Fácil de Ver, pero Difícil de Encontrar...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 46 años, oriunda de Filipinas, sin antecdentes médicos de importancia, fue hospitalizada por fatiga fácil, dolores generalizados y pérdida de 4,5 kg de peso en los últimos tres meses. No había tenido fiebre, sudoración, o tos, y no había viajado recientemente fuera de su ciudad actual (Chicago). No fumaba ni utilizaba drogas. No había antecedentes familiares de importancia.

El examen físico no mostraba alteraciones excepto por palidez, hipotensión ortostática, y moderado dolor a la palpación de miembros superiores, región anterior del tórax, y región lumbar. Los resultados de los exámenes de laboratorio fueron los siguientes: hemoglobina 8.0 g/dl; glóbulos blancos 8.500/mm3, con un recuento diferencial normal; recuento de reticulocitos 5,6%; plaquetas 177.000/mm3; volumen corpuscular medio 89 µm3; urea 59 mg/dl; creatinina 2.8 mg/dl; calcio 13.2 mg/dl; fosfato 3.8 mg/dl; proteínas totales 7.5 g/dl; albúmina 4,6 g/dl. Los tests de función hepática y la radiografía de tórax no mostraron alteraciones.

Esta paciente tiene varios problemas, aparentemente todos de reciente aparición: hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, e hipotensión ortostática. Hay un diagnóstico unificante que explica todos los hallazgos que es el mieloma múltiple, que me viene a la mente a pesar de la edad.
La mayoría de los pacientes que se presentan con niveles de calcio de 13 mg/dl o mayores, tienen procesos malignos de base. La anemia con elevado nivel de reticulocitos sugiere inmediatamente como primer diagnóstico un proceso hemolítico, pero sin embargo el índice de producción de reticulocitos (que se calcula dividiendo el valor de hemoglobina del paciente por el valor normal, y multiplicando por el resultado del recuento de reticulocitos, y dividiendo por 2 el resultado), es de sólo 1.9, indicando baja producción de reticulocitos en médula ósea. La elevada relación nitrógeno ureico sobre la creatinina y la hipotensión ortostática sugiere azoemia prerenal, quizás como resultado de poliuria por hipercalcemia. La uropatía obstructiva debida a enfermedad litiásica bilateral, y riñón de mieloma son otras posibilidades menos probables.
Yo llevaría a cabo un cuidadoso examen de mamas, pelvis, y examen rectal; haría un frotis de sangre periférica; solicitaría también un dosaje sérico de hormona paratiroidea. Observaría la respuesta clínica de la paciente a la rehidratación intravenosa.

El examen de pelvis y de mamas no mostró anormalidades. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre oculta. El frotis de sangre periférica no mostró alteraciones excepto anemia normocítica. Después de la rehidratación con solución salina, la hipotensión ortostática se resolvió y su creatinina sérica cayó a 1,2 mg/dl. Sin embargo su calcio sérico permaneció alto (12,3 mg/dl), con una parathormona sérica de 3,5 pg/ml (normal 10 a 55 pg/ml).
Una radiografía mostró múltiples lesiones líticas en esqueleto axial, cráneo, costillas bilateralmente, pelvis, ambos fémures, y ambos húmeros (Figura 1).

Figura 1.
Radiografías Mostrando Múltiples Lesiones Líticas Irregulares en el Cráneo (Panel A) y Huesos de la Pelvis (Panel B).


Había fracturas vertebrales por compresión en T12, L2, y L4. A la paciente se le administró pamidronato intravenoso y su nivel de calcio volvió a lo normal.


El bajo nivel de parathormona y los hallazgos radiográficos sugieren cáncer. Este tipo de lesiones tan extensas serían inusuales en pacientes con hipercalcemias no malignas y no hiperparatiroideas tales como las producidas por sarcoidosis, hipertiroidismo, o el síndrome lácteo alcalino. El status neurológico de la paciente merece cuidadosa atención en vista a las lesiones espinales. La posibilidad de fracturas patológicas en sus brazos y piernas debe también ser considerada.
Una evaluación para mieloma y cáncer metastásico, principalmente aquellos que dan lesiones osteolíticas (mama, pulmón, riñón), debe ser llevada a cabo ahora. Una elevación de la proteína relacionada con parathormona, argumentaría contra el diagnóstico de mieloma múltiple, aunque este dato no es demasiado específico. Un nivel alto de 1,25-dihidroxivitamina D sugeriría linfoma o enfermedad granulomatosa pero esos diagnósticos parecen improbables en esta paciente.


