A raíz de un paciente masculino con diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA), que presentó como consecuencia del tratamiento con ácido all-transretinoico (ATRA) un síndrome de diferenciación ("síndrome del ácido retinoico") se acualizó en este ateneo leucemia promielocítica aguda y síndrome de diferenciación.
Leucemia Promielocítica Aguda (LPA).
El marcador citogenético de la leucemia promielocítica aguda (LPA) FAB-M3, es la translocaciónde un locus del cromosoma 17, que afecta el gen del receptor alfa del ácido transretinoico (RARa). La vasta mayoría tienen la translocación t(15;17)(q22;q11.12), aunque más de una variantes han sido identificadas como t(11;17) y t(5;17). Distinguir entre estas variantes es importante porque estas últimas son casi invariablemente resistentes a ATRA.
Mielopoyesis Normal
Ácido retinoico y receptor del ácido retinoico.
El ácido retinoico (AR) es un ligando crítico en la ruta de diferenciación de múltiples tejidos, mediados por su unión al receptor (RAR). El RAR pertenece a superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y tiroideas, de estructura modular con discreta unión a ligando y dominios de unión al DNA. De las tres isoformas de RAR, el RAR alfa (RARa) es expresado primariamente en las células hemopoyéticas.
El RARa es un miembro de la familia de factores de transcripción (incluyendo el RXR) que regulan la expresión génica. El RARa contiene una serie de dominios funcionales diferenciados, que incluyen un dominio N terminal de activación transcripcional, seguidos por un dominio de unión a DNA, y un dominio de unión al ácido retinoico. El RARa se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR), y y se unen al ácido retinoico para regular la transcripción de los genes target.
En ausencia del ácido retinoico, los heterodímeros alfa RARa/RXR interactúan con N-CoR (corepresor nuclear), una proteína nuclear ubicua que media la represión transcripcional. El ácido retinoico disocia el N-CoR de RARa/RXR-alfa, y de esto resulta una liberación de la represión transcripcional, presumiblemente activando genes que conducen a la diferenciación final de los promielocitos.
La capacidad del ácido retinoico de inducir la diferenciación mieloide fue reconocida antes de la identificación de la afectación del RARa en la LPA. El ácido retinoico ha mostrado aumentar el crecimiento de los progenitores mieloides normales, inducir la diferenciación de la línea celular promielocítica HL-60, e inducir la diferenciación final de las células de la LPA humana cultivadas in vitro. Posteriormente, el uso del all-trans retinoic acid (ATRA) demostró inducir remisión completa en pacientes con LPA.
Más que inducir la muerte celular, ATRA induce diferenciación del clon de promielocitos malignos, efecto que puede ser observado in vitro e in vivo. El efecto en las células NB4 sensibles al ácido retinoico in vivo es complejo, con ATRA que modula 169 genes en un estudio. Aunque puede obtenerse remisión completa con ATRA solo, la mayoría de los pacientes recidivará sin qu
imioterapia citotóxica adicional. La base de la resistencia a ATRA no es clara todavía, pero este fenómeno sugiere que eventos genéticos adicionales pueden ocurrir en células de LPA que les confieren resistencia. El uso de trióxido de arsénico ha demostrado también inducir remisión en LPA, posiblemente induciendo la degradación de PML/RARa.
Manifestaciones Clínicas, Hallazgos Patológicos, y Diagnóstico de la Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) del Adulto.
La LPA representa una emergencia médica, con una alta tasa de mortalidad, a menudo debido a hemorragia de una coagulopatía característica. Es crítico comenzar el tratamiento con un agente de diferenciación (por ej el ácido trans retinoico) sin pérdida de tiempo, tan pronto como el diagnóstico sea sospechado, basado en criterios citológicos, y aún antes de la confirmación citogenética o molecular definitiva.
Epidemiología.
La LPA da cuenta del 5 a 20% de las leucemias mieloides agudas (LMA).
Es rara en la primera década de la vida, va aumentando su incidencia desde la segunda década para aumentar a su máximo en la adultez temprana y mantener el plateau hasta los 60 años. A veces ocurre como consecuencia de la terapia con citotóxicos para otras enfermedades (cáncer de mama, linfoma, y otros tumores sólidos), especialmente asociados al uso de inhibidores de la topoisomerasa-II tal como el etopósido y la doxorrubicina.
Manifestaciones Clínicas.
Generalmente se presentan como otras LMA, con síntomas relacionados con complicaciones de pancitopenia, debilidad y fatiga fácil, infecciones de severidad variable, y/o hallazgos hemorrágicos tales como gingivorragias, equímosis, epistaxis, o metrorragias.
La LPA es la única LMA que puede presentarse con hemorragias secundarias a la CID.
Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
Frecuentemente se presenta al momento del diagnóstico, u ocurre rápidamente después de haber comenzado la terapia citotóxica en pacientes con LPA. Constituye una emergencia médica, y si no se trata, causa hemorragia pulmonar o cerebrovascular en hasta el 40% de los pacientes y un 10 a 20% de incidencia de muerte temprana por hemorragias. El riesgo parece ser mayor en la variante microgranular de LPA. Los mecanismos por los cuales la LPA conduce a CID y fibrinolisis secundaria se conocen a medias. Los siguientes tres factores pueden tener importancia capital.
• Factor tisular, que forma un complejo con el factor VII para activar al factor X y IX.
• Procoagulantes de cáncer, que activa el factor X independientemente del VII.
• Expresión aumentada de la anexina II en la superficie de los promielocitos leucémicos. La anexina II se une al plasminógeno y su activador, el activador tisular del plasminógeno, aumentando la formación de plasmina por un factor de 60.
La inducción de la diferenciación de las células tumorales con ácido retinoico, más una terapia apropiada de soporte, puede conducir a un rápido mejoramiento de la coagulopatía.
Hallazgos Patológicos.
Morfología.
Fig 1
Médula ósea de un paciente con LPA. Núcleos grandes y plegados con forma de campana son característicos de la LPA.
El ácido retinoico (AR) es un ligando crítico en la ruta de diferenciación de múltiples tejidos, mediados por su unión al receptor (RAR). El RAR pertenece a superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y tiroideas, de estructura modular con discreta unión a ligando y dominios de unión al DNA. De las tres isoformas de RAR, el RAR alfa (RARa) es expresado primariamente en las células hemopoyéticas.
El RARa es un miembro de la familia de factores de transcripción (incluyendo el RXR) que regulan la expresión génica. El RARa contiene una serie de dominios funcionales diferenciados, que incluyen un dominio N terminal de activación transcripcional, seguidos por un dominio de unión a DNA, y un dominio de unión al ácido retinoico. El RARa se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR), y y se unen al ácido retinoico para regular la transcripción de los genes target.
En ausencia del ácido retinoico, los heterodímeros alfa RARa/RXR interactúan con N-CoR (corepresor nuclear), una proteína nuclear ubicua que media la represión transcripcional. El ácido retinoico disocia el N-CoR de RARa/RXR-alfa, y de esto resulta una liberación de la represión transcripcional, presumiblemente activando genes que conducen a la diferenciación final de los promielocitos.
La capacidad del ácido retinoico de inducir la diferenciación mieloide fue reconocida antes de la identificación de la afectación del RARa en la LPA. El ácido retinoico ha mostrado aumentar el crecimiento de los progenitores mieloides normales, inducir la diferenciación de la línea celular promielocítica HL-60, e inducir la diferenciación final de las células de la LPA humana cultivadas in vitro. Posteriormente, el uso del all-trans retinoic acid (ATRA) demostró inducir remisión completa en pacientes con LPA.
Más que inducir la muerte celular, ATRA induce diferenciación del clon de promielocitos malignos, efecto que puede ser observado in vitro e in vivo. El efecto en las células NB4 sensibles al ácido retinoico in vivo es complejo, con ATRA que modula 169 genes en un estudio. Aunque puede obtenerse remisión completa con ATRA solo, la mayoría de los pacientes recidivará sin qu
imioterapia citotóxica adicional. La base de la resistencia a ATRA no es clara todavía, pero este fenómeno sugiere que eventos genéticos adicionales pueden ocurrir en células de LPA que les confieren resistencia. El uso de trióxido de arsénico ha demostrado también inducir remisión en LPA, posiblemente induciendo la degradación de PML/RARa.Manifestaciones Clínicas, Hallazgos Patológicos, y Diagnóstico de la Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) del Adulto.
La LPA representa una emergencia médica, con una alta tasa de mortalidad, a menudo debido a hemorragia de una coagulopatía característica. Es crítico comenzar el tratamiento con un agente de diferenciación (por ej el ácido trans retinoico) sin pérdida de tiempo, tan pronto como el diagnóstico sea sospechado, basado en criterios citológicos, y aún antes de la confirmación citogenética o molecular definitiva.
Epidemiología.
La LPA da cuenta del 5 a 20% de las leucemias mieloides agudas (LMA).
Es rara en la primera década de la vida, va aumentando su incidencia desde la segunda década para aumentar a su máximo en la adultez temprana y mantener el plateau hasta los 60 años. A veces ocurre como consecuencia de la terapia con citotóxicos para otras enfermedades (cáncer de mama, linfoma, y otros tumores sólidos), especialmente asociados al uso de inhibidores de la topoisomerasa-II tal como el etopósido y la doxorrubicina.
