Varón de 42 años con Disnea Progresiva.

Un varón de 42 años sin antecedentes médicos de importancia, consultó al departamento de emergencias por disnea persistente que había comenzado 2 años antes, pero que había progresado desde entonces. Refería que la misma empeoraba con los esfuerzos, y se asociaba a mala tolerancia al ejercicio. No refería dolor torácico, palpitaciones, mareos ni síncope. También negaba tos, hemoptisis, fiebre, o pérdida de peso. Cuando consultó por primera vez a su clínico en el momento del comienzo de sus síntomas, este ordenó una prueba de esfuerzo, así como tests de función pulmonar estando todo dentro de los límites normales; sin embargo sus síntomas persistieron.

Se le prescribió zolpidem, debido a que se interpretó su condición, como relacionada con ansiedad. Su dificultad respiratoria fue empeorando, al punto de que el paciente no pudo realizar más ejercicios físicos, o aún caminar sin disnea. El paciente era un jugador activo de tenis, y no existían en su familia antecedentes de enfermedades cardíacas. No tenía antecedentes de tabaquismo, alcoholismo, ni de uso de drogas ilícitas.
El examen físico revelaba un paciente alerta, con un pulso regular de 92 por minuto, TA 135/85 mm Hg, frecuencia respiratoria 20 por minuto, una temperatura de 37.0 ºC, y una saturación de oxígeno de 92% respirando aire ambiente. En el cuello no había ingurgitación yugular, linfadenopatías, desviación de la traquea, ni nódulos tiroideos. El examen cardíaco revelaba un S1 normal, un desdoblamiento fijo del S2, y un componente pulmonar del S2 intenso, pero no había soplos, frotes ni galope. El examen del tórax mostraba entrada de aire bilateral normal sin sibilancias, roncus, o rales. El abdomen era blando depresible indoloro, sin órganomegalias. No había edema de miembros inferiores, cianosis, o hipocratismo digital. Los pulso arteriales periféricos eran palpables. El examen neurológico era normal.
Los datos de laboratorio, incluyendo un recuento completo de sangre, electrolitos, y un panel metabólico eran normales. El péptido natriurético tipo-B (BNP), y la troponina estaban dentro de límites normales. Una muestra de guayaco para investigación de sangre oculta en materia fecal fue negativa. Los gases en sangre arterial respirando aire ambiente mostraba un pH de 7.48, una presión parcial de dióxido de carbono (pCO2) de 31 mm Hg, y una presión parcial de oxígeno (pO2) de 70 mm Hg. La Rx de tórax mostraba campos pulmonares claros con arterias pulmonares centrales prominentes. Un electrocardiograma de 12 derivaciones mostraba ondas R altas en V1, ondas T invertidas en V1 a V4, D2, D3, y aVF. Una angio-TAC de tórax fue obtenida (Figura 1)

Figura 1



Cuál es el Diagnóstico?


Se trata de una Hipertensión Pulmonar Crónica Tromboembólica.

La imagen axial de tórax demostró una constelación de hallazgos sugestivos de hipertensión pulmonar crónica tromboembólica (HPCTE); el trombo aplanado excéntrico en la arteria pulmonar derecha causa un contorno irregular de la íntima, y el estrechamiento abrupto del vaso resultado de la recanalización de un trombo organizado. Estos hallazgos son signos directos de enfermedad tromboembólica crónica. La imagen de la TAC también mostró un tronco de la pulmonar agrandado, y una relación entre el diámetro del tronco de la pulmonar y la aorta mayor a 1. Estos hallazgos, junto con el desdoblamiento fijo del segundo ruido, y un componente intenso del P2 en el examen cardíaco, así como cambios en el ECG sugestivos de hipertrofia de VD y sobrecarga de de cavidades derechas, son diagnósticos de hipertensión pulmonar crónica. La combinación de signos tomográficos de enfermedad tromboembólica crónica hacen que el diagnóstico más probable sea el de hipertensión pulmonar crónica tromboembólica (HPCTE).