Los hallazgos en la mamografía bilateral fueron normales. Las TAC de columna cervical, tórax, abdomen y pelvis no mostraron alteraciones excepto por las lesiones óseas descriptas antes. Los resultados de la electroforesis proteica sérica y urinaria y la 1,25-dihidroxivitamina-D fueron también normales.
Se obtuvo suero para llevar a cabo una inmunoelectroforesis cuantitativa, se realizó una punción aspiración de médula ósea, y se programó una biopsia de médula ósea. Con los resultados pendientes fue dada de alta del hospital, con mediación opiácea por vía oral para control del dolor. Se le consiguió un turno en el servicio de oncología para la semana siguiente.
La punción aspiración de la médula ósea fue normal (menos de 3% de células plasmáticas). El nivel de IgG fue de 822 mg/dl (normal 694 a 1618), el nivel de IgA fue de 100 mg/dl (normal de 68 a 378), y el nivel de IgM fue de 29 mg/dl (normal de 77 a 220).
En una visita ambulatoria, una semana después del alta, la paciente refirió que su dolor estaba controlado. El examen reveló debilidad difusa leve, pero sin déficit neurológicos locales. El nivel de calcio sérico era de 10.2 mg/dl.

El hallazgo de una médula ósea normal, así como un proteinograma electroforético normal, hacen que el diagnóstico de mieloma múltiple sea mucho menos probable. La supresión aislada de IgM eleva la posibilidad de mieloma no secretor, pero este trastorno es muy raro y se caracteriza por plasmocitosis en médula ósea.
Los cánceres que comúnmente causan lesiones óseas líticas parecen muy improbables en este caso. En esta situación, el carcinoma de tiroides debe ser considerado. Fue la glándula tiroides examinada en forma cuidadosa? En este punto se debiera repetir la biopsia de médula ósea en busca de mieloma, aunque parece más adecuado llevar a cabo una biopsia de una lesión ósea accesible.


Los resultados de otro proteinograma electroforético en sangre y orina fueron otra vez normales. La repetición de la punción aspiración de médula ósea no reveló células anormales, infiltrados o fibrosis. El examen de mamas y de tiroides por un cirujano consultado fue normal. Un scan óseo reveló un aumento de la captación en múltiples costillas, la columna torácica, el esternón, y ambas escápulas.

En este punto, una biopsia ósea es mandatoria. Mieloma o cáncer metastásico de sitio primario desconocido, son los diagnósticos más probables, dado que enfermedades granulomatosas, mastocitosis, enfermedad de Gaucher, e histiocitosis parecen mucho menos probables.

La paciente fue readmitida al hospital por empeoramiento del dolor, debilidad generalizada, y disnea de aparición reciente. El examen mostró una temperatura de 40ºC; rales en ambas bases pulmonares, y dolores óseos difusos, que fue mayor en fosa ilíaca derecha; había debilidad proximal en piernas.
El recuento de glóbulos blancos fue de 4700 por mm3, el nivel de hemoglobina fue de 6.2 g/dl, el nivel de calcio sérico era de 16.3 mg/dl, la urea de 58 mg/dl, y el nivel de creatinina fue de 4.1 mg/dl. Una radiografía de tórax reveló infiltrados bilaterales en ambas bases pulmonares. Cultivos, un test de tuberculina, y repetidos dosajes de hormona paratiroidea fueron llevados a cabo.
La paciente fue tratada con solución salina intravenosa, ceftriaxona, y eritromicina, morfina, glóbulos rojos desplasmatizados, y pamidronato.

Las micobacterias, hongos, y las infecciones crónicas por salmonella pueden causar lesiones líticas con compromiso pulmonar. Sin embargo, la naturaleza extensa de las lesiones óseas, la ausencia previa de fiebre, y el curso temporal de la enfermedad, hacen esta explicación muy improbable. Un cáncer, ahora complicado por neumonía parece la hipótesis más probable.
La debilidad en piernas es un síntoma de alarma. Dado el conocido compromiso de la columna, debe llevarse a cabo una RMN para descartar compresión extradural por tumor, o menos probablemente por una infección.
En cualquier caso, se necesita una biopsia de tejido. Si una lesión ósea en la pelvis es el área más sintomática, y esta es accesible a una biopsia guiada por TAC, yo obtendría una biopsia de tejido una vez que la paciente esté estable.

