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| Hospital Dr. Angel Pintos de Azul |
Paciente masculino de 46 años, que estaba siendo medicado con carbamacepina y amitriptilina por diagnóstico reciente de neuralgia del trigémino. A los tres días de comenzado el tratamiento, comienza con lesiones eritematosas máculo papulosas no pruriginosas en tronco, y miembros, algunas con aspecto en blanco de tiro (target) sobre todo en palmas.
Se comenzó tratamiento con corticosteroides, metilprednisona 60 mg con descenso progresivo y relativamente rápido de la dosis, con lo cual el paciente presenta una mejoría subjetiva inmediata.
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| Eritema generalizado con máculo pápulas, algunas con evolución a bullas. |
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| Compromiso de mucosa oral y labios, con formación de seudomembranas. |
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| Blefaritis asociado a conjuntivitis con secreción purulenta. |
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| Lesiones en escarapela o en target de dos colores. |
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| Lesión con evolución bullosa que posteriormente puede evolucionar a la ruptura. |
El paciente tuvo una muy buena evolución, sin complicaciones, con una franca mejoría sintomatológica inmediata a la adeministración de corticosteroides. No se presentaron complicaciones infecciosas en el curso de la enfermedad. El paciente fue dado de alta después de 3 semanas, con remisión completa del cuadro, persistiendo fotofobia que controla con lentes de protección solar.
Se lo instruyó para evitar futuras reexposiciones a carbamacepina o drogas emparentadas farmacológicamente.
Continúa en seguimiento por servicio externo de oftalmología por probables complicaciones tardías (ver complicaciones a largo plazo más abajo).
Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
Descripto en 1922, es un síndrome de hipersensibilidad mediado por inmunocomplejos, y que es la expresión más severa del eritema multiforme (EM). También se lo conoce con el nombre de eritema multiforme mayor, aunque no hay acuerdo generalizado en este punto. La mayor parte de los autores consideran al SSJ y a la necrólisis epidérmica tóxica (NET) diferentes manifestaciones de la misma enfermedad. Es por esto que algunos se refieren a la entidad con el nombre de SSJ/NET. En este síndrome, típicamente están afectados piel y mucosas. En el curso de la enfermedad puede aparecer compromiso significativo de la cavidad oral, nasal, ojos, vagina, uretra, tracto gastrointestinal y respiratorio.
Patofisiología.
El SSJ es un síndrome de hipersensibilidad mediado por inmunocomplejos, que puede ser desencadenado por muchas drogas, infecciones virales, y bacterianas. Últimamente se ha agregado a la cocaína como potencial causal del síndrome, además de la larga lista de drogas conocidas.
Desde el punto de vista anátomo-patológico, se produce una separación entre la dermis y la epidermis.
El receptor FAS y su ligando FasL están involucrados en el mecanismo patogénico de lesión. La estimulación del Fas (que es una proteína de superficie con dominio citoplasmático), por su ligando, es un mecanismo inductor de apoptosis (muerte celular programada), a través de la activación citosólica de las caspasas. Estas enzimas, las caspasas, inductoras de apoptosis, pueden ser activadas por dos vías, una es la asociada a cambios en la permeabilidad mitocondrial, considerada como la desaparición de estímulos de supervivencia celular (vía intrínseca o mitocondrial), y la otra es la vía extrínseca de apoptosis, que se desencadena como consecuencia de la estimulación de receptores de membrana inductores de muerte celular, uno de los cuales es el Fas, por sus ligandos, en este caso FasL. Esta última vía de apoptosis, se llama muerte celular inducida por estimulación, es la que ocurre en el SSJ, y se diferencia de la vía mencionada en primer término, que es una apoptosis inducida por ausencia de estímulos de supervivencia. En el SSJ/NET, se han encontrado aumento de los niveles de FasL, antes de la aparición de lesiones de despegamiento en piel o del compromiso mucoso.
También otras citokinas estarían está involucradas en la patogenia del síndrome, tales como el TNF-alfa. Finalmente, se habría detectado una “molécula killer”, que tendría un rol importante en la activación de linfocitos citotóxicos.