Otros tests incluyen un ultrasonido duplex de miembros inferiores, que reveló trombosis venosa profunda bilateral en pantorrillas; un scan de ventilación/perfusión, que mostró varios defectos de perfusión (mismatched) en el segmento posterior del lóbulo superior derecho y en el segmento anterior del lóbulo superior izquierdo (interpretado como “de alta probabilidad” de embolismo pulmonar); y un dosaje de factor VIII elevado.
El ecocardiograma mostró una presión sistólica de la arteria pulmonar de 82 mm Hg, hipertrofia de VD, y función de VD reducida. Una posterior cateterización derecha confirmó la presencia de hipertensión pulmonar, con una elevada presión arterial media pulmonar de 52 mm Hg y una resistencia vascular de 12.3 unidades Wood.
La hipertensión pulmonar crónica tromboembólica (HPCTE) es el resultado de la obstrucción de las arterias pulmonares por embolias pulmonares agudas recurrentes, con subsecuente organización de los trombos (1). En la mayoría de los pacientes con embolia pulmonar aguda, hay una resolución de los trombos, con mínimo residuo o sin él.
La incidencia de HPCTE no se conoce. En un estudio reciente que enroló 223 pacientes con tromboembolismo pulmón (TEP) la incidencia de HPCTE fue de 1.0% de los casos a los 6 meses después del episodio agudo de TEP, 3.1% al año, y 3,8%a los dos años. (2) Factor VIII elevado y anticuerpos antifosfolipídicos han sido vistos en HPCTE. (3) Otro factor de que han mostrado ser de riesgo para presentar HPCTE incluyen la edad joven, grandes defectos de perfusión en el momento del diagnóstico, enfermedad embólica pulmonar idiopática, presión sistólica de la arteria pulmonar de más de 50 mm Hg en el momento de la presentación, y la masiva trombosis en el evento inicial. (2,4) Adicionalmente, ciertas condiciones médicas tales como esplenectomía previa, la presencia de shunt ventrículoauricular para tratamiento de hidrocefalia, y los trastornos inflamatorios crónicos (tales como osteomielitis y enfermedad inflamatoria intestinal), han estado asociados a riesgo aumentado de HPCTE. (5)
Algunos pacientes refieren el antecedente de TEP, pero casi dos tercios de los pacientes con HPCTE, pueden no tener antecedentes conocidos de TEP, lo cual puede resultar en retrasos diagnósticos. (6) Los pacientes que tienen HPCTE usualmente se quejan de disnea de esfuerzo y una disminución gradual de la capacidad para el ejercicio que progresa en meses a años. Otros síntomas que pueden ser reportados incluyen tos no productiva, hemoptisis, dolor pleurítico, presíncope/síncope. Los hallazgos del examen físico en pacientes con HPCTE reflejan el grado de enfermedad vascular pulmonar en la presentación. Los signos físicos atribuibles a HPCTE suelen ser sutiles o estar ausentes en ausencia de fallo cardíaco derecho. Los signos de hipertensión pulmonar incluyen latido paraesternal derecho, desdoblamiento fijo de S2, con componente pulmonar acentuado (P2), galope derecho por cuarto ruido, regurgitación tricuspídea, y/o soplo de insuficiencia pulmonar. A medida que la enfermedad progresa, y si no es tratada, aparecen la disfunción ventricular derecha y el fallo cardíaco derecho, junto a edema importante en miembros inferiores, presión venosa yugular aumentada y hepatomegalia.
La disnea es un síntoma común de presentación, y en estos pacientes con HPCTE, este síntoma puede ser erróneamente atribuido a otras causas cardíacas o pulmonares. En ocasiones ha sido atribuida a enfermedad coronaria, EPOC, o enfermedad pulmonar intersticial. Algunos pacientes son rotulados como disnea psicogénica o desacondicionamiento físico.