La fiebre y la disnea de la paciente mejoraron rápidamente con terapia antibiótica. Todos los cultivos y un test de tuberculina fueron negativos. El nivel sérico de hormona paratiroidea era nuevamente bajo. Después de la rehidratación, el nivel de creatinina sérica cayó a 2.2 mg/dl y el calcio sérico cayó a 10.7 mg/dl.
La RMN de columna mostró deformidades compresivas en múltiples cuerpos vertebrales torácicos y lumbares. Había leve deformidad de la región ventral del saco tecal a nivel de L4, pero no había compresión epidural o evidencias de infección del espacio discal. Una biopsia de médula ósea mostró otra vez que no existían anormalidades; las tinciones para bacilos ácido-alcohol resistentes y para hongos fueron negativas.
Una biopsia guiada por TAC de una gran lesión lítica en el hueso ilíaco derecho (Figura 2) fue llevada a cabo durante la cual la paciente tuvo severo dolor en el miembro superior derecho.

Figura 2: Gran Lesión Destructiva del Hueso Ilíaco Derecho, Sitio de donde fue tomada la Biopsia Guiada por TAC.


La radiografía reveló una fractura patológica no desplazada de húmero. Mientras se esperaba los resultados de la biopsia ósea un ortopedista consultado, recomendó tratamiento no quirúrgico de la fractura.

Figura 3: Fractura Patológica del Húmero Derecho durante la Primera Biopsia Ósea.


El análisis citológico de la biopsia del hueso ilíaco no fue diagnóstico, y había material insuficiente para un diagnóstico histopatológico definitivo.

Otra vez necesitamos una biopsia de tejido. Otra biopsia debe ser llevada a cabo. Las opciones incluyen: biopsia guiada por TAC de la lesión del área pélvica, o de otra lesión sintomática en otro sitio; la biopsia quirúrgica del húmero por un ortopedista; o la biopsia quirúrgica de la columna lumbar (con la exclusión definitiva de la posibilidad de enfermedad epidural).


Una segunda biopsia guiada por TAC de la lesión de pelvis fue llevada a cabo, y complicada por dolor y hemorragia local sostenida. Un oncólogo recomendó tratar el cuadro como mieloma, si esta segunda biopsia no era concluyente, dado que, según él “la condición de la paciente se estaba deteriorando, y el mieloma era el diagnóstico más probable”. La biopsia ósea reveló células inflamatorias inespecíficas y pequeñas áreas de fibrosis.

En este punto, debemos pesar los riesgos de diferir o retrasar el tratamiento, y la morbilidad de llevar a cabo nuevos tests diagnósticos, contra el riesgo del tratamiento bajo condiciones de incertidumbre. Yo continuaría buscando el diagnóstico a través de una biopsia de tejido. Establecer un diagnóstico de una presentación atípica de mieloma por un proceso de eliminación no me tranquiliza. Sería un grave error administrar a una paciente terapias tóxicas como las que corresponden a un mieloma, si el diagnóstico está finalmente equivocado.
Estoy a favor de una biopsia a cielo abierto después de discutir las opciones con la paciente.


La paciente reportó aumento de la debilidad en ambas piernas. El examen neurológico reveló disminución difusa de las fuerzas, con reflejos profundos normales y sin déficit sensitivo ni disfunción esfinteriana.

Ni los síntomas neurológicos ni la RMN previa sugieren compresión de la médula por proceso epidural o de la cauda equina. Sin embargo, dado la necesidad de un diagnóstico histológico, la exploración quirúrgica y la biopsia de las lesiones en la columna lumbosacra parecen ser la mejor opción en este punto.


Cuál es el Diagnóstico?

Se llevó a cabo una laminectomía, foraminectomía, y biopsia del cuerpo vertebral L4. El examen histopatológico de la muestra de tejido reveló infiltración difusa por células plasmáticas (Figura 4). Las tinciones inmunocitoquímicas mostraron extensas tinciones citoplasmáticas para cadenas livianas kappa, y no había positividad para tinción de cadenas livianas lambda.

Figura 4. Biopsia Quirúrgica de la Vértebra L4.
El panel A muestra un infiltrado difuso de células plasmáticas (hematoxilina-eosina x 100). Panel B muestra tinción inmunocitoquímica para cadenas livianas kappa (x100)
La paciente fue tratada con dexametasona intravenosa y cuatro ciclos de vincristina y doxorrubicina. Su dolor gradualmente disminuyó, y su función neurológica volvió a lo normal. La fractura patológica del húmero cicatrizó, y otras lesiones óseas mejoraron gradualmente. La paciente está esperando ahora para realizarse un transplante de médula ósea.