Manifestaciones Clínicas.
Generalmente se presentan como otras LMA, con síntomas relacionados con complicaciones de pancitopenia, debilidad y fatiga fácil, infecciones de severidad variable, y/o hallazgos hemorrágicos tales como gingivorragias, equímosis, epistaxis, o metrorragias.
La LPA es la única LMA que puede presentarse con hemorragias secundarias a la CID.
Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
Frecuentemente se presenta al momento del diagnóstico, u ocurre rápidamente después de haber comenzado la terapia citotóxica en pacientes con LPA. Constituye una emergencia médica, y si no se trata, causa hemorragia pulmonar o cerebrovascular en hasta el 40% de los pacientes y un 10 a 20% de incidencia de muerte temprana por hemorragias. El riesgo parece ser mayor en la variante microgranular de LPA. Los mecanismos por los cuales la LPA conduce a CID y fibrinolisis secundaria se conocen a medias. Los siguientes tres factores pueden tener importancia capital.
• Factor tisular, que forma un complejo con el factor VII para activar al factor X y IX.
• Procoagulantes de cáncer, que activa el factor X independientemente del VII.
• Expresión aumentada de la anexina II en la superficie de los promielocitos leucémicos. La anexina II se une al plasminógeno y su activador, el activador tisular del plasminógeno, aumentando la formación de plasmina por un factor de 60.
La inducción de la diferenciación de las células tumorales con ácido retinoico, más una terapia apropiada de soporte, puede conducir a un rápido mejoramiento de la coagulopatía.
Hallazgos Patológicos.
Morfología.
Fig 1
Médula ósea de un paciente con LPA. Núcleos grandes y plegados con forma de campana son característicos de la LPA.
La LPA se caracteriza por la presencia de promielocitos en la médula ósea y la sangre periférica. Los promielocitos son grandes (usualmente más de 20 micrones de diámetro) precursores mieloides con morfología variable. A menudo hay una alta relación núcleo-citoplasmática, cromatina finamente granular, y nucléolos prominentes. El elemento más importante de los promielocitos normales es la presencia de muchos gránulos violeta en el citoplasma con, ya sea un patrón grosero o un patrón denso, que a menudo oscurece al núcleo. Los promielocitos de la LPA difieren morfológicamente de los promielocitos normales, en que son más grandes, y tienen un núcleo arrugado, plegado, bilobulado, o con forma de riñón.
Fig 2Los promielocitos malignos en la forma más común o variante “hipergranular” de la LPA tienen gránulos rojo azulados o púrpura oscuros característicos en el citoplasma. El núcleo está a menudo plegado, indentado o con forma de campana
Figura 3
Variante hipogranular de la LPA.
Existen tres formas principales o variantes de LPA: la forma HIPERGRANULAR, que es la más común (75% de los casos). En la coloración de Wright el citoplasma típicamente contiene densos gránulos rosa brillantes o rojo azulados o púrpura. Frecuentemente contienen cuerpos o bastones de Auer. En una LPA hipergranular típica, los promielocitos malignos representan el 30% o más de las células mieloides. A veces hay también aumento de blastos, pero hay pocas células que maduran a un estado de diferenciación más allá de promielocito. Los promielocítos neoplásicos son usualmente Sudan black y mieloperoxidasa positivos. La inespecífica reacción de esterasa es débilmente positiva en un cuarto de los casos. La forma MICROGRANULAR, o HIPOGRANULAR, que representa el 25% de los casos, tiene típicamente un núcleo bilobulado, y carece de gránulos en la microscopía de luz. Los gránulos primarios están presentes sin embargo, cuando se utiliza microscopía electrónica. Por último la forma t(11;17), que ocurre por la translocación t(11;17) tiene núcleos más regulares, con un aumento de neutrófilos maduros con hipolobulación (anomalía de Pelger-Huet adquirida). Estos casos tienen elementos intermedios entre la LMA con maduración y la LPA, con escasos gránulos, y ausencia de los núcleos bilobulados vistos en las formas típicas de LPA. La proteína de fusión PLZF-RARA, que se produce por el reacomodamiento cromosómico, muestra una sensibilidad reducida al ácido retinoico que no puede ser controlado con dosis farmaclógicas de ATRA. Por ello, estos casos han sido reclasificados en la actual clasificación de la OMS LMA con variante de trasnlocación RARA.
Inmunofenotipo.
Típicamente la células LPA comparten ciertos elementos inmunofenotípicos con sus contrapartidas normales de promielocitos normales. Ellos expresan CD13, son parcial, débil o negativos para CD34, y no expresan, o lo hacen débilmente CD117, HLA-DR, y CD11b. En contraste con los promielocitos normales los promielocitos leucémicos de la LPA expresan bajos niveles de CD15. La variante hipogranular frecuentemente coexpresa CD2 con CD13 y CD33. Algunos casos expresan CD56.
