura 4B). Los pequeños vasos mostraron cambios similares a aquellos vistos en las biopsias de piel y músculo.
Figura 4. Cortes de Cerebro en la Autopsia.
El examen macroscópico de un corte coronal de cerebro (Panel A), reveló múltiples pequeños infartos dispersos en la sustancia blanca (flechas). El examen microscópico confirmó la presencia de infartos organizados (Panel B , flechas), con engrosamiento de la pared de los vasos en el centro (inserto)
La microangiopatía diabética se caracteriza por inflamación de las células endoteliales, y la presencia de múltiples láminas de membrana basal, como se vio en este caso (32,33,34). Así, en nuestra paciente con diabetes mellitus y evidencias de complicaciones vasculares en otros órganos, los hallazgos de autopsia fueron consistentes con vasculopatía diabética.
Ahora bien, la cefalea es característica de la enfermedad cerebrovascular diabética?, evidentemente no lo cual es un dato discordante.
Cuando la paciente y su familia comenzaron a solicitar que se le permitiera morir, se realizó una consulta al Servicio de Cuidados Paliativos. Nosotros primero necesitábamos aclarar exactamente, qué solicitaba la paciente, las razones de esa solicitud, y la capacidad de tomar decisiones de la paciente para realizar tal solicitud (35). Le aseguramos que haríamos todos los esfuerzos para complacer sus deseos y que usaríamos todos los medios necesarios para lograr su confort, pero le dijimos a su vez que no proveeríamos un suicidio asistido por médicos ni eutanasia (37). En este caso, la paciente sentía que su deterioro funcional progresivo había hecho que su calidad de vida fuera inaceptablemente pobre. Ella no creía que un tratamiento más agresivo del dolor, el tratamiento de otros síntomas físicos, o de la depresión, cambiarían su deseo de morir. Ella solicitó específicamente que la nutrición y la hidratación, así como la insulina sean discontinuados, a pesar de nuestra sugerencia de que la insulina debería continuarse para prevenir el disconfort de la cetoacidosis. La terapia con insulínica fue discontinuada, y ella murió rodeada de su familia 2 días después. La familia expresó gran aprecio de que los deseos de la paciente fueran honrados.
Diagnóstico Anatómico.
Severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética, con múltiples infartos cerebrales.
Conclusiones del Caso.
En el estudio de pacientes con patología neurológica, infrecuentemente se debe llegar a la biopsia de cerebro en el proceso diagnóstico, como en este caso. Sin embargo, cuando una muestra de tejido cerebral es obtenida, se debe tratar de sacar el mayor rédito de la misma. Esta paciente tenía una enfermedad desmielinizante, tal como muestran las imágenes, especialmente la RMN. Sin embargo, el espectro de patologías que cursan con desmielinización es tan amplia, que obligó a los médicos tratantes a obtener muestras de una zona del cerebro comprometida por el proceso, en el intento de “desentrañar” las causas, y probablemente los mecanismos fisiopatológicos implicados en la génesis del proceso. En este sentido se puede decir que el procedimiento brindó mucha información, y fue muy orientador para inferir los mecanismos implicados, e intentar un diagnóstico etiológico.
Una pérdida focal de mielina en la sustancia blanca puede sugerir, tanto enfermedad desmielinizante, como una zona de infarto isquémico, en la que por supuesto también existe desmielinización, en ese caso, secundaria al proceso necrótico local. Para develar esta duda, se realizaron técnicas inmunohistoquímicas para neurofilamentos (principales componentes de los axones), y esto reveló que las zonas que no tenían mielina, tampoco tenían axones, lo que apoyó el mecanismo de infarto isquémico como causa patogénica del proceso. Posteriormente la microscopía electrónica, mostró engrosamiento y reduplicación de la membrana basal alrededor de los pequeños vasos, muy sugestivos de microangiopatía diabética.
Esta mujer de 58 años, tuvo 30 años de evolución, de una diabetes juvenil pésimamente controlada, con niveles promedio inaceptablemente altos de hemoglobina glicosilada durante toda su evolución, a pesar de una insulinización intensificada, la administración de insulinas de acción lenta y ultra rápidas (glargina y lispro respectivamente), así como la administración mediante bomba de insulina. Finalmente, tres meses antes de la internación, su reserva insulínica pancreática era cercana a cero, como lo muestra un nivel de péptido C de menos de 0,1 pmol/litro (normal de 0,9 a 4). Como consecuencia de su mal control metabólico sostenido por años, presentó lesión de los clásicos órganos blanco de la diabetes, neuropatía autonómica, neuropatía periférica, retinopatía y nefropatía como expresión de microangiopatía, e infarto agudo de miocardio con insuficiencia cardíaca congestiva y stroke, como expresión de macroangiopatía, o enfermedad vascular acelerada.
Era bastante lógico suponer, que lo que estaba afectando su cerebro, tenía el mismo sustrato patogénico que lo que dañaba el resto de sus parénquimas. Sobre todo teniendo en cuenta que una biopsia de músculo, realizada antes que la de cerebro mostraba en la microscopía electrónica una marcada alteración de la pared de los vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, elementos anatomopatológicos encontrados posteriormente en los vasos cerebrales.
El diagnóstico definitivo fue múltiples infartos cerebrales secundarios a severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética. Llamativamente “había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores” en la autopsia, demostrando una vez más, que “no hay enfermedades sino enfermos”, y que el “genio” de la enfermedad está en relación a diversos factores, muchos de ellos desconocidos hoy en día, y seguramente con una fuerte base genética. También esto demuestra que no hay relación directa entre la macro y la microangiopatía en la diabetes. Aun dentro de la expresión macroangiopática de la enfermedad, es común ver severo compromiso en algunos territorios, y respeto relativo por otros.
Pero más allá del diagnóstico definitivo, es interesante hacer foco en uno de los síntomas de esta paciente, que se presentó en forma reiterada, acompañando o precediendo a los déficits neurológicos focales, que fue la cefalea. Esta cefalea indudablemente tenía características migrañosas (hemicránea, acompañada de náuseas, vómitos, fotofobia), y ocurrían desde hacía cinco años en forma intermitente.
No se ha probado fehacientemente, que exista una relación causal entre migraña y stroke. Tratándose de eventos de tan alta prevalencia, es difícil demostrar que la asociación entre ellos no sea sólo producida por el azar. Sin embargo, existe en la literatura una creciente evidencia en favor de la relación causal, y hasta se ha acuñado el término de “stroke migrañoso”. Esta asociación se ve particularmente en la migraña con aura, en relación a stroke isquémico.
Las evidencias surgen de un metaanálisis que incluyó 25 estudios (13 casos control, 10 cohortes y dos de corte) publicados en 2009
( http://www.bmj.com/content/339/bmj.b3914 ).