Hay también fuerte evidencia de que existe una predisposición genética a padecer SSJ. Una evidencia de ello es que existen pacientes HLA-B*1502 que predispone a SSJ ante la exposición a carbamacepina, al punto que la FDA de EEUU y el Ministerio de Salud de Canadá aconsejan el screening de HLA-B*1501 antes de comenzar tratamiento con carbamacepina, sobre todo en pacientes del Sudeste Asiático. Existe otro antígeno, el HLA-B*5801, que confiere un riesgo sustancial a padecer reacciones severas ante la exposición a allopurinol, y para el cual no se dispone comercialmente de la metodología de screening pretratamiento.
Frecuencia y Mortalidad.
La frecuencia de SSJ/NET aumenta en los meses de invierno y primavera, y las drogas más comúnmente implicadas son los AINES (piroxicam, meloxicam, tenoxicam), allopurinol, sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, carbamacepina, difenilhidantoína, lamotrigina, y fenobarbital. La lista es muy amplia, y todos los días se incorporan nuevos fármacos a la misma.
La morbimortalidad está directamente relacionada a la superficie de la superficie corporal que sufre despegamiento dermo-epidérmico. Cuando la superficie es menos del 10%, la mortalidad es de 1-5%. Sin embargo, cuando es de más de 30%, la mortalidad puede alcanzar entre 25-50%, sobre todo cuando se produce bacteriemia y sepsis a punto de partida de la penetración por piel y mucosas.
Las lesiones, una vez declarado el cuadro, pueden seguir apareciendo en “oleadas” durante 2 a 3 semanas. La formación de seudomembranas mucosas puede evolucionar a cicatrización con pérdida de función del órgano afectado. Han sido descriptas estenosis esofágicas, y fallo respiratorio como consecuencia del compromiso del árbol traqueobronquial. También se han descripto úlceras de córnea, uveítis anterior, ceguera como consecuencia de queratitis o panoftalmitis, estenosis vaginales y uretrales.
La frecuencia es mayor en el hombre en una relación 2:1, y la edad más frecuente es la segunda a cuarta décadas de la vida.
Clínica.
Típicamente el cuadro comienza con un cuadro inespecífico de vías aéreas superiores de 1 a 14 días de fiebre, odinofagia, escalofríos, cefalea y malestar. Puede haber ocasionalmente diarrea y vómitos.
Las lesiones mucocutáneas desarrollan abruptamente, con oleadas de lesiones durante 2 a 4 semanas. Las lesiones típicamente son no pruriginosas.
El compromiso de mucosas puede ser tan importante que puede dificultar la ingesta de sólidos y líquidos. El compromiso génito-urinario puede manifestarse por disuria o incapacidad de orinar. Es muy común que aparezca tos productiva y esputo purulento, cefalea, malestar general y artralgias.
Examen Físico:
El rash comienza como máculas que evolucionan a pápulas, vesículas, bullas, placas urticarianas o eritema confluente. El centro de las lesiones puede ser vesicular, purpúrico o necrótico. La lesión típica tiene forma de blanco de tiro o de escarapela. Esta lesión en blanco de tiro (target) es considerada patognomónica. Sin embargo, en contraste con las lesiones del eritema multiforme, estas lesiones tienen sólo dos zonas de color. El centro puede ser vesicular, purpúrico o necrótico; esta zona es rodeada por eritema macular. Por eso a estas lesiones algunos las llaman lesiones “targetoides”.
Las lesiones pueden evolucionar a bullas y más tarde romperse, dejando la piel denudada, la que la hace especialmente propensa a las infecciones.
El compromiso mucoso puede incluir eritema, edema, ampollas, úlceras y necrosis.
Aunque hay autores que sugieren la posibilidad de la existencia de SSJ con compromiso exclusivamente mucoso, la ausencia de lesiones de piel hace poner en duda el diagnóstico. Estos autores llaman a estas formas exclusivamente mucosas lesiones “atípicas” o “incompletas”, y sostienen que la combinación de uretritis, conjuntivitis y estomatitis en un paciente con infección documentada por Mycoplasma pneumoniae hace diagnóstico de SSJ.