Genética Molecular.
La LPA con t(15;17) (q22;q12); PML-RARA, es definida por la presencia de una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, con la creación de un gen de fusión, el PML-RARA, que une al gen del receptor del ácido retinoico (RARA) del cromosoma 17 con el gen de la leucemia promielocítica (PML) en el cromosoma 15
Cariotipo convencional.
Este método es altamente específico y parte esencial del proceso diagnóstico, pero lleva tiempo, usualmente 48 horas para los resultados.
Hibridación in situ con Fluorescencia, o Fluorescence in situ hybridization (FISH)
Es menos cara para la detección de PML/RARA y más rápida que la citogenética convencional, y los resultados se obtienen dentro de las 24 hs o menos.
Transcriptasa Reversa de la Reacción en Cadena de la Polimerasa, o transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR).
La (RT-PCR) para el RNA de la PML-RARA, es considerado por muchos como el gold-standard para confirmar el diagnóstico de LPA.
Anticuerpos Monoclonales anti PML.
La inmunotinción con anticuerpos monoclonales anti-PML es un test bastante específico que puede ser llevado a cabo en tan poco tiempo como 2 a 4 horas.
Diagnóstico.
Dado que la LPA representa una emergencia médica con una alta tasa de mortalidad debida a hemorragia secundaria a la coagulopatía característica, es crítico empezar tratamiento con un agente de diferenciación (por ejemplo tretinoína, también conocido como all-trans retinoic acid o ATRA) tan pronto como se sospeche el diagnóstico basado en criterios citológicos, y antes de la confirmación citogenética. Si el diagnóstico no fuera posteriormente confirmado, el ATRA puede ser discontinuado, y el tratamiento cambiado a otro específico del tipo de leucemia mieloide aguda que se diagnostique.
El diagnóstico se confirma como se dijo antes, por la identificación del gen de fusión PML-RARA, o la traslocación cromosómica asociada.
Pronóstico.
Sin tratamiento la LPA es la más maligna de las leucemias mieloides agudas, con una sobrevida media de 1 mes. Sin embargo, con la moderna terapia, la LPA está asociada a la más alta tasa de curación. Los menores de 30 años con un recuento celular glóbulos blancos de menos de 10 x 10 (9)/L (10000/microlitro) tienen mejor sobrevida.
De acuerdo a los parámetros hematológicos al diagnóstico se ha hecho una estimación del riesgo y de la sobrevida libre de recidiva (SLR)
• Bajo Riesgo: Glóbulos blancos de menos de 100. 000, y plaquetas más de 40.000/mm3. SLR >95%
• Riesgo Intermedio: Glóbulos blancos menos de 100.000 y plaquetas igual o menos de 40.000/mm3; SLR 89%.
• Alto Riesgo: Glóbulos blancos más de 100.000. SLR 70%.
Tratamiento de la LPA.
Tratamiento Inicial de la Leucemia Promielocítica Aguda en Adultos.
La leucemia mieloide aguda (LMA) se refiere a un grupo de neoplasias hematopoyéticas que afectan la línea mieloide. La LPA es una variante biológicamente distintiva de LMA, clasificada como LMA-M3 en la antigua clasificación de la French-American-British (FAB), actualmente se clasifica como leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q12);PML-RARA in the clasificación de la OMS (WHO)
Su tratamiento está asociado con la mayor tasa de curaciones, y difiere de el tratamiento de otros tipos de leucemias, contando con varias etapas de tratamiento, que en total puede durar uno a dos años.
• Inducción de la Remisión.
• Consolidación.
• Mantenimiento.
Inducción.
La terapia de inducción ayuda a reducir la población total de células leucémicas del organismo desde aproximadamente 10(12) a debajo del nivel citológicamente detectable de 10 (9). Un componente clave de esta terapia es el uso de ATRA que promueve la diferenciación terminal de promielocitos malignos a neutrófilos maduros. Sin embargo, la terapia con ATRA debe ser combinada con otros agentes, ya que la remisión inducida por ATRA sola produce una recidiva en 3,5 meses. La experiencia mayor es con el uso de ATRA asociada a quimioterapia basada en antraciclinas. La combinación de ATRA con trióxido de arsénico debe ser considerada en pacientes no candidatos a recibir antraciclinas. La asociación de ATRA con antraciclinas produce una remisión completa (RC) de 80 a 95%. El tiempo medio de RC va de 38 a 44 días. Casi todos los fracasos de tratamiento son debidos a mortalidad temprana (aproximadamente 10%).