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en esta relación no están claros, aunque incluyen: cambios vasoespásticos en el flujo cerebral, proceso migrañoso prolongado, aumento de la agregabilidad plaquetaria, liberación de factores protrombóticos o péptidos vasoactivos, alteraciones endoteliales, actividad serotoninérgica anormal causando excitotoxicidad, algunos polimorfismos genéticos, y la fibrilación auricular paroxística (aumento de la incidencia en estos pacientes), atribuida a disfunción autonómica asociada a migraña y asociada a embolismo cerebral.
Más allá de las controversias de esta asociación, los pacientes con migrañas deben ser instruidos para reconocer los signos de alarma tempranos, para evitar la confusión que se genera en la interpretación de estos cuadros, y su diferenciación de los episodios de isquemia cerebral transitoria. El médico que trata este tipo de pacientes, debe estar advertido del potencial riesgo de stroke en población migrañosa.
En pacientes con migraña, y antecedentes de stroke, ataques isquémicos transitorios, o enfermedad cardiovascular, deben evitarse algunas drogas como los triptanes, los agonistas serotoninérgicos (pizotifeno, metisergida), y la ergotamina. Se aconseja también no utilizar los betabloqueantes en la profilaxis de la migraña en pacientes mayores de 60 años o en fumadores.
Un tópico muy interesante relacionado al tema migraña/stroke es la utilización de anticonceptivos. Las mujeres menores de 35 años que presentan migraña sin aura, y no presentan ningún otro factor de riesgo cardiovascular, pueden usar anticonceptivos con bajas dosis de estrógenos (menos de 50 mcg), aunque la frecuencia y severidad de las migrañas debe ser monitoreada. Para las mujeres de más de 35 años y migraña sin aura, así como a las mujeres de cualquier edad que presentan migraña con aura, la organización mundial de la salud (OMS) considera que los riesgos de los anticonceptivos sobrepasan los beneficios de su uso, y por lo tanto los desaconseja. Las mujeres que presentan migraña con aura finalmente, deben ser aleccionadas a dejar de fumar, controlar su presión arterial, y a utilizar métodos anticonceptivos alternativos.
La migraña puede ser causa y consecuencia de stroke, aunque de acuerdo a los estudios, la relación, más probablemente sea solo coincidente. Más aún, una migraña puede simular un stroke (migraña hemipléjica, migraña oftalmopléjica), y un stroke puede simular un episodio migrañoso. Existe sin embargo, un grupo de riesgo particularmente aumentado de stroke, y es el de las mujeres que presentan migraña con aura, fuman y toman anticonceptivos hormonales de estrógenos-progesterona. En este grupo de pacientes, existen varios estudios que han encontrado infartos silentes en la sustancia blanca de la circulación posterior y en el cerebelo en los estudios de imágenes.
Digamos finalmente, que esta paciente diabética, con un muy mal control metabólico de su enfermedad durante más de tres décadas, con afectación de la totalidad de órganos blanco conocidos de la diabetes, hipertensión arterial, micro y macroangiopatía generalizadas, migrañosa, y con fibrilación auricular paroxística, infartos de miocardio silentes, era una “tormenta perfecta” para el daño de su cerebro. Sin embargo, las ecuaciones matemáticas no existen en medicina, donde no siempre 2 más 2 es 4. Con las mismas condiciones presentes en otro paciente, no siempre se obtienen los mismos resultados. Y como comprobamos a diario en nuestra práctica, no hay enfermedades sino enfermos, y las condiciones individuales de susceptibilidad hacia determinadas enfermedades o complicaciones, son diferentes en cada paciente.
Quizá algo tuviera que ver que su padre hubiese fallecido a los 59 años de infarto de miocardio, y que su abuelo había presentado presentado un accidente cerebrovascular a los 60. Probablemente existían factores genéticos no estudiados, no jerarquizados, o aún, desconocidos hasta ahora, que la predisponían a un riesgo vascular más aumentado que la simple suma de factores de riesgo conocidos.
Traducción de:
“A 58-Year-Old Woman with Headaches, Weakness, and Strokelike Episodes”
David M. Greer, M.D., M.A., Enrico Cagliero, M.D., Eric L. Krakauer, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and E. Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med 2007; 357:164-173July 12, 2007
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.
Fuente
From the Department of Neurology (D.M.G.), the Diabetes Center (E.C.), the Palliative Care Service (E.L.K.), the Division of Neuroradiology (R.G.G.), and the Division of Neuropathology (E.T.H.-W.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.M.G.), Medicine (E.C., E.L.K.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (E.T.H.-W.), Harvard Medical School.
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La paciente había estado en su usual estado de salud hasta 3 años antes de la internación, cuando presentó un episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, a lo que se asociaron cefalea y leve debilidad de la mitad derecha de la cara. En ese momento fue internada en un hospital, realizándosele una TAC de cerebro que fue normal. Una RMN reveló una pequeña lesión puntiforme en la sustancia blanca subcortical del lóbulo parietal izquierdo; y la angio-RMN no reveló estenosis de vasos intra ni extracraneales. Los síntomas se resolvieron espontáneamente en pocas horas. Se le indicó en esa oportunidad anticoagulación con heparina seguida de warfarina, siendo dada de alta el tercer día. Un test de Holter de 24 horas no demostró arritmias. Varios episodios similares ocurrieron en los siguientes 5 meses, acompañados de debilidad en brazo y pierna derechas, que siempre se resolvían en pocas horas. La repetición de TAC y RMN de cerebro, electrocardiogramas, y tests de Holter de 48 hs no revelaron anormalidades.
Dos años antes de la internación actual, la paciente visitó a un neurólogo debido a episodios continuos de confusión, dificultad en encontrar palabras, pérdida de fuerzas del lado derecho, y sensación de cansancio, a menudo acompañados de cefalea, fotofobia, náuseas y vómitos.
Cefaleas hemicráneas derechas habían ocurrido intermitentemente en los últimos 5 años, las cuales eran precedidas por flashes de luz en la periferia de sus campos visuales. Desde el primer episodio de dificultad en el habla, las cefaleas habían sido ocasionalmente acompañadas de hormigueos en los dedos de la mano derecha y antebrazo derecho. Ella refería torpeza en su mano derecha y dificultad en la atención, cálculo y memoria.
El examen neurológico en ese momento mostraba disminución de la visión periférica bilateralmente, leve ptosis derecha, alteraciones de la sensibilidad en la mitad derecha de la cara, con disminución de la percepción del pinchazo, y atenuación del surco nasolabial del lado derecho. La fuerza era de 4/5 en manos y pies bilateralmente y de 5/5 en el resto del cuerpo; los reflejos osteotendinosos eran 1/4 distalmente y 2/4 proximalmente. No había signo de Babinski. Se suspendió la warfarina reemplazándosela por aspirina, con lo cual estuvo libre de síntomas después de un mes de seguimiento.