Todo clínico que esté evaluando un paciente con disnea de causa inexplicada, debe tener un alto índice de sospecha de patología en el sistema vascular pulmonar, y considerar la posibilidd de estar enfrentado a una hipertensión pulmonar secundaria a embolismo.
El diagnóstico de HPCTE requiere alto índice de sospecha debido a que los síntomas y signos de presentación son inespecíficos. La radiografía de tórax (que puede ser normal en estadios tempranos) puede revelar dilatación de las arterias pulmonares centrales (sugestivas de hipertensión pulmonar), y campos pulmonares oligohémicos, u opacidades pulmonares secundarios a infartos pulmonares previos. El ECG puede mostrar cambios relacionados a cavidades derechas (hipertrofia de ventrículo derecho, agrandamiento auricular, sobrecarga derecha con inversión de ondas T en cara anterior o inferior), dependiendo de la severidad de la HPCTE, pero todos son elementos inespecíficos de la enfermedad. Un eco Doppler transtorácico es útil como test de screening por sospecha de hipertensión pulmonar sospechada. El ecocardiograma puede ayudar a estimar el nivel de presión sistólica de la arteria pulmonar (PAP), y evaluar la presencia de anormalidades asociadas, tales como agrandamiento auricular derecho, dilatación ventricular derecha, o hipertrofia, disfunción ventricular derecha o izquierda, enfermedad valvular, alteraciones del movimiento tabique interventricular, y derrame pericárdico. El diagnóstico de HPCTE es apoyado por los hallazgos ecocardiográficos de una PAP que exceda los 40 mm Hg en un paciente con antecedentes de TEP (6). Los tests de función pulmonar identificarán enfermedades parenquimatosas coexistentes, y excluirán otras causas de hipertensión pulmonar, tales como enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes con HPCTE pueden mostrar leve a moderado defecto ventilatorio restrictivo secundario a cicatrices parenquimatosas de infartos pulmonares previos.
Cualquier paciente con disnea inexplicada debe ser sometido a evaluación de su sistema vascular pulmonar. Una angio-TAC puede proveer pistas tanto de la presencia de enfermedad tromboembólica como de hipertensión pulmonar en pacientes con HPCTE. (7) Los signos tomográficos directos de enfermedad crónica tromboembólica incluyen la presencia de trombos organizados tapizando los vasos pulmonares con un patrón concéntrico o excéntrico, que pueden causar defectos de relleno, irregularidades de la íntima, bandas, o estrechamiento abrupto de los vasos. Estos hallazgos difieren de los signos de defectos intraluminales de relleno y obstrucción completa del tromboembolismo agudo. Los signos indirectos de la enfermedad tromboembólica crónica en la TAC incluyen dilatación postestenótica, vasos tortuosos, dilatación asimétrica de las arterias pulmonares, agrandamiento de las arterias bronquiales, y/o la presencia de colaterales y anormalidades parenquimatosas de atenuación en mosaico (debido a perfusión irregular), y densidades periféricas (cicatrices de infartos previos). Un signo de hipertensión pulmonar en la TAC es el agrandamiento del tronco de la arteria pulmonar con una relación entre el diámetro del tronco de la arteria pulmonar y el diámetro de la aorta mayor de 1,1. Otros signos de hipertensión pulmonar, resultantes de la enfermedad cardíaca derecha secundaria a la hipertensión pulmonar, incluyen dilatación ventricular derecha, desvío del tabique interventricular hacia la izquierda, engrosamiento de la pared libre del ventrículo derecho, y dilatación de aurícula derecha. Debe tenerse presente que la angio-TAC de tórax puede parecer normal en presencia de HPCTE, y no debe ser considerada de elección para descartar este trastorno.