La duración de la coagulopatía parece acortada cuando ATRA es agregado a la quimioterapia de inducción (3 días comparados con 6 días con quimioterapia sola) A su vez, el agregado de quimioterapia a ATRA ayuda a controlar la hiperleucocitosis que ocurre en hasta el 50% de los pacientes tratados con ATRA solo.
Consolidación.
Está dirigida a a las células leucémicas que sobrevivieron a la inducción pero que no son detectables por tests convencionales, y consiste en 2 ciclos de antraciclinas (daunorrubicina o idarrubicina) más ATRA. Últimamente se ha visto el importante rol del trióxido de arsénico.
Después de completar la consolidación, la respuesta al tratamiento es otra vez evaluada con punción y biopsia de médula ósea. Las muestras son testeadas para el transcripto de fusión PML-RARalfa por transcripción reversa de PCR(RT-PCR). El objetivo del tratamiento de la LPA es lograr la remisión completa (RC) MOLECULAR. (RCm), que es definida por la ausencia de el transcripto de fusión PML-RARalfa usando metodología RT-PCR, con un umbral de sensibilidad de al menos 10(-3) o 10(-4)
Mantenimiento.
Se usa ATRA 15 días cada 3 meses o 7 días cada 2 semanas, más 6-mercaptopurina más metotrexato.
Complicaciones del Tratamiento.
Control de la Coagulopatía.
La LPA se caracteriza por hemorragia frecuente y severa que puede resultar de coagulación intravascular diseminada (CID), y/o fibrinolisis primaria. Los parámetros de coagulación incluyendo fibrinógeno, dímero D, tiempo de protrombina (TP), aPTT, y recuento de plaquetas, deben ser monitoreados de cerca. Transfusión de plaquetas, y crioprecipitado o plasma fresco congelado son usados para mantener las plaquetas por encima de 20.000 a 30.000/microlitro y concentraciones de fibrinógeno por encima de 100 a 150 mg/dl.
Procedimientos invasivos como punción lumbar cateterización central, y broncoscopía deben ser evitados durante la inducción de la remsión.
El rol de la heparina es controversial, y se sugiere no usar tromboprofilaxis en este contexto. Los inhibidores de la fibrinolisis deben ser considerados solo en aquellos pacientes con hemorrragias que amenazan la vida.
Síndrome de Diferenciación.
El síndrome de diferenciación, llamado previamente “síndrome del ácido retinoico”, es una complicación potencialmente fatal de la quimioterapia de inducción en pacientes con LPA. Se caracteriza por fiebre, edema periférico, infiltrados pulmonares, hipoxemia, distress respiratorio, hipotensión, disfunción hepática y renal, y serositis que resulta en derrame pericárdico y pleural. Es un síndrome de liberación de citoquinas, a veces llamado “tormenta de citoquinas, y todas las consecuencias patofisiológicas resultan de la liberación de citoquinas inflamatorias de los promielocitos malignos, probablemente independientes de su diferenciación a neutrófilos segmentados e hiperleucocitosis.
El síndrome de diferenciación ocurre en aproximadamente 25% de los pacientes con LPA durante la terapia de inducción que incluye el all-transretinoic acid (ATRA o tretinoína), o el trióxido de arsénico (ATO), pero también se ve en pacientes no tratados o después de otras terapias citotóxicas. El reconocimiento temprano y el manejo agresivo son esenciales.
Epidemiología.
El síndrome de diferenciación (SD) ocurre en aproximadamente 25% de los pacientes tratados con ATRA o ATO como induccón de la LPA. Además, ocurre con recaídas de LPA o LPA refractarias tratadas con estos agentes. El riesgo del síndrome no es función de la dosis de estos agentes ni es proporcional al recuento de glóbulos blancos. El SD no se ve en la consolidación ni en el mantenimiento de la LPA, ni tampoco se ve con el uso de ATRA o ATO en el tratamiento de otras enfermedades malignas. El SD depende de la presencia de promielocitos malignos. Por ejemplo, la LPA es la leucemia aguda que más comúnmente se presenta con fiebre no infecciosa, debido a la liberación de citoquinas, aún antes de que se inicie el tratamiento.
No existen predictores confiables del desarrollo de SD, aunque los pacientes con recuentos elevados de glóbulos blancos, un recuento de glóbulos blancos rápidamente creciente, la expresión de CD13 en los blastos de la LPA o un BMI de más de 35 han estado asociados con aumento de la incidencia.
Patogénesis.
La etiología del SD no se conoce bien, pero se considera debido a la liberación de citoquinas inflamatorias vasoactivas, que causan fuga capilar, fiebre, edema, rash, e hipotensión. Se ha asociado también a la maduración de los promielocitos, inducida por TRA , o ATO seguida por infiltración tisular por estas células en maduración.