Dieciocho meses antes de la internación actual, otro episodio de alteración de la memoria, dificultad en el habla y hemiparesia derecha ocurrieron. Una RMN mostró en ese momento un área de 1-cm2 de aumento de la señal en T2 en la sustancia blanca periventricular del lóbulo occipital izquierdo, así como cambios inespecíficos en la sustancia blanca periventricular. Un año antes de la internación, la paciente fue admitida a otro hospital por un episodio stroke-like. La RMN mostró áreas de hiperintensidad en T2 en la corona radiata izquierda y en la rodilla del cuerpo calloso, que no realzaban con la administración de sustancia de contraste. En la punción lumbar, el líquido cefalorraquídeo era de aspecto normal, así como el físico-químico y citológico; un test para antígeno criptocóccico fue negativo, y fue detectada una banda oligoclonal. Los tests para hipercoagulabilidad fueron negativos. Se comenzó tratamiento con una forma farmacológica de liberación lenta de aspirina-dipiridamol.
Cinco meses antes de la internación, la mujer fue vista nuevamente por un neurólogo. Los hallazgos del examen neurológico no mostraron cambios del examen previo. Se le repitió la RMN que mostró imágenes parcheadas de hiperintensidad en T2 que afectaban la sustancia blanca periventricular y la protuberancia, con lesiones más prominentes en la corona radiata izquierda y el cuerpo calloso. Los tests serológicos de rutina, tests para factores antinucleares (FAN), anticuerpos para enfermedad de Lyme, y dosaje de vitamina B12 fueron normales.
Tres meses antes de la internación, presentó otro episodio de cefalea y dificultad en encontrar las palabras , por lo que fue internada en el hospital. Se repitió la RMN que mostró un área nueva de hiperintensidad en T2 en la corona radiata posterior izquierda. La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa mostró un hipometabolismo difuso en la corteza cerebral. La espectroscopía por resonancia magnética no mostró alteraciones. Una punción lumbar fue llevada a cabo, siendo el examen del mismo, físico-químico, citológico y electroforesis todos normales. Tests para anticuerpos anti-Ro y anti-La, anticuerpos IgG contra hepatitis C, estudios de hipercoagulabilidad, y para ácido metilmalónico todos negativos, así como los tests toxicológicos en sangre y orina y tests genéticos para la mutación NOTCH3 y para miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y episodios strokelike (MELAS). Se llevaron a cabo biopsias de piel y músculo; el examen histopatológico mostró engrosamiento de la lámina basal alrededor de los pequeños vasos, pero no se pudo realizar un diagnóstico específico. Se comenzó con inyecciones semanales de interferón beta-1a. La paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 10º día de internación, volviendo a su domicilio 3 semanas más tarde.
Dos meses después, ella presentó nuevamente fatiga. Durante un período de 2 semanas, creyó que su debilidad del lado derecho había progresado, y el día de la internación, tuvo otro episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, cefalea, y debilidad en ambas manos. La paciente concurrió al departamento de emergencias del hospital. Mientras estaba allí, presentó un estado de agitación, mutismo, e incapacidad de seguir órdenes. En respuesta a los estímulos dolorosos, ella hacía una mueca y retiraba su brazo derecho pero no su pierna derecha. Los resultados de una TAC y una angio-TAC fueron normales. Fue entonces internada.
Treinta años antes se le había diagnosticado diabetes durante su embarazo. Había tenido dificultad para mantener controlada sus glucemias. Había sido tratada con múltiples dosis de insulina diarias y una bomba de insulina, y en la internación recibía insulina glargina 18 unidades a la noche, e insulina lispro antes de las comidas, de acuerdo a una escala. Su nivel de hemoglobina glicosilada promedio en los últimos 4 años había sido de 9,1% y había variado desde valores tan bajos como 6,8% hasta tan altos como 11,2%. Algunos exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella presentaba complicaciones sistémicas de diabetes que incluía neuropatía autonómica con hipotensión ortostática y severa gastroparesia, neuropatía periférica, nefropatía, y retinopatía. Tenía hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria con un antecedente de infarto agudo de miocardio silente, insuficiencia cardíaca congestiva, y fibrilación auricular intermitente. Se le había diagnosticado hipotiroidismo 35 años antes. Otros problemas médicos incluían depresión, hepatitis B, bursitis de hombro y cadera, y úlcera duodenal.
La paciente estaba casada y vivía con su marido; sus dos hijos adultos eran sanos. Su madre había fallecido de enfermedad pulmonar y renal, y su padre había fallecido de infarto de miocardio a los 59 años. Una tía y un primo tenían migraña, y su abuelo materno había tenido un accidente cerebrovascular a los 60 años. La paciente era enfermera pero no había podido trabajar los últimos 6 años. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. La medicación actual incluía una forma de liberación lenta de aspirina-dipiridamol, digoxina, lisinopril, insulina, levotiroxina, lanzoprazol, multivitaminas, calcio, tiamina, proclorperacina, metoclopramida, midodrine, ciprofloxacina, parches de lidocaína, y mirtazapina.
La temperatura era de 36,9ºC, su tensión arterial era de 162/88 mmHg, y su frecuencia cardíaca de 90 por minuto; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Su peso era de 52 kg, y su altura de 157,5 cm. Impresionaba caquéctica y fatigada. Las mucosas estaban húmedas. No había soplos carotídeos. La auscultación cardíaca mostraba un soplo sistólico grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. El examen físico era por otro lado normal. En el examen neurológico, la paciente era consciente de su identidad, y del hospital donde estaba, pero era incapaz de decir el mes o deletrear la palabra “world” en sentido inverso. No había afasia ni desatención. Las pupilas eran iguales de tamaño y eran reactivas, sin defecto pupilar aferente. Los campos visuales estaban disminuidos bitemporalmente. Había ptosis del lado derecho. No había nistagmo ni debilidad facial. Los movimientos extraoculares estaban normales. Había disartria lingual y palatina. Había pérdida de masa muscular generalizada. Los movimientos de los dedos de la mano derecha estaban enlentecidos. La fuerza muscular era de 4/5 en forma generalizada. El examen de la sensibilidad reveló sensibilidad disminuida al pinchazo simétricamente en forma bilateral por debajo de las rodillas. Había dismetría en el test dedo-nariz con la mano derecha. No podía mantenerse parada debido a fatiga.
Una RMN de cerebro con difusión en el rodete o esplenio ( extremo posterior) del cuerpo calloso, y, en T2, numerosas hiperintensidades en la región posterior de la corona radiata posterior izquierda, sustancia blanca periventricular, protuberancia, y cerebelo. La RMN de columna cervical mostró cambios degenerativos de discos, pero sin alteraciones en la señal de la médula ni de las raíces. Una evaluación neurooftalmológica no mostró evidencias de vitritis. Los potenciales evocados visuales fueron normales.