El scan ventilación/perfusión es otra técnica de imágenes importante en el diagnóstico de HPCTE. Un scan V/Q normal descarta el diagnóstico de HPCTE. En pacientes con enfermedad tromboembólica crónica, invariablemente el scan V/Q muestra múltiples defectos de perfusión en varias regiones pulmonares con ventilación normal. En contraste, los pacientes con hipertensión pulmonar primaria muestran patrones de perfusión normales o defectos moteados subsegmentarios. Dado que los defectos de mismatch no son específicos de HPCTE, otras imágenes deben ser realizadas para establecer el diagnóstico.
La angiografía pulmonar es el gold-standard diagnóstico para el diagnóstico de enfermedad crónica tromboembólica. Los cinco patrones angiográficos vistos en la HPCTE incluyen: defectos de relleno, irregularidades de la íntima, estrechamientos en forma de banda o red, estrechamientos abruptos y a menudo angulares de las arterias pulmonares principales, y obstrucción proximal de los vasos pulmonares. (7) La cateterización del corazón derecho, que puede ser llevado a cabo en el momento de la angiografía, define la severidad de la hipertensión pulmonar y el grado de disfunción cardíaca; mide la presión arterial pulmonar, la resistencia vascular pulmonar, la presión auricular derecha, y el índice cardíaco.
El tratamiento definitivo de los pacientes con HPCTE es la tromboendarterectomía pulmonar. (8) La sobrevida sin tratamiento quirúrgico depende del grado de hipertensión pulmonar. Con una presión media de la arteria pulmonar de 30-50 mm Hg, la sobrevida a los 5 años es 30%, mientras que entre los pacientes con presión arterial media pulmonar mayor de 50 mm Hg, la sobrevida a los 5 años es sólo 10%. Sin embargo, la sobrevida es de 90-95% después de la tromboendarterectomía.
La decisión de optar por la cirugía se basa en la severidad de los síntomas del paciente, y de las comorbilidades. Los criterios para la selección quirúrgica en pacientes con HPCTE incluyen la accesibilidad a los trombos (los más proximales son más acceibles que los distales), el compromiso hemodinámico/ventilatorio, y las condiciones de comorbilidad de los pacientes, asociadas con los riesgos del procedimiento. Moser y colaboradores, puntualizaron que hay tres áreas mayores a considerar cuando se evalúa a un paciente para tromboendarterectomía: hemodinámico, alvéolo-respiratorio, y consideraciones profilácticas. El objetivo hemodinámico es prevenir o mejorar el compromiso ventricular derecho causado por la hipertensión pulmonar. El objetivo respiratorio es mejorar la función ventilatoria por el mejoramiento de grandes zonas de espacio muerto, que están ventiladas pero no perfundidas, independientemente de la hipertensión pulmonar. El objetivo profiláctico es prevenir la disfunción ventricular derecha progresiva, o la extensión retrógrada de la obstrucción, que puede resultar en deterioro cardiorespiratorio o muerte.
El tratamiento quirúrgico y la endarterectomía deben ser bilaterales dado que la enfermedad es bilateral en la gran mayoría de los pacientes. El procedimiento es conducido con la ayuda de bypass cardiopulmonar, y el paciente es llevado a un enfriamiento para permitir el paro circulatorio hipotérmico. Usualmente se inserta un filtro de Greenfield antes de la cirugía, para minimizar el embolismo pulmonar recurrente después de la endarterectomía. Sin embargo, si esto no es posible, debe ser colocado en el momento de la operación. El manejo posoperatorio meticuloso es esencial para el éxito de este procedimiento quirúrgico. (9)
Todos los pacientes son mecánicamente ventilados por al menos 24 hs. Los pacientes están expuestos a las complicaciones de toda operación a corazón abierto y a toda cirugía mayor de pulmón (arritmias, atelectasias, infecciones de herida, neumonía, fallo renal, stroke, y sangrado mediastinal), pero también pueden desarrollar complicaciones específicas de esta operación. Ellas incluyen hipertensión pulmonar persistente, injurias de reperfusión, y trastornos neurológicos relacionados con la hipotermia. La reducción en la presión pulmonar, descenso de la resistencia, y los correspondientes mejoramientos en el flujo pulmonar y el gasto cardíaco son generalmente inmediatos y sostenidos. En general, esos cambios puede asumirse que serán permanentes.