La LPA se caracteriza por la presencia del gen de fusión PML-RARa, que codifica una proteína que funciona como un receptor retinoico aberrante. Esta proteína PML/RARa se heterodimeriza con el receptor X retinoico (RXR); el complejo resultante PML/RARa-RXR, se une al ácido retinoico en los genes target. Esta interacción bloquea la diferenciación mieloide en el estadio de promielocito. ATRA y ATO inducen la diferenciación del clon mieloide maligno por disociación del complejo PML/RARa-RXR de los genes target. Esto conduce al brusco aumento en los mielocitos y neutrófilos diferenciados que contribuyen a la patogénesis del SD.
Los pacientes tratados con ATRA o ATO quienes desarrollan SD tienen edema intersticial e infiltración de los pulmones, ganglios, bazo, hígado, y pericardio con células mieloides en maduración. Existen 3 teorías propuestas para explicar la infiltración por las células mieloides en los pulmones y otros tejidos:
• ATRA y ATO pueden inducir liberación de citoquinas de las células mieloides en diferenciación que causa un síndrome de fuga capilar.
• ATRA y ATO inducen migración de leucocitos en maduración con la subsecuente infiltración de órganos, con la resultante disfunción pulmonar y renal.
• ATRA y ATO pueden inducir upregulation de la expresión de integrinas (moléculas d eadhesión) en los leucocitos, lo que resulta en adherencia aumentada al endotelio capilar con la consecuente capilaritis.
Estos mecanismos propuestos no son mutuamente exclusivos.
Presentación Clínica.
El inicio de las manifestaciones clínicas del SD es bimodal. Se ve en la 1º semana (46%), en la 3º y 4º semanas (38%) de comenzar tratamiento.
Síntomas y Signos.
Los síntomas típicos incluyen fiebre, hipotensión, disnea, ganancia de peso de más de 5 kg, y dolor músculo-esquelético. Puede haber rash eritematoso difuso.
• Disnea (59 a 95%).
• Edema (53 a 81%)
• Fiebre inexplicada (53 a 74%).
• Hipotensión (12 a 39%).
Puede verse hemorragia pulmonar por trombocitopenia asociada. Puede verse el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica aguda febril).
Laboratorio.
Una variedad de anormalidades hematológicas se observan en el SD, que incluyen anemia, trombocitopenia y coagulopatía que requieren transfusión de plasma. Algunas de esas alteraciones requieren transfusión de plasma.
Los pacientes deben monitorearse con recuentos diarios.
Imágenes.
Rx de tórax. Se solicita generalmente para evaluar disnea fiebre o tos. El principal hallazgo en la Rx de tórax es una relación cardiotorácica aumentada (87%), edema peribronquial (87%), lineas B de Kerley (87%), opacidades en vidrio esmerilado (60%), consolidación parenquimatosa (47%), opacidades nodulares (47%), broncograma aéreo (33%) y derrame pleural (73%). Las imágenes pulmonares pueden mimetizar edema pulmonar o neumonía infecciosa en un paciente neutropénico febril. Sin embargo, el 40% tienen Rx de tórax normal.
TAC
La TAC de tórax es inespecífica y se ven las mismas alteraciones que la Rx de tórax.
Broncoscopía y BAL.
Son raramente necesarios, aunque pueden ser usados en un contexto de sospecha de SD versus hemorragia pulmonar e infección. Si los niveles de plaquetas están por debajo de 40000 o existe coagulopatía hay una contrindicación relativa para realizarlos.
Biopsia Pulmonar.
La biopsia pulmonar vía toracoscopía video asistida o un procedimiento cerrado son raramente llevadas a cabo debido a la coagulopatía. En el SD el hallazgo anatomopatológico principal es la infiltración intersticial con células mieloides en maduración. Puede haber edema septal, daño alveolar difuso, hemorragia intraalveolar y capilaritis.
En estudios post mortem se observan infiltrados de células mieloides en otros sistemas orgánicos, incluyendo ganglios linfáticos, bazo, hígado, y pericardio.
Diagnóstico
El diagnóstico de SD requiere un alto índice de sospecha, pero el diagnóstico se hace clínicamente, en base a un contexto adecuado de pacientes con LPA. Los pacientes que desarrollan fiebre y/o disnea siguiendo a la inducción en LPA la saturación de oxígeno debe ser medida, y obtenida una Rx de tórax.
El fondo de ojo puede mostrar edema de papila, secundario a edema cerebral. Esto es una emergencia médica.
El SD es un diagnóstico clínico basado en una constelación de hallazgos en el contexto de una inducción de la remisión en el tatamiento de una LPA con ATRA o ATO. Con tres o más de los siguientes signos, en ausencia de otras causas que lo justifiquen son suficientes para hacer el diagnóstico e instituir cortocosteroides.