El 14º día de internación se llevó a cabo una biopsia de cerebro, y la paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 16º día. Una semana más tarde, la paciente presentó malestar precordial, dolor abdominal, náuseas y vómitos persistentes, por lo que fue readmitida al hospital. El examen anátomo-patológico de la biopsia de cerebro mostró pérdida focal de la mielina y axones, consistentes con infarto más que desmielinización, y engrosamiento de las membranas basales de los pequeños vasos sanguíneos sin evidencias de vasculitis. Bajas dosis de morfina fueron administradas para el dolor, laxantes por constipación, y escitalopram y metilfenidato para la depresión. Se le realizó una gastrostomía porque presentaba vómitos incohercibles, y una yeyunostomía para alimentación. A pesar de estas intervenciones, ella solicitó que se la dejara sin tratamiento incluyendo la terapia con insulina y que se la dejara morir en paz. Su familia estuvo de acuerdo en apoyar su cesisión, y un psiquiatra consultado determinó que su capacidad para tomar decisiones estaba conservada y que no se veía entorpecida por su depresión ni por estado confusional. Fue entonces transferida a un centro de cuidados paliativos y murió acompañada de su familia 3 semanas después de su internación. Se llevó a cabo una autopsia.
Diagnóstico Diferencial:
Esta mujer de 58 años con diabetes, tenía una historia de 7 años de cefaleas y una historia de 3 años de síntomas neurológicos progresivos y fatiga. El examen neurológico mostraba desorientación leve, desatención, dificultades cognitivas progresivas, una ptosis derecha, debilidad motora difusa peor del lado derecho que del izquierdo, neuropatía con distribución en botas de pequeñas fibras, y dismetría derecha. Veremos las imágenes y las muestras de las biopsias.
La RMN de cerebro realizada cerca de la última internación mostró lesiones hiperintensas extensas en T2, anormalidades de la señal de la sustancia blanca principalmente en cerebro, aunque también se veían en la protuberancia (Figura 1). En las imágenes de difusión, había múltiples anormalidades, algunas de las cuales habían desarrollado desde el estudio previo llevado a cabo 1 mes antes. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de la señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos, esclerosis múltiple, u otro proceso desmielinizante.
Figura 1. Imágenes Seleccionadas del FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), y de las Imágenes de Difusión de los Ventrículos Laterales durante la RMN de Cerebro Inmediatamente Antes de la Última Internación.
La imagen de FLAIR (Panel A) muestra numerosas anormalidades de señal hiperintensas localizadas preferentemente dentro de la sustancia blanca. Las anormalidades de señal en la corona radiata izquierda, visible tanto en FLAIR como en la difusión (Paneles A y B flechas), se desarrollaron en el mes después de la RMN más reciente, son consistentes con una injuria entre 1 a varios días de antigüedad. Otra alteración afecta el cuerpo calloso (Paneles A y B cabezas de flechas) estaban presentes en la RMN previa. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos que con otro proceso desmielinizante.
La biopsia de músculo reveló agrupamiento de fibras, indicativo de proceso neuropático (Figura 2A). El examen con microscopía electrónica reveló marcada alteración de la pared de pequeños vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, y la presencia de material membranoso granular (Figuras 2B y 2C).
Figura 2. Resultados de las Biopsias de Piel y Músculo.
La muestra de biopsia de músculo (Panel A) es teñido por ATPasa a un pH de 4,6 . El tipo 1 de fibras aparece oscuro y el tipo 2 de fibras aparece claro. En vez de estar distribuidos en el patrón usual de tablero de ajedrez, las fibras tipo 1 (flechas) y fibras tipo 2 (cabezas de flecha), están agrupadas, lo cual es diagnóstico de denervación y reinervación tal como las vistas tanto en la pérdida de las células del asta anterior, como en las neuropatías periféricas crónicas. La membrana basal capilar tiene un marcado engrosamiento y reduplicación, como se muestra en la microscopía electrónica de la muestra de músculo (Panel B, flechas). Algunos de los capilares también tienen material electrón-denso (Panel C, flechas) asociado a reduplicación de la lámina basal.
Los cortes de biopsias de piel embebidos en resina-epoxi revelaron engrosamiento de la membrana basal alrededor de los capilares, pequeñas vénulas y arteriolas. El examen con microscopía electrónica de los vasos mostró inflamación de las células endoteliales, que bloqueaban casi completamente la luz del vaso, y múltiples capas de membrana basal alrededor del endotelio (Figura 2D). Material electrón-denso alrededor de algunos de los vasos despertaron la sospecha de cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). (1) Sin embargo, en este trastorno, se acumula material osmiofílico entre las células musculares lisas. Por lo tanto, aunque los hallazgos de la biopsia sean sugestivos de CADASIL, retrospectivamente estos no son típicos de esta enfermedad.
La biopsia de cerebro mostró pérdida focal de mielina dentro de la sustancia blanca, acompañado de la presencia de macrófagos, sugiriendo tanto desmielinización como infartos isquémicos (Figura 3A). Los tests inmunohistoquímicos para neurofilamentos (el principal componente de los axones) reveló que el área con pérdida de mielina no tenía axones, apoyando el diagnóstico de un infarto isquémico (Figura 3B). El examen con microscopía electrónica del cerebro mostró engrosamiento y reduplicación de la lámina basal alrededor de pequeños vasos pero no acumulación de otro material anormal. Se hizo diagnóstico de vasculopatía de pequeños vasos.
Figura 3. Resultados de la Biopsia de Cerebro.
La tinción con Luxol fast blue–hematoxilina-eosina reveló áreas agudamente definidas de pérdida de mielina, caracterizadas por ausencia de la tinción azul de la mielina (Panel A, flechas). Hay pérdida de inmunotinción marrón de los neurofilamentos en la misma región en la sección adyacente (Panel B, flechas). Esta observación apoya el diagnóstico de un área isquémica, más que desmielinización; en la desmielinización, las neuronas, preservadas dentro del área con pérdida de mielina debiera estar teñida.
Cuál es el Diagnóstico?
Es este un caso desconcertante, y nosotros exploramos un amplio número de diagnósticos diferenciales (Tabla 2). Una preocupación mayor fue una enfermedad desmielinizante, la más común de las cuales es la esclerosis múltiple. (2)
Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Episodios Strokelike y Lesiones de Sustancia Blanca.
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES.
Esclerosis Múltiple.