Mientras que antes de la cirugía, más del 95% de los pacientes permanecen en clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA), después de la cirugía el 95% de los pacientes quedan en clase funcional I o II. Después de una cirugía exitosa, la reducción en la resistencia vascular pulmonar es del 50%, lo cual se traslada al mejoramiento del status funcional, con sobrevidas 6 años después de la cirugía de más del 75%. El 93% de los pacientes posquirúrgicos quedan en clase funcional I o II comparados con 95% en clase funcional III/IV preoperatoriamente.
La terapia médica para los pacientes con HPCTE debe ser considerada en pacientes en quienes la tromboendarterectomía está contraindicada debido a comorbilidades o trombos distales irresecables, y en pacientes que eligen no someterse a tromboendarterectomía por decisiones personales. También la terapia médica es útil como puente de estabilización prequirúrgica, para reducir el riesgo de mortalidad posoperatoria en pacientes con severa hipertensión pulmonar y/o fallo cardíaco derecho, y en pacientes que quedan con hipertensión pulmonar residual después de la cirugía. Las terapias con vasodilatadores usados en la hipertensión arterial pulmonar, han sido evaluados en la HPCTE, incluyendo análogos de prostaciclinas, antagonistas del receptor de endotelina, y los inhibidores de fosfodiesterasa. (10) La anticoagulación de por vida es recomendada en todos los pacientes con HPCTE, aunque esto no afecta el proceso de base en la HPCTE. El transplante pulmonar puede ser considerado para pacientes que no responden a la terapia médica , o aquellos cuya enfermedad no es pasible de tratarse con tromboendarterectomía.
La HPCTE es una de las principales causas de hipertensión pulmonar tratable.
Este paciente fue admitido en el hospital, comenzándose con anticoagulación (heparina y warfarina), y se colocó un filtro en la vena cava inferior. Fue evaluado por un cirujano de tórax con experiencia en HPCTE y se le ofreció la tromboendarterectomía, pero el paciente rechazó la opción quirúrgica. Un especialista en hipertensión pulmonar comenzó un tratamiento con epoprostenol y bosentan debido a su elevada hipertensión pulmonar. Después de lograr un RIN terapéutico, el paciente fue dado de alta para seguimiento. Después de dos meses de tratamiento, la disnea mejoró moderadamente.

Referencias Bibliográficas.
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8) Dunning J, McNeil K. Pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax. 1999;54:755-756.
9) Subias PE, Cano MJ, Flox A. [Medical treatment in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension]. Arch Bronconeumol. 2009;45:35-39.
10) Bresser P, Pepke-Zaba J, Jaïs X, Humbert M, Hoeper MM. Medical therapies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an evolving treatment paradigm. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:594-600.

Conclusiones del Caso
Por qué este paciente de 42 años, sin antecedentes, presentó una hipertensión pulmonar crónica tromboembólica como consecuencia de tromboembolismo pulmonar no diagnosticado?.
Es realmente un tromboembolismo pulmonar asintomático el que llevó a este final, o es un tromboembolismo sintomático, confundido sus manifestaciones con las de la hipertensión pulmonar?. Es muy difícil sostener que el embolismo pulmonar es asintomático en un paciente que presenta disnea de esfuerzo progresiva y evolución a insuficiencia cardíaca derecha. Cómo asegurar que la disnea no tiene relación también con episodios constantes y repetidos de tromboembolismo pulmonar agudo?.
Aún así, la mayoría de las publicaciones sostienen que alrededor de dos tercios de los pacientes con hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, no presentan antecedentes de tromboembolismo pulmonar agudo.