En el examen clínico se pueden notar los siguientes signos: fiebre, taquicardia, hipotensión, ortostatismo, alteración del nivel de conciencia, epistaxis, conjuntivitis, úlceras de córnea, vulvovaginitis y balanitis erosiva, convulsiones y coma.
Causas.
Las drogas y las enfermedades malignas están implicadas frecuentemente como causa etiológica en adultos y ancianos. Los casos pediátricos se relacionan más con infecciones o con drogas que con enfermedades malignas.
Las drogas más frecuentemente implicadas en el síndrome, ya fueron mencionadas más arriba, aunque la lista es muy amplia, y virtualmente cualquier droga puede originar el cuadro.
Más de la mitad de los pacientes con SSJ reportan infección reciente de vías aéreas superiores.
Para resumir las causas del SSJ/NET se clasifica a las mismas en cuatro categorías:
1) Infecciosa.
2) Inducida por Drogas.
3) Relacionada a Enfermedad Maligna.
4) Idiopática.
Las enfermedades infecciosas de origen viral incluyen virus del herpes simplex (HSV), virus del SIDA, infecciones por coxsackie virus, influenza, hepatitis, parotiditis, linfogranuloma venéreo, infecciones ricketsiales y viruela.
Las enfermedades bacterianas incluyen infecciones por estreptococo beta hemolítico, difteria, brucelosis, mycobacterias, Mycoplasma pneumoniae, tularemia y tifoidea.
Coccidioidomicosis, dermatofitosis, e histoplasmosis son hongos capaces de producir SSJ.
La malaria, y la tricomoniasis son protozoarios que alguna vez han sido descriptos.
En niños, el virus de Epstein-Barr, y los enterovirus han sido identificados.
Las drogas que pueden causar SSJ como se dijo incluyen antibióticos del tipo penicilínicos, cefalosporinas, sulfonamidas. Anticonvulsivantes que incluyen carbamacepina, ácido valproico, lamotrigina, barbitúricos. AINES, incluyendo inhibidores de la COX 2. Allopurinol es la causa más común de SSJ en Europa y en Israel.
Las últimas drogas incorporadas a la lista de productores de SSJ/NET se incluye al antidepresivo mirtazapina, a los antagonistas de del TNF-alfa infliximab, etanercept, y adalimumab.
Varios tumores, sobre todo linfomas y carcinomas han sido inculpados.
El SSJ es idiopático en 25-50% de los casos.
No hay estudios de laboratorio específicos (además de la biopsia) que puedan establecer el diagnóstico de SSJ. Puede haber leucocitosis inespecífica, que cuando es muy elevada puede ser producida por infección bacteriana agregada. Es importante controlar la función renal. Pueden estar indicados en algún momento de la evolución una broncoscopía, una endoscopía digestiva alta o una colonoscopía.
Imágenes.
La Rx de tórax puede estar indicada si se sospecha neumonitis. Otro tipo de imégenes no tienen lugar en el diagnóstico de un paciente con SSJ.
Otros Tests.
La biopsia de piel es el estudio diagnóstico definitivo. La misma muestra que la bulla es de localización subepidérmica. Se puede ver necrosis celular, y áreas de un infiltrado linfocitario.
Remoción de Posibles Disparadores.
Para pacientes con SSJ/NET inducida por medicación, la identificación temprana y el retiro del agente causal, mejora el pronóstico. Cualquier agente que puede posiblemente ser causa del síndrome, debe ser inmediatamente discontinuado, en el contexto de reacción adversa a drogas con signos o síntomas sugestivos de SSJ/NET.
Los siguientes signos y síntomas, cuando están presentes en el curso temprano de una enfermedad o aparente reacción a drogas, deben alertar al clínico sobre la posibilidad de estar frente a SSJ/NET:
Eritema confluente (eritrodermia).
Edema facial o compromiso facial central.
Dolor en piel.
Púrpura palpable.
Necrosis de piel.
Ampollas o despegamiento epidérmico.
Erosiones y despegamiento mucoso.
Inflamación de la lengua.