Esta paciente tenía muchos elementos de esclerosis múltiple, incluyendo el relativamente rápido inicio de los síntomas, un curso con remisiones y exacerbaciones, fatiga, depresión, cefaleas, síntomas oculares, disfunción autonómica, evidencia de disfunción de tronco cerebral o cerebelosa (incluyendo palabra arrastrada), y actividad símil-convulsiva. (3,4,5) Como se vio en esta paciente, las funciones corticales superiores estuvieron respetadas tempranamente en el curso de la enfermedad, lo mismo que sucede en la esclerosis múltiple. En esta enfermedad sin embargo, dichas funciones pueden afectarse tardíamente, en estadios avanzados de la misma. La esclerosis múltiple tiene una predominancia por el sexo femenino, pero la edad de inicio es típicamente en mujeres más jóvenes que la de esta paciente. En la RMN, las lesiones afectan principalmente la sustancia blanca del cerebro y de la médula espinal; el cuerpo calloso es comúnmente afectado, y la presencia de lesiones en el cuerpo calloso en este caso, obliga a considerar el diagnóstico de esclerosis múltiple. Las lesiones pueden no realzar después de la administración de gadolinio (6). El líquido cefalorraquídeo a menudo tiene glóbulos rojos normales y niveles normales de glucosa, una cantidad normal o levemente elevada de proteínas, y un aumento del índice de IgG, y la presencia de glóbulos blancos (usualmente monocitos) y bandas oligoclonales (7). En este caso, el líquido cefalorraquídeo no mostró los hallazgos característicos de la esclerosis múltiple, a pesar de la presencia de una banda oligoclonal. Los potenciales evocados visuales eliminaron a la desmielinización de los nervios ópticos como causa de las dificultades visuales de la paciente.
Otras Causas de Desmielinización.
Nosotros consideramos a la deficiencia de vitamina B12, que puede producir una alteración en la mielinización, causando anomalías focales de la sustancia blanca, pero los niveles de B12 estaban normales. El lupus eritematoso sistémico fue también considerado; aunque usualmente tiene manifestaciones sistémicas, puede tener manifestaciones psiquiátricas, y puede estar asociado a convulsiones y neuropatía periférica. Sin embargo, los tests para anticuerpos antinucleares y otros marcadores característicos del lupus fueron negativos.
INFECCIONES.
Enfermedad de Lyme.
La enfermedad de Lyme afecta el sistema nervioso central en alrededor del 15% de los casos (8), y este diagnóstico debe siempre ser considerado cuando aparecen lesiones en la sustancia blanca. La enfermedad típicamente causa meningitis linfocitaria, neuropatías craneales (siendo el VII par craneal el más a menudo afectado, frecuentemente en forma bilateral), radiculitis dolorosas, y en raros casos, encefalomielitis o mielopatía. La RMN con el uso de gadolinio puede mostrar realce de las raíces nerviosas, o inflamación focal del cerebro o la médula espinal. Existen evidencias en contra de este diagnóstico en nuestra paciente, tal como la ausencia de neuropatías craneales, la ausencia de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo, y los tests de anticuerpos negativos.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).
La infección con el virus HIV también fue considerado en este caso; los pacientes a menudo se presentan con apatía progresiva, depresión, retardo psicomotor, y pérdida de memoria. Hay a menudo compromiso focal subcortical (9), con infección de los macrófagos en la sustancia blanca subcortical y los ganglios de la base. Nuestra paciente no tenía factores de riesgo de exposición a HIV, y los tests de HIV fueron negativos.
NEOPLASIAS.
Las lesiones del cuerpo calloso siempre deben despertar sospechas de gliomas o linfomas. Los gliomas pueden infiltrar el cuerpo calloso, lo cual puede dar cefalea y alteraciones de conducta. Los linfomas del sistema nervioso central tienden a afectar las estructuras profundas, incluyendo el cuerpo calloso. Hay a menudo compromiso ocular o leptomeníngeo. La biopsia de cerebro de la paciente fue negativa tanto para glioma como para linfoma.
MITOCONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY, LACTIC ACIDOSIS AND STROKELIKE EPISODES (MELAS).
Nosotros consideramos fuertemente el diagnóstico de MELAS en este caso. Este trastorno mitocondrial, se caracteriza por episodios strokelike que típicamente comienzan antes de los 40 años de edad, encefalomiopatía, convulsiones y demencia, a menudo con cefalea y vómitos (10). La diabetes mellitus se ve muy frecuentemente (11). Los strokes afectan la corteza y la sustancia blanca subcortical adyacente, pero no están delimitados por el territorio correspondiente a ningún vaso determinado. El lactato sérico y los niveles de piruvato están típicamente elevados, y los tests de DNA pueden ser usados para establecer el diagnóstico (12). El diagnóstico en este caso fue descartado debido al respeto por la corteza cerebral, el nivel de lactato normal, y la biopsia muscular negativa, así como el test de DNA negativo.
MIGRAÑA.
Las alteraciones de la sustancia blanca llamados “objetos brillantes no identificados” ("unidentified bright objects") se asocian a migraña, aún en ausencia de factores de riesgo cerebrovasculares (13). El número de anomalías de la sustancia blanca aumenta con la frecuencia de las migrañas, (14) pero su importancia no está clara. Las cefaleas de esta paciente tenían muchas características sugestivas de migraña, pero la persistencia de los déficits y las alteraciones en las imágenes descartaron este diagnóstico como causa de su enfermedad.
VASCULOPATÍAS CEREBRALES.
Arteriopatía Dominante Autosómica con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía.
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL).
La arteriopatía dominante autosómica con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, un trastorno heredado dominante, debido a una mutación en el gen NOTCH3, fue una fuerte consideración en nuestra paciente. Los strokes subcorticales, particularmente en los lóbulos temporales anteriores comienzan en la quinta o sexta década, a menudo en ausencia de los factores de riesgo vasculares tradicionales. Síntomas psiquiátricos, demencia, y cefaleas migrañosas son comunes (1). La RMN muestra múltiples infartos subcorticales, con leucoencefalopatía difusa. El diagnóstico se basa en la biopsia de piel, músculo, o nervio, y pueden realizarse tests genéticos. Aunque la interpretación inicial de la biopsia de piel de la paciente sugirió este diagnóstico, la poca afectación con strokes en lóbulo temporal fue atípica para la enfermedad, y fue finalmente descartada por las subsecuentes biopsias negativas, y los tests genéticos negativos.
Vasculitis Cerebrales.
Nuestra paciente no tenía evidencias de vasculitis sistémicas. El síndrome de Susac, también conocido como vasculopatía retinococleocerebral, es una microangiopatía que afecta el cerebro, las arterias de la retina, y la cóclea, causando cefaleas, cambios de personalidad, demencia, oclusiones de la arteria retiniana bilaterales, y sordera. Ocurre predominantemente en mujeres de 20 a 40 años de edad y se considera un trastorno inmuno-mediado. Las lesiones crónicas, descriptas como lesiones en “bola de nieve”, pueden ser confluentes y pueden afectar grandes áreas del cuerpo calloso (15). Nuestra paciente no tenía pérdida auditiva, y la evaluación oftalmológica no reveló evidencias de oclusión de las arterias retinianas. Los pacientes con angeítis primaria del sistema nervioso central tienen una elevada eritrosedimentación, y un aspecto característico en la angiografía, así como evidencias de inflamación del líquido cefalorraquídeo. Los resultados de la angiografía son normales en 65% de los pacientes. La biopsia cerebral es diagnóstica en el 60% de los pacientes, y la biopsia leptomeníngea es diagnóstica en 85% de los pacientes (16). En nuestra paciente, las biopsias de piel, músculo y cerebro mostraron vasos anormales pero no evidencias de vasculitis.