Ahora bien, más allá de que el tromboembolismo sea asintomático o sintomático, por qué algunos pacientes que sobreviven al episodio inicial de embolismo pulmonar, no terminan resolviendo el mismo a través de la recanalización de los trombos por un sistema fibrinolítico eficiente, y en cambio evolucionan a la hipertensión pulmonar crónica progresiva?
Existe una lógica tentación de atribuir este comportamiento, a un disbalance en los sistemas de coagulación/fibrinólisis, o a un predominio de los factores procoagulantes sobre los factores anticoagulantes o los factores trombolíticos. De hecho, un estado hipercoagulable se menciona en casi todas las hipótesis patogénicas de este trastorno. Niveles elevados de factor VIII, anticuerpos antifosfoliipídicos, se han encontrado asociados a HPCTE. Con mucho menor frecuencia se ha encontrado deficiencias de antitrombina III, proteína C, y S. Paradójicamente, no se han identificado, deficiencias en el sistema fibrinolítico asociado a HPCTE.
En la búsqueda de explicaciones de la entidad, existen otras explicaciones alternativas que se han postulado, tales como aquellas que inculpan a variantes de la molécula de fibrina, que la hace resistentes a la acción fibrinolítica de la plasmina, así como también, la hipótesis de la trombosis in situ en el árbol vascular pulmonar, sin necesidad de que existan focos embolígenos extrapulmonares. Esta última explicación, basada en observaciones de modelos animales en los cuales no fue posible generar HPCTE por repetición de fenómenos embólicos de material trombótico en el lecho vascular pulmonar. Es curioso asimismo que además, ninguno de los frecuentes estados de hipercoagulabilidad conocidos, confiere especial riesgo de HPCTE.
No se conoce en profundidad la evolución natural de la HPCTE, ya que cuando se diagnostican, estos pacientes suelen tener una enfermedad avanzada. Sin embargo, el interrogatorio, es común a la mayoría de ellos, y consiste en la aparición de disnea, al principio leve, minimizada tanto por el paciente como por los médicos, y que progresa a clases funcionales más avanzadas con el correr de los meses o años, con o sin el antecedente de un episodio agudo de tromboembolismo pulmonar.
La naturaleza progresiva de los síntomas, de la mano de la hipertensión pulmonar creciente, parecen ser el resultado de cambios en los pequeños vasos de resistencia en el lecho vascular pulmonar, incluyendo lesiones plexogénicas, elementos vistos en la hipertensión pulmonar primaria, y aún en la hipertensión pulmonar poscapilar sostenida, cuyo paradigma es la estrechez mitral. Todos recordamos pacientes con estrechez mitral no operados oportunamente, que presentaban hipertensión pulmonar “fija”, y que no respondían en esta etapa a la comisurotomía.
Es decir, que si bien es cierto que el evento inicial es un episodio tromboembólico, los pacientes con HPCTE tienen factores predisponentes individuales, que los hacen proclives a esta evolución. Este comportamiento, no puede ser atribuido únicamente a factores relacionados con alteraciones de la coagulación, porque si no, no se explicaría, entre otras cosas por qué, un paciente oportuna y correctamente anticoagulado evoluciona a HPCTE. Habría un mecanismo íntimo, relacionado con los vasos de resistencia, del lecho pulmonar , disparado por múltiples causas, una de las cuales es el tromboembolismo pulmonar, que no hacen otra cosa que gatillar un “programa” de hipertensión pulmonar, que el paciente presentaba desde siempre en forma latente.
Debemos siempre tener presente esta entidad, sobre todo en pacientes que se presentan con disnea de esfuerzo, que van deteriorando su capacidad de realizar actividades físicas por disnea. También hay que pensar en ella, en todo paciente que presente dolor torácico de esfuerzo, o estados presincopales o síncope, relacionados al esfuerzo. Y finalmente debemos sospecharla en todo paciente con fallo cardíaco derecho predominante.
Estar atento entonces, a esta poco frecuente causa de hipertensión pulmonar.