Tratamiento
El tratamiento de estos pacientes es multidisciplinario. Comprende el cuidado de las zonas afectadas, sobre todo donde existe despegamiento y denudación de la epidermis, el manejo de los líquidos y electrolitos, soporte nutricional, el cuidado ocular, el manejo del dolor, y el monitoreo y tratamiento de las sobreinfecciones. Idealmente, un grupo de tratamiento de un paciente con SSJ debe estar integrado por un experto en cuidados críticos, un cirujano plástico, un drmatólogo, un infectólogo, un oftalmólogo, y un especialista en nutrición.
La transferencia de un paciente con SSJ/NET a una unidad de quemados, depende de la superficie de piel comprometida, y los principios de tratamiento son similares a los de un paciente quemado en esos casos. La decisión de transferirlo o no a este tipo de unidades debe ser guiada por la experiencia del team tratante.
Cuidado de las Lesiones de Piel.
En cuanto al cuidado de las lesiones de piel, las zonas de despegamiento deben ser examinadas diariamente, y las mismas deben ser medidas en porcentaje de área de superficie corporal comprometida por el despegamiento (ver figura).
En cuanto al cuidado de las lesiones de despegamiento epidérmico, existen muchas modalidades de tratamiento. En algunos centros, las lesiones son quirúrgicamente debridadas, y posteriormente se introduce a los pacientes en bañeras de tipo jacuzzi, para remover la epidermis necrótica. En cambios hay otros centros donde la piel necrótica se deja en su lugar, para que actúe como “compresa biológica”, evitando el dolor del debridamiento. Ambos tipos de tratamiento tienen resultados similares.
Mallas de material nanocristalino conteniendo plata se están utilizando en forma creciente, reemplazando a las mallas embebidas en petrolato. Los iones de plata ejercen efectos antimicrobianos por interferir con la cadena respiratoria de los citocromos. Estas mallas pueden ser ser colocadas por períodos prolongados (de hasta 7 días), evitando así el dolor que implica su cambiado frecuente.
También se han usado los sustitutos de piel del tipo de Biobrane.
Las camas de tipo Air Fluidized Bed son útiles en pacientes con grandes áreas de denudación en la región dorsal.
Manejo de Líquidos y Alimentación
El manejo de los líquidos y de la nutrición son trascendentes en el resultado final de estos pacientes. La pérdida de líquidos puede estar aumentada por pérdida de agua transepidérmica, pero la reposición de líquidos debe ser menor que en los pacientes quemados. La temperatura de la habitación debe ser de 30 a 32ºC, o debe usarse equipos de aire caliente que que mantengan esa temperatura corporal, para prevenir las pérdidas calóricas excesivas debido a la pérdida de la epidermis.
La alimentación oral, o por tubo de alimentación nasogástrica si fuera necesario, debe ser iniciada precozmente. Generalmente el segundo día de cuidado de estos pacientes. La colocación del tubo nasogástrico debe ser realizado con cuidado para minimizar el daño a las membranas mucosas afectadas.
Cuidado Ocular.
El cuidado inmediato de los ojos es muy recomendable, para evitar las complicaciones oculares permanentes. Hay que realizar consulta inmediata con oftalmólogo desde el primer momento, con exámenes regulares. Como mínimo, la lubricación diaria con gotas o aceites deben prescribirse.
Infecciones.
Los pacientes con SSJ/NET están en alto riesgo de infección y sepsis, que son importantes causas de morbimortalidad. Sin embargo, los antibióticos profilácticos NO deben ser empleados.
Se aconseja:
1) El manejo estéril de las lesiones y el aislamiento.
2) Cultivos repetidos de piel, así como hemocultivos, cultivos de catéteres y sondas nasogástrica o vesical.
Los signos de infección incluyen el aumento de la cantidad de bacterias en los cultivos de un sitio específico, un súbito aumento de la temperatura, o deterioro del estado general del paciente. La elección del antibiótico debe estar basado en los cultivos siempre que esto sea posible. Las infecciones con bacilos gram-negativos, especialmente por Pseudomona aeruginosa, son particularmente problemáticas.