Comentario.
Los pacientes con mieloma no secretor, una rara enfermedad, tienen inmunoglobulinas indetectables en suero y orina, pero los hallazgos clínicos por lo demás, son típicos de mieloma, incluyendo la plasmocitosis en médula ósea. (1) Este caso es muy inusual (una presentación inusual de una medianamente rara) Por qué el médico que discutió el caso persiguió este diagnóstico tan obstinadamente? Y por qué antes de que el diagnóstico fuera confirmado, el oncólogo consultado recomendó una potencialmente tóxica quimioterapia para mieloma?
En un paciente adulto, con una amplia diseminación de lesiones osteolíticas asociada a hipercalcemia no mediadas por hormona paratiroidea, obviamente la estrategia es descartar los diagnósticos de mieloma múltiple y cáncer metastásico. Pero en este paciente, esa estrategia pareció fracasar, ya que todos los estudios realizados no establecián el diagnóstico definitivo. Si la probabilidad de pre-test para mieloma es 90%, los resultados negativos de inmunoglobulinas y de médula ósea juntos, reducen esta probabilidad sólo en menos de 5% Si la probabilidad de pre-test de cáncer metastásico es 10%, los estudios de imágenes normales (mamografías y tomografías) reducen esta probabilidad a menos de 1 por ciento. (2) La probabilidad de post-test de mieloma o cáncer metastásico combinada es de sólo 5%, sugiriendo que otra posibilidad es altamente probable. Pero, qué otro diagnóstico? Ninguna otra posibilidad tiene sentido.
Paradójicamente allí esta la solución del problema. Si las únicas posibilidades diagnósticas son mieloma y cáncer metastásico, la suma de esas probabilidades debe ser igual a 1 (100%). En ese contexto, los tests negativos para uno de los dos diagnósticos, actúan recíprocamente como tests “positivos” para el otro diagnóstico. La ausencia de inmunoglobulinas disminuye el odds de mieloma por un factor de 20 aproximadamente, pero también aumenta el odds de cáncer metastásico por la misma cantidad. Las imágenes normales tienen efectos opuestos. Como resultado de ello, si las inmunoglobulinas y las imágenes son negativas, el odds de post-test de mieloma, permanece siendo el mismo que el odds de pre-test (9:1). Los hallazgos normales de la médula ósea cambian esos odds (a 9:5) por disminuir la probabilidad de mieloma respecto a cáncer metastásico. Pero el mieloma no secretor permanece como diagnóstico más probable, a pesar de su rareza.
Sin embargo, esto justifica al oncólogo la recomendación de iniciar tratamiento para mieloma antes de confirmar el diagnóstico? Aún si la probabilidad de pre-test de mieloma excede el 90%, la sabiduría convencional dice que hay que esperar la prueba definitiva de diagnóstico para comenzar el tratamiento. La respuesta depende del “test de umbral de tratamiento”. La probabilidad de mieloma por encima de ese umbral de tratamiento es la manera más lógica de actuar. (4) Cuando se decide si iniciar tratamiento o este se difiere para seguir solicitando tests diagnósticos confirmatorios, hay pocos clínicos que cuantifican el umbral de probabilidad, pero la mayoría considera determinantes: el riesgo y la precisión de realizar más tests, el probable beneficio de un tratamiento si el diagnóstico es correcto, y el riesgo potencial del tratamiento si el diagnóstico es incorrecto.
Hay dos principales razones de por qué, como regla, los tests de umbral de tratamiento en pacientes con sospecha de cáncer es 1.0 (en otras palabras es preferible seguir realizando tests hasta que el diagnóstico sea 100 por ciento certero). Primero, los tests para diagnosticar cáncer (biopsias de tejidos) usualmente tienen bajo riesgo y alta precisión diagnóstica. Segundo, el riesgo potencial de un tratamiento para cáncer administrado a un paciente sin cáncer es usualmente considerado tan inaceptable, que sobrepasa los probables beneficios de un tratamiento administrado a un paciente con cáncer.
Pero el caso de esta paciente es la excepción a la regla en ambos puntos. La precisión diagnóstica de una biopsia ósea no ha sido bien estudiada, pero su sensibilidad es ciertamente menos que perfecta, (2) y el riesgo no puede obviarse en una paciente que ha tenido serias complicaciones en biopsias previas (recordar la fractura post biopsia) Además, el probable beneficio de tratamiento para mieloma si la paciente tiene mieloma (5) sobrepasa los potenciales riesgos si la paciente no tiene mieloma. Por qué? Porque el único diagnóstico razonable alternativo es un cáncer metastásico diseminado, en cuyo caso, la expectativa de vida de la paciente es muy corto independientemente si se trata o no. (2,6)
Por esas razones, el test de umbral de tratamiento para esta paciente era menos de 1.0 al menos en términos de expectativa de vida. Desde esta perspectiva, la no ortodoxa recomendación del oncólogo de iniciar tratamiento de mieloma antes de tener pruebas definitivas de su existencia, puede tener sentido. Pero, como destacó el médico que discutió el caso, es importante seguir trabajando con la paciente hasta arribar a una decisión final. Aún cuando la comunicación entre médico y paciente sea óptima, algunos pacientes estarán de acuerdo en opciones no convencionales, (7) y a veces algunos clínicos también lo harán.