• Fiebre.
• Aumento de peso.
• Distress respitatorio.
• Opacidades radiográficas.
• Derrame pleural o pericárdico.
• Hipotensión.
• Fallo renal (usualmente secundario a hipotensión, aunque CID puede estar también presente.
Un rápido mejoramiento del status respiratorio con corticosteroides sostiene el diagnóstico de SD. La biopsia pulmonar no es necesaria a menos que el paciente no mejore, y los estudios no invasivos no sean reveladores.
Diagnóstico Diferencial.
El diagnóstico diferencial del SD incluye: infección pulmonar, sepsis, tromboembolismo, y fallo cardíaco. Ocasionalmente, los pacientes pueden tener una combinación de estos procesos, y la presencia de uno de ellos no excluye un síndromed de liberación de citoquinas en una LPA concurrente.
Tratamiento
Sin tratamiento corticosteroideo, los pacientes tratados con ATRA o ATO, que desarrollan SD tienen una mortalidad de 30%, principalmente debido a fallo respiratorio hipoxémico o edema cerebral. Con tratamiento, la mayoría de los pacientes mejoran en 12 hs, y la resolución completa de los síntomas dentro de las 24 hs.
El approach depende de la severidad de los síntomas.
En todo paciente en quien se sospeche SD se deben administrar 10 mg de dexametasona 2 veces por día, durante por lo menos tres días y hasta la desaparición completa de los síntomas. A partir de allí ir bajando la dosis. Las recurrencias al bajar la dosis de corticoides no son comunes.
En general se indica continuar con ATRA o ATO, aunque los pacientes con severo cuadro de fallo renal progresivo o distress respiratorio grave se discontinúan, para reiniciarlos inmediatamente después de mejorado el cuadro.
La quimioterapia con citarabina y una antraciclina se inician típicamente uno a tres días después de la iniciación con ATRA, aunque los pacientes con hiperleucocitosis (30000 a 50000) se comienzan simultáneamente.
Prevención.
Dado la potencial severidad del SD entre pacientes con LPA tratados con ATRA o ATO, ha existido interés en dar corticosteroides profilácticos a todos los pacientes conLPA o a un grupo seleccionado en mayor riesgo de SD. No hay estudios definitivos.
Hiperleucocitosis
La hiperleucocitosis, probablemente debido a rápida maduración de las células leucémicas, ocurre en hasta 50% de los pacientes tratados con ATRA solo en la inducción. Este marcado aumento de los glóbulos blancos puede resultar en leucostasis, pero las complicaciones son inciertas y el manejo controversial. La leucoaféresis puede exacerbar la coagulopatía de base, por lo tanto no se usa.
La mayoría usa prontamente quimioterapia de inducción con cytarabina y daunorrubicina en todos los pacientes que muestran rápido aumento de leucocitos después de comenzar con ATRA.
Fig 4. Leucostasis. Paciente con LPA en tratamiento con ATRA, que bruscamente pasó de tener 29.000 GB /mm3 a 102340/mm3. Presentó dolor abdominal brusco, fiebre y distress respiratorio falleciendo poco después. En la imagen se observa intensa leucocitosis intravascular e infiltración de las paredes de la arteria coronaria derecha (flechas). Alta Presión Intracraneal.
La hipertensión intracraneal idiopática, comúnmente llamada pseudotumor cerebri, puede complicar al tratamiento de la LPA con ATRA. El diagnóstico se sospecha en pacientes con cefalea, edema de papila, y/o pérdida de la visión. La evaluación incluye el examen físico que abarque el examen de los nervios ópticos, punción lumbar, y estudio de imágenes. El diagnóstico es confirmado en pacientes con presión intracraneal aumentada, líquido cefalorraquídeo normal, e imágenes cerebrales negativas. El edema de papila es común pero no necesario para el diagnóstico. Algunos pacientes requieren punciones lumbares repetidas o monitoreo de la presión intracraneana para documentar presiones elevadas sostenidas. Se puede usar esteroides o acetazolamida si la presión elevada después de la punción lumbar.
Conclusiones del Caso.
El paciente que motivó la presentación de este ateneo fue un varón de 38 años con diagnóstico de leucemia aguda promielocítica (LPA) que en el contexto del tratamiento de inducción con ATRA (ácido all-transretinoico) presentó un cuadro típico de síndrome de diferenciación, antiguamente llamado “síndrome del ácido transretinoico” con fiebre de causa no infecciosa, anasarca, derrame pleuro-pericárdico, ascitis e insuficiencia renal aguda. Todos estos signos y síntomas no respondieron a la administración de antibióticos durante su internación que incluyeron tazonam, amikacina, vancomicina, imipenem, anfotericina, abelcet (anfotericina liposomal), aciclovir etc. El paciente cursó este síndrome febril prolongado durante 15 días, con los primeros siete días de neutropenia, pero que persistió febril aún después de la recuperación de un nivel adecuado de glóbulos blancos.