Los antibióticos tópicos son usados frecuentemente. La sulfadiazina de plata es evitada generalmente debido a su fuerte asociación de las sulfamidas como desencadenantes de SSJ/NET, aunque como se dijo antes las mallas nanocristalinas con materiales embebidos en plata se han usado exitosamente.
Terapias Adyuvantes.
Más allá de el cuidado local de las lesiones, no hay aceptación universal de terapias para el SSJ. Sin embargo, hay una extensa experiencia con varias terapias, incluyendo glucocorticoides y gamaglobulina intravenosa. Desafortunadamente ninguna de estas terapias han sido estudiadas en ensayos controlados, excepto la talidomida, que demostró peligrosidad para la evolución del cuadro. Se espera la aparición de estudios controlados para tener evidencia de su beneficio.
Glucocorticoides.
El uso de glucocorticoides es discutido por separado en adultos y en niños. En niños se observó mayor tendencia a complicaciones en el grupo tratado con corticosteroides que en los no tratados (53% vs 0%). Las complicaciones consistieron en infecciones (24%) y sangrado gastrointestinal (18%). Además, la duración de la hospitalización fue mayor en los tratados con corticosteroides. Debido a ello, la tendencia general es a NO administrar corticosteroides a los niños con SSJ/NET, aunque se observó acortamiento del período del rash en el grupo tratado.
En adultos en cambio, la tendencia general es a utilizarlos, ya que si bien se vió que en algunos aumentan el riesgo de sepsis, aumentan el catabolismo proteico, disminuyen la tasa de epitelización, y algunos mostraron aumento de la morbi/mortalidad (sobre todo en pacientes con NET), esto se ha visto especialmente cuando se los utiliza por períodos prolongados. Por lo tanto, la tendencia actual es a utilizar corticosteroides dentro de las primeras 24/48 hs de diagnosticado el cuadro. La dosis es discutida pero en general se administran 2 mg/kg de peso de prednisona (o sus equivalentes de prednisolona o metilprednisolona), pero no se recomienda seguir utilizándolos por más de 4 a 7 días, suspendiéndolos inmediatamente si en el transcurso de su administración hay evidencias de infección.
Gamaglobulina Intravenosa.
Actualmente hay fuertes discusiones sobre su uso, ya que su eficacia en SSJ/NET no ha sido convincentemente demostrada. Sin embargo, en pacientes con SSJ/NET severos, los datos indican algún beneficio. La dosis standard es de 1 gm/kg de peso por día durante 3 días, aunque se han usado dosis menores y mayores.
Algunos han utilizado combinación de corticosteroides con gamaglobulina, aunque esta práctica no es recomendada por la mayoría de los autores.
Plasmaféresis.
La plasmaféresis ha sido utilizada en NET, no así en SSJ, y se propone que el mecanismo de acción es la remoción de la toxina, metabolito de la droga, u otro mediador citotóxico. Sin embargo, no se ha demostrado diferencias en mortalidad, tiempo de estadía hospitalaria, o tiempo de reepitelización. Por lo tanto la tendencia actual es a no utilizarla.
Finalmente existe un grupo de drogas que se han utilizado en SSJ/NET y que han demostrado su peligrosidad en los resultados, entre los cuales está la talidomida, que por tal motivo se encuentra fuertemente contraindicada.
Pronóstico.
Los principales factores pronósticos son la extensión del proceso y la edad al momento del diagnóstico. Los niños y los jóvenes tienen pronóstico más favorable que los adultos mayores. En ambos grupos es fundamental el reconocimiento y retiro inmediato del agente causal del cuadro.
El SSJ tiene en general una tasa de mortalidad de 1 a 3%, mientras que la NET la misma es de 25 a 35%.
Secuelas a Largo Plazo.
Las secuelas a largo plazo incluyen complicaciones dermatológicas, mucosas, oculares y pulmonares.
Secuelas dermatológicas: cicatrices, pigmentación irregular, nevus eruptivos, crecimiento anormal de las uñas, y alopecía.
Síndrome de Sicca: desarrolla en hasta el 40% de los sobrevivientes de NET, y algunos pacientes cumplen criterios de síndrome de Sjögren.