Enfermedad de Binswanger.
La enfermedad de Binswanger, o leucoencefalopatía subcortical, es una enfermedad progresiva de la sustancia blanca subcortical, asociada con deterioro cognitivo y motor progresivos. Los pacientes usualmente están en la cuarta a séptima décadas de la vida, y más del 80% tienen antecedentes de hipertensión arterial. Existen pequeños infartos y grandes áreas difusas de infartos incompletos y desmielinización, con engrosamiento e hialinización de las arteriolas; por lo tanto, la enfermedad de Binswanger fue considerada en nuestra paciente con sus antecedentes de hipertensión arterial.
Infartos Lacunares.
Los infartos lacunares son infartos profundos de la sustancia blanca, típicamente menores de 15 mm de diámetro, debidos a oclusión de una arteria penetrante. La oclusión puede ser causada por múltiples procesos, más comúnmente hipertensión arterial, diabetes, edad avanzada, enfermedad cardíaca isquémica, y hábito tabáquico. La diabetes y la hipertensión arterial son importantes factores de riesgo, presentes en nuestra paciente, y la mayoría de las lesiones vistas en la RMN son consistentes con infartos lacunares. Sin embargo, la gran lesión confluente en el cuerpo calloso era atípica para este diagnóstico.
Resumen.
Esta paciente de 58 años con factores de riesgo vasculares e inicio súbito de síntomas de tipo strokelike, tuvo una enfermedad progresiva de la sustancia blanca consistentes ya sea con infartos o desmielinización. Habiendo descartado CADASIL, nosotros seguimos preocupados acerca de otros procesos tratables tales como vasculitis y enfermedades desmielinizantes. Las biopsias de piel, músculo, y finalmente cerebro, mostraron engrosamiento de las paredes de pequeños vasos sanguíneos, y una lesión en el cerebro consistente con infarto, más que con enfermedad desmielinizante. Así, nos quedamos con el diagnóstico de enfermedad isquémica de pequeños vasos del cerebro, con múltiples infartos, debido a vasculopatía de pequeños vasos como expresión de complicaciones vasculares de la diabetes. En otras palabras se consideró la posibilidad de que esta paciente tuviera vasculopatía cerebral secundaria a diabetes.
Esta paciente había sido tratada con una variedad de regímenes, pero su control glucémico era malo. Varias complicaciones vasculares severas desarrollaron en ella, incluyendo retinopatía, nefropatía neuropatía periférica, gastroparesia , y enfermedad coronaria. La retinopatía y la neuropatía eran previsibles en esta paciente, ya que después de 30 años de evolución de diabetes tipo 1, virtualmente todos los pacientes tendrán retinopatía, y la mayoría tendrá neuropatía periférica; sin embargo, sólo un cuarto tendrá nefropatía, y la gastroparesia se ve en 10 a 12% de los casos (17). Los riesgos tanto de infarto cerebral tromboembólico como enfermedad arterial coronaria, es dos a cuatro veces mayor, en pacientes con diabetes que en no diabéticos agrupados por edad y sexo (18,19,20,21,22,23).
La nefropatía diabética de esta paciente, le confiere un aumento de riesgo por un factor de seis tanto para stroke como para enfermedad coronaria (22). La enfermedad cerebrovascular en pacientes con diabetes, se caracteriza por múltiples focos de encéfalomalacia, con pequeñas lesiones lacunares, comúnmente observadas en protuberancia, tálamo, y ganglios basales (24,25). Así, la diabetes es una causa probable de enfermedad cerebrovascular en esta paciente.
¿Puede el mal control glucémico de esta paciente, haber incrementado el riesgo de enfermedad cerebrovascular? Ensayos randomizados han mostrado disminución de las tasas de condiciones coexistentes y de muerte entre pacientes con diabetes en quienes los niveles de glucosa han sido mantenidos en parámetros normales o casi normales con el uso de inyecciones múltiples con insulina (26,27). Aunque ninguno de tales estudios fueron llevados a cabo en pacientes con stroke agudo, en un estudio, la mortalidad hospitalaria en pacientes con stroke, disminuyó de 21% a 8,5% después de la institución de un tratamiento intensificado con insulina (28). Aunque el gran UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) no mostró reducción en el riesgo de stroke en pacientes con control glucémico intensivo (29), datos más recientes mostraron una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares compuestos (incluyendo stroke), asociados a control intensivo de la glucemia en diabetes tipo 1 (30,31). Desafortunadamente, las demandas de un tratamiento intensivo de control glucémico para llevar a niveles casi normales en diabéticos tipo 1 es casi inalcanzable, como pasó con nuestra paciente.
Diagnóstico:
Enfermedad isquémica de pequeños vasos de cerebro con múltiples infartos de sustancia blanca, debido a vasculopatía de pequeños vasos.
Discusión Patológica.
La autopsia se limitó al examen del cerebro, que pesó 1050 gramos (peso normal 1200 gramos). Había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores. La corteza cerebral parecía normal; había múltiples pequeñas cavidades en la sustancia blanca (Figura 4A), y una más grande en el cuerpo calloso. En el examen microscópico esas lesiones mostraron ser infartos ocurridos en varios momentos (Figura 4B). Los pequeños vasos mostraron cambios similares a aquellos vistos en las biopsias de piel y músculo.
Figura 4. Cortes de Cerebro en la Autopsia.
El examen macroscópico de un corte coronal de cerebro (Panel A), reveló múltiples pequeños infartos dispersos en la sustancia blanca (flechas). El examen microscópico confirmó la presencia de infartos organizados (Panel B , flechas), con engrosamiento de la pared de los vasos en el centro (inserto)
La microangiopatía diabética se caracteriza por inflamación de las células endoteliales, y la presencia de múltiples láminas de membrana basal, como se vio en este caso (32,33,34). Así, en nuestra paciente con diabetes mellitus y evidencias de complicaciones vasculares en otros órganos, los hallazgos de autopsia fueron consistentes con vasculopatía diabética.
Ahora bien, la cefalea es característica de la enfermedad cerebrovascular diabética?, evidentemente no lo cual es un dato discordante.