El cuadro en su totalidad remitió dentro de las 24 hs de comenzado el tratamiento con dexametasona 10 mg cada 12 hs, administrados una vez que se sospechó el cuadro.
Lo importante para el clínico es saber que existe una entidad como la LPA que tiene un 100% de mortalidad sin tratamiento, pero que tiene alrededor de 90% de tasas de remisión libre de enfermedad cuando el tratamiento se indica en forma correcta y oportuna. Este tratamiento debe incluir un agente de diferenciación (ATRA o ATO) asociado generalmente a una antraciclina.
También es importante conocer que las complicaciones del tratamiento de la LPA, como la CID, la fibrinólisis primaria o secundaria, el síndrome de diferenciación, el síndrome hiperleucocitósico o la hipertensión intracraneana, tienen una alta incidencia en el contexto de la inducción del tratamiento, que son los responsables de ese 5 a 30% de mortalidad según las series, y que el reconocimiento oportuno y la intervención adecuada pueden evitarla.
Pocas enfermedades en la práctica de la medicina requieren un tan alto nivel de coordinación multidisciplinaria como la LPA, donde el examen clínico y el monitoreo hematológico periódico, a veces varias veces por día, para la detección temprana de las complicaciones que se presentan, son la diferencia entre la vida y la muerte.
Fuente: UpToDate.
La hipertensión intracraneal idiopática, comúnmente llamada pseudotumor cerebri, puede complicar al tratamiento de la LPA con ATRA. El diagnóstico se sospecha en pacientes con cefalea, edema de papila, y/o pérdida de la visión. La evaluación incluye el examen físico que abarque el examen de los nervios ópticos, punción lumbar, y estudio de imágenes. El diagnóstico es confirmado en pacientes con presión intracraneal aumentada, líquido cefalorraquídeo normal, e imágenes cerebrales negativas. El edema de papila es común pero no necesario para el diagnóstico. Algunos pacientes requieren punciones lumbares repetidas o monitoreo de la presión intracraneana para documentar presiones elevadas sostenidas. Se puede usar esteroides o acetazolamida si la presión elevada después de la punción lumbar.
Conclusiones del Caso.
El paciente que motivó la presentación de este ateneo fue un varón de 38 años con diagnóstico de leucemia aguda promielocítica (LPA) que en el contexto del tratamiento de inducción con ATRA (ácido all-transretinoico) presentó un cuadro típico de síndrome de diferenciación, antiguamente llamado “síndrome del ácido transretinoico” con fiebre de causa no infecciosa, anasarca, derrame pleuro-pericárdico, ascitis e insuficiencia renal aguda. Todos estos signos y síntomas no respondieron a la administración de antibióticos durante su internación que incluyeron tazonam, amikacina, vancomicina, imipenem, anfotericina, abelcet (anfotericina liposomal), aciclovir etc. El paciente cursó este síndrome febril prolongado durante 15 días, con los primeros siete días de neutropenia, pero que persistió febril aún después de la recuperación de un nivel adecuado de glóbulos blancos.
El cuadro en su totalidad remitió dentro de las 24 hs de comenzado el tratamiento con dexametasona 10 mg cada 12 hs, administrados una vez que se sospechó el cuadro.
Lo importante para el clínico es saber que existe una entidad como la LPA que tiene un 100% de mortalidad sin tratamiento, pero que tiene alrededor de 90% de tasas de remisión libre de enfermedad cuando el tratamiento se indica en forma correcta y oportuna. Este tratamiento debe incluir un agente de diferenciación (ATRA o ATO) asociado generalmente a una antraciclina.
También es importante conocer que las complicaciones del tratamiento de la LPA, como la CID, la fibrinólisis primaria o secundaria, el síndrome de diferenciación, el síndrome hiperleucocitósico o la hipertensión intracraneana, tienen una alta incidencia en el contexto de la inducción del tratamiento, que son los responsables de ese 5 a 30% de mortalidad según las series, y que el reconocimiento oportuno y la intervención adecuada pueden evitarla.
Pocas enfermedades en la práctica de la medicina requieren un tan alto nivel de coordinación multidisciplinaria como la LPA, donde el examen clínico y el monitoreo hematológico periódico, a veces varias veces por día, para la detección temprana de las complicaciones que se presentan, son la diferencia entre la vida y la muerte.
Fuente: UpToDate.