Secuelas Oftálmicas: incluyen ojo seco, fotofobia, alteraciones visuales, crecimiento de las pestañas hacia adentro del globo ocular (triquiasis), neovascularización de la córnea, queratitis, y cicatrización de la córnea que evoluciona a la ceguera. Escleritis, y cicatrización conjuntival progresiva que recuerda al penfigoide, con signos o síntomas que aparecen hasta 8 años después del episodio agudo de SSJ/NET. A los pacientes debe advertírseles que las complicaciones oftalmológicas pueden aparecer varios años después, y que por lo tanto debn consultar inmediatamente a un oftalmólogo ante el menor síntoma.
Complicaciones Pulmonares a Largo Plazo: se han visto bronquitis crónica/bronquiolitis con cambios obstructivos, incluyendo bronquiolitis obliterante y bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), bronquiectasisas, y trastornos obstructivos.
Evitación de Drogas en el Futuro.
Educación del Paciente: los pacientes que sobreviven a SSJ/NET atribuidos a medicación, deben ser cuidadosamente educados a evitar en el futuro las reexposiciones, y explicarles que las mismas pueden ser fatales. Ellos deben aprender el nombre farmacológico de las drogas, así como sus nombres comerciales. Los pacientes con SSJ/NET causado por anticonvulsivantes (por ej fenitoína, carbamacepina y fenobarbital) deben ser informados que otros agentes de la misma clase (anticonvulsivantes aromáticos) pueden causar reacciones similares tanto en el paciente como en los miembros de su familia. Los brazaletes o collares con el nombre de las drogas a evitar pueden ser de ayuda. Un ejemplo de lo complejo que es el uso de drogas en estos casos está ejemplificado en un cuadro de NET ocasionado por cefotaxima, una cefalosporina de tercera generación. Durante la etapa de recuperación se le administró meropenem, un antibiótico carbapenémico que también contiene un anillo beta lactámico en su estructura. Las lesiones de piel recurrieron inmediatamente, desarrollando nuevas lesiones en zonas no afectadas previamente, falleciendo en corto plazo.
Síntesis.
* El reconocimiento temprano, el retiro de la droga que potencialmente es la causa del cuadro, son el primer paso, crítico del tratamiento de estos pacientes.
* El manejo debe ser multidisciplinario.
* Los pacientes con lesiones muy extensas deben ser trasladados a unidades de quemados.
* El tratamiento local óptimo, aún no ha sido determinado, y se han reportado éxitos con tratamientos de debridamiento quirúrgico repetido de las zonas necróticas de piel, así como con tratamientos donde la piel es dejada en su lugar para que actúe como “vendaje biológico”.
* La sepsis es la principal causa de muerte, y por lo tanto el manejo estéril de las lesiones, los antibióticos tópicos, y los cultivos de vigilancia de los posibles sitios de sobreinfección son importantes en la prevención. Los antibióticos profilácticos no deben ser utilizados, aunque debe comenzarse inmediatamente con ellos ante mínimos signos de infección, y la elección del agente debe ser guiado por los datos de los cultivos.
* Respecto de la utilización de corticosteroides y de gamaglobulina ya fueron discutidos antes, pero para niños de menos de 16 años NO administrar corticosteroides. Para adultos con pocos días desde el inicio se sugieren altas dosis y corto plazo de corticosteroides sistémicos (2 mg/kg de peso /día de prednisona o equivalentes), discontinuando la medicación en 4 a 7 días o ante el mínimo signo de infección.
* Para pacientes pediátricos o adultos con SSJ/NET severo se sugiere gamaglobulina intravenosa 1 gr/kg de peso/día tres días consecutivos. No se sugiere administración combinada con corticosteroides ni plasmaféresis.
* La mortalidad del SSJ es de 1 a 3% y de la NET de 25 a 35%. Los predictores de mortalidad incluyen la mayor edad y la extensión del proceso.
* Las secuelas a largo plazo en piel y ojos son comunes entre los sobrevivientes.
Fuente:
Medscape.
UpToDate 2010.