Cuando la paciente y su familia comenzaron a solicitar que se le permitiera morir, se realizó una consulta al Servicio de Cuidados Paliativos. Nosotros primero necesitábamos aclarar exactamente, qué solicitaba la paciente, las razones de esa solicitud, y la capacidad de tomar decisiones de la paciente para realizar tal solicitud (35). Le aseguramos que haríamos todos los esfuerzos para complacer sus deseos y que usaríamos todos los medios necesarios para lograr su confort, pero le dijimos a su vez que no proveeríamos un suicidio asistido por médicos ni eutanasia (37). En este caso, la paciente sentía que su deterioro funcional progresivo había hecho que su calidad de vida fuera inaceptablemente pobre. Ella no creía que un tratamiento más agresivo del dolor, el tratamiento de otros síntomas físicos, o de la depresión, cambiarían su deseo de morir. Ella solicitó específicamente que la nutrición y la hidratación, así como la insulina sean discontinuados, a pesar de nuestra sugerencia de que la insulina debería continuarse para prevenir el disconfort de la cetoacidosis. La terapia con insulínica fue discontinuada, y ella murió rodeada de su familia 2 días después. La familia expresó gran aprecio de que los deseos de la paciente fueran honrados.
Diagnóstico Anatómico.
Severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética, con múltiples infartos cerebrales.
Conclusiones del Caso.
En el estudio de pacientes con patología neurológica, infrecuentemente se debe llegar a la biopsia de cerebro en el proceso diagnóstico, como en este caso. Sin embargo, cuando una muestra de tejido cerebral es obtenida, se debe tratar de sacar el mayor rédito de la misma. Esta paciente tenía una enfermedad desmielinizante, tal como muestran las imágenes, especialmente la RMN. Sin embargo, el espectro de patologías que cursan con desmielinización es tan amplia, que obligó a los médicos tratantes a obtener muestras de una zona del cerebro comprometida por el proceso, en el intento de “desentrañar” las causas, y probablemente los mecanismos fisiopatológicos implicados en la génesis del proceso. En este sentido se puede decir que el procedimiento brindó mucha información, y fue muy orientador para inferir los mecanismos implicados, e intentar un diagnóstico etiológico.
Una pérdida focal de mielina en la sustancia blanca puede sugerir, tanto enfermedad desmielinizante, como una zona de infarto isquémico, en la que por supuesto también existe desmielinización, en ese caso, secundaria al proceso necrótico local. Para develar esta duda, se realizaron técnicas inmunohistoquímicas para neurofilamentos (principales componentes de los axones), y esto reveló que las zonas que no tenían mielina, tampoco tenían axones, lo que apoyó el mecanismo de infarto isquémico como causa patogénica del proceso. Posteriormente la microscopía electrónica, mostró engrosamiento y reduplicación de la membrana basal alrededor de los pequeños vasos, muy sugestivos de microangiopatía diabética.
Esta mujer de 58 años, tuvo 30 años de evolución, de una diabetes juvenil pésimamente controlada, con niveles promedio inaceptablemente altos de hemoglobina glicosilada durante toda su evolución, a pesar de una insulinización intensificada, la administración de insulinas de acción lenta y ultra rápidas (glargina y lispro respectivamente), así como la administración mediante bomba de insulina. Finalmente, tres meses antes de la internación, su reserva insulínica pancreática era cercana a cero, como lo muestra un nivel de péptido C de menos de 0,1 pmol/litro (normal de 0,9 a 4). Como consecuencia de su mal control metabólico sostenido por años, presentó lesión de los clásicos órganos blanco de la diabetes, neuropatía autonómica, neuropatía periférica, retinopatía y nefropatía como expresión de microangiopatía, e infarto agudo de miocardio con insuficiencia cardíaca congestiva y stroke, como expresión de macroangiopatía, o enfermedad vascular acelerada.
Era bastante lógico suponer, que lo que estaba afectando su cerebro, tenía el mismo sustrato patogénico que lo que dañaba el resto de sus parénquimas. Sobre todo teniendo en cuenta que una biopsia de músculo, realizada antes que la de cerebro mostraba en la microscopía electrónica una marcada alteración de la pared de los vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, elementos anatomopatológicos encontrados posteriormente en los vasos cerebrales.
El diagnóstico definitivo fue múltiples infartos cerebrales secundarios a severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética. Llamativamente “había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores” en la autopsia, demostrando una vez más, que “no hay enfermedades sino enfermos”, y que el “genio” de la enfermedad está en relación a diversos factores, muchos de ellos desconocidos hoy en día, y seguramente con una fuerte base genética. También esto demuestra que no hay relación directa entre la macro y la microangiopatía en la diabetes. Aun dentro de la expresión macroangiopática de la enfermedad, es común ver severo compromiso en algunos territorios, y respeto relativo por otros.
Pero más allá del diagnóstico definitivo, es interesante hacer foco en uno de los síntomas de esta paciente, que se presentó en forma reiterada, acompañando o precediendo a los déficits neurológicos focales, que fue la cefalea. Esta cefalea indudablemente tenía características migrañosas (hemicránea, acompañada de náuseas, vómitos, fotofobia), y ocurrían desde hacía cinco años en forma intermitente.
No se ha probado fehacientemente, que exista una relación causal entre migraña y stroke. Tratándose de eventos de tan alta prevalencia, es difícil demostrar que la asociación entre ellos no sea sólo producida por el azar. Sin embargo, existe en la literatura una creciente evidencia en favor de la relación causal, y hasta se ha acuñado el término de “stroke migrañoso”. Esta asociación se ve particularmente en la migraña con aura, en relación a stroke isquémico.
Las evidencias surgen de un metaanálisis que incluyó 25 estudios (13 casos control, 10 cohortes y dos de corte) publicados en 2009
( http://www.bmj.com/content/339/bmj.b3914 ).
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en esta relación no están claros, aunque incluyen: cambios vasoespásticos en el flujo cerebral, proceso migrañoso prolongado, aumento de la agregabilidad plaquetaria, liberación de factores protrombóticos o péptidos vasoactivos, alteraciones endoteliales, actividad serotoninérgica anormal causando excitotoxicidad, algunos polimorfismos genéticos, y la fibrilación auricular paroxística (aumento de la incidencia en estos pacientes), atribuida a disfunción autonómica asociada a migraña y asociada a embolismo cerebral.
Más allá de las controversias de esta asociación, los pacientes con migrañas deben ser instruidos para reconocer los signos de alarma tempranos, para evitar la confusión que se genera en la interpretación de estos cuadros, y su diferenciación de los episodios de isquemia cerebral transitoria. El médico que trata este tipo de pacientes, debe estar advertido del potencial riesgo de stroke en población migrañosa.
En pacientes con migraña, y antecedentes de stroke, ataques isquémicos transitorios, o enfermedad cardiovascular, deben evitarse algunas drogas como los triptanes, los agonistas serotoninérgicos (pizotifeno, metisergida), y la ergotamina. Se aconseja también no utilizar los betabloqueantes en la profilaxis de la migraña en pacientes mayores de 60 años o en fumadores.