Traducción de:
“Easy to See but Hard to Find”
Brendan M. Reilly, M.D., Peter Clarke, M.D., and Petros Nikolinakos, M.D.
Clinical Problem-Solving
N Engl J Med 2003; 348:59-64. Enero 2 de 2003.
From the Department of Medicine, Cook County Hospital and Rush Medical College, Chicago.


Conclusiones del Caso.
Tiene dientes de león, cola de león, melena de león, y además... ruge. Qué otra cosa que un león puede ser?
Imágenes osteolíticas generalizadas sin reacción osteoblástica como las observadas en la radiografía de cráneo, hipercalcemia con parathormona baja, anemia e insuficiencia renal, y todo esto en el contexto de haber eliminado con el examen clínico y con las imágenes, la probababilidad de las principales neoplasias malignas capaces de dar un espectro similar de hallazgos (mama, pulmón, riñón).
El mieloma no secretor representa aproximadamente el 3% de los casos de mieloma múltiple, es decir que no debiera considerarse una enfermedad rara, sobre todo teniendo en cuenta que esta (mieloma múltiple) es una neoplasia con alta prevalencia, sobre todo en pacientes añosos. En este tipo particular de trastorno, el mieloma no secretor, existe una proliferación clonal de células productoras de inmunoglobulinas monoclonales, pero que pierden la capacidad de secretarlas fuera del citoplasma de la célula, y que por lo tanto no pueden ser detectadas en estudios de proteínas en suero ni en orina. El diagnóstico se lleva a cabo por la investigación de la proteína M en el citoplasma de las células plasmáticas por técnicas de inmunoqímica, que es positivo en el 85% de este tipo de mieloma (mieloma no secretor), mientras que en el 15% restante, ni aún con estas técnicas pueden ser detectadas (mieloma no productor). En ambos casos, en los procedimientos diagnósticos, siempre debieran ser investigadas cadenas livianas, sobre todo cuando hay ausencia de proteína M. En aproximadamente 60% de los inicialmente considerados mielomas no secretores, son detectadas cadenas livianas en el suero o en orina (mieloma por cadenas livianas, también llamado micromieloma). Sin embargo, en ningún caso se explica por qué, no existía aumento del porcentaje de células plasmáticas en médula ósea en este caso. Probablemente las dos PAMO y la única biopsia de médula ósea realizadas a esta paciente, fueron tomadas de lugares no representativos de la enfermedad. En estas situaciones, es muy “costo efectivo” echar mano a la llamada “ley de Sutton”. Sutton era un famoso ladrón de bancos. Cuando al final de su carrera delictiva es apresado, el juez le pregunta por qué robaba bancos, Sutton contesta: “porque ahí es donde está el dinero” Aplicar la ley de Sutton es a veces muy útil en medicina. Ir adonde está el dinero. En este caso los bancos son las lesiones osteolíticas. Donde, si no en esas áreas, podemos encontrar el diagnóstico definitivo de la enfermedad? Y es eso lo que se hizo, con el resultado esperado, con un primer intento fallido como para aumentar la intriga del desenlace.

Bibliografía


1) Blade J, Kyle RA. Nonsecretory myeloma, immunoglobulin D myeloma, and plasma cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:1259-1272.[ISI][Medline]


2) Katagiri H, Takahashi M, Inagaki J, Sugiura H, Ito S, Iwata H. Determining the site of primary cancer in patients with skeletal metastasis of unknown origin: a retrospective study. Cancer 1999;86:533-537.[CrossRef][ISI][Medline]


3) Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. New York: Churchill Livingstone, 1997.


4) Sox HC, Blatt MA, Higgins MC, Marton KI. Medical decision making. Boston: Butterworths, 1988.


5) Munshi NC, Tricot G, Barlogie B. Plasma cell neoplasms. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2465-99.


6) Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2537-60.


7) Gearin-Tosh M. Living proof: a medical mutiny. New York: Scribner, 2002.