Un tópico muy interesante relacionado al tema migraña/stroke es la utilización de anticonceptivos. Las mujeres menores de 35 años que presentan migraña sin aura, y no presentan ningún otro factor de riesgo cardiovascular, pueden usar anticonceptivos con bajas dosis de estrógenos (menos de 50 mcg), aunque la frecuencia y severidad de las migrañas debe ser monitoreada. Para las mujeres de más de 35 años y migraña sin aura, así como a las mujeres de cualquier edad que presentan migraña con aura, la organización mundial de la salud (OMS) considera que los riesgos de los anticonceptivos sobrepasan los beneficios de su uso, y por lo tanto los desaconseja. Las mujeres que presentan migraña con aura finalmente, deben ser aleccionadas a dejar de fumar, controlar su presión arterial, y a utilizar métodos anticonceptivos alternativos.
La migraña puede ser causa y consecuencia de stroke, aunque de acuerdo a los estudios, la relación, más probablemente sea solo coincidente. Más aún, una migraña puede simular un stroke (migraña hemipléjica, migraña oftalmopléjica), y un stroke puede simular un episodio migrañoso. Existe sin embargo, un grupo de riesgo particularmente aumentado de stroke, y es el de las mujeres que presentan migraña con aura, fuman y toman anticonceptivos hormonales de estrógenos-progesterona. En este grupo de pacientes, existen varios estudios que han encontrado infartos silentes en la sustancia blanca de la circulación posterior y en el cerebelo en los estudios de imágenes.
Digamos finalmente, que esta paciente diabética, con un muy mal control metabólico de su enfermedad durante más de tres décadas, con afectación de la totalidad de órganos blanco conocidos de la diabetes, hipertensión arterial, micro y macroangiopatía generalizadas, migrañosa, y con fibrilación auricular paroxística, infartos de miocardio silentes, era una “tormenta perfecta” para el daño de su cerebro. Sin embargo, las ecuaciones matemáticas no existen en medicina, donde no siempre 2 más 2 es 4. Con las mismas condiciones presentes en otro paciente, no siempre se obtienen los mismos resultados. Y como comprobamos a diario en nuestra práctica, no hay enfermedades sino enfermos, y las condiciones individuales de susceptibilidad hacia determinadas enfermedades o complicaciones, son diferentes en cada paciente.
Quizá algo tuviera que ver que su padre hubiese fallecido a los 59 años de infarto de miocardio, y que su abuelo había presentado presentado un accidente cerebrovascular a los 60. Probablemente existían factores genéticos no estudiados, no jerarquizados, o aún, desconocidos hasta ahora, que la predisponían a un riesgo vascular más aumentado que la simple suma de factores de riesgo conocidos.
Traducción de:
“A 58-Year-Old Woman with Headaches, Weakness, and Strokelike Episodes”
David M. Greer, M.D., M.A., Enrico Cagliero, M.D., Eric L. Krakauer, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and E. Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med 2007; 357:164-173July 12, 2007
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.
Fuente
From the Department of Neurology (D.M.G.), the Diabetes Center (E.C.), the Palliative Care Service (E.L.K.), the Division of Neuroradiology (R.G.G.), and the Division of Neuropathology (E.T.H.-W.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.M.G.), Medicine (E.C., E.L.K.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (E.T.H.-W.), Harvard Medical School.
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6 comentarios:
La paciente parece que ha desarrollado un daño neurológico progresivo, secundario a una angiopatía cerebral de pequeño vaso, con infartos lacunares y leucoaraiosis en las pruebas de imagen. Por otro lado, tiene una historia personal de migrañas con aura y de diabetes con complicaciones severas.
Los pacientes con variaciones marcadas de la glucemia, pueden sufrir una desmielinización de origen osmótico, uno de cuyos lugares de afectación característicos es el esplenio del cuerpo calloso (mielinolsis extrapontina), que pudiera haber contribuido al daño neurológico.
La biopsia muscular no parece mostrar fibras rojo rasgadas que orienten a un MELAS, sin embargo se observa una alteración en la conformación de la lámina basal, que puede orientar a que la paciente presente de base una colagenopatía, por mutación en el gen del colágeno tipo IV (COL4A1). Este tipo de alteraciones del colágeno son de herencia autosómica dominante, y se relacionan con varios fenotipos, entre ellos, la enfermedad cerebral de pequeño vaso, y la poliquistosis renal, que pudo padecer su madre.
Brillante lo de Francisco, creo que no se puede opinar mejor sobre este caso
Andres
ENCEFALOPATIA POR VASCULOPATIA DE PEQUEÑOS VASOS EN RELACION CON DIABETES.
ANALIA
SINDROME MELAS
HOUSE
Diabéticos hay muchos, pero con este cuadro que afecte cerebro intensamente NUNCA HE VISTO
jc
Dr Sabino Guillermo Echebarria Mendieta
neurólogo.Hospital San Eloy ( comarca Barakaldo )
Osakidetza-Servicio Vasco de Salud
Haciendo unas breves reflexiones en torno al caso , los cuadros de vasculopatías de vaso pequeño con NOTCH-3 negativo , resultan un conjunto de etiologías-patogenias con descripciones variadas.
No es menos cierto que los casos NOTCH-3positivos , ofrecen una patología a la descripción que varía según la edad.El concepto de índice esclerótico elevado ( SI ) ( engrosamiento fibrótico de las paredes arteriolares con material osmiofílico granular ) era mayor en sustancia blanca y gris en casos de CADASIL con mayor edad que en jóvenes y no-CADASIL.
La presencia de material osmiofílico granular ( GOM ) adyacente a la membrana basal de las células de músculo liso de las arteriolas puede observarse , a veces , separado de la superficie de la célula de músculo liso ( bien por corte tangencial ) o con variantes de NOTCH en que los depósitos representen otra tipología de depósito en membrana basal ( Lee et al 2009 )
Los componentes de los vasos sanguíneos pueden , hoy en día , observarse con Ac frente a membrana basal o colágeno 4 ( inmunofluorescencia ) .La tinción tradicional para mostrar las capas externa con retuculina , desmina para el músculo liso o CD 34 para la capa endotelial son de uso común.
Mencionando de nuevo la arteriopatía NOTCH -3 negativas , pueden encontrarse en la literatura , la serie francesa de hace algunos años ( A. of Neurology ) con vasculopatía familiar de pequeño vaso atípica.
Recientemente , se han descrito las mutaciones COL4A1 , con distintos fenotipos en adulto : familias con porencefalia hereditaria y casos de leucoencefalopatía y riesgo alto de hemorragia intracerebral , microsangrados y/o infartos lacunares isquémicos.
También la asociación de tortuosidades arteriolares retinianas , hemiplegia y leucoencefalopatía.Otros fenotipos asocian nefropatía , angiopatía , aneurismas y calambres musculares hereditarios.La mutación COL4A1 se detecta en pacientes con hemorragia intracerebral y leucoencefalopatía sin otro signo o imagen MRI alterada.
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