Toxicidad Hepática Causada por Drogas.

El organismo se desembaraza de todas las drogas administradas en forma exógena, por dos mecanismos: la filtración renal o la excreción por vía biliar. La mayoría de las drogas administradas por vía oral absorbidas en el tracto gastrointestinal son lipofílicas e hidro-insolubles. Deben transformarse en hidrosolubles vía metabolismo hepático, para poder ser excretadas más fácilmente del organismo. Para este proceso metabólico, el hígado utiliza dos mecanismos: las reacciones de fase I y las reacciones de fase II (Figura 1) Posteriormente los productos son excretados vía transportadores canaliculares y sinusoidales (reacciones de fase III).





Figura 1. Metabolismo Hepático.




En las reacciones de fase I se agregan grupos polares a las moléculas lipofílicas por oxidación, reducción, o hidrólisis para favorecer la hidro-solubilidad. Este grupo de reacciones son catalizados predominantemente por la superfamilia de oxidasas o citocromos P450 (CYP). Esas hemoproteínas de membrana se componen de una apoproteína, y un grupo prostético hemo (centro oxidativo), y trabajan asociadas a NADPH (Figura 1)
La familia CYP comprende más de 50 proteínas organizadas en 18 familias (por ej, CYP2) y 43 subfamilias (por ej, CYP2E1). La gran mayoría de estas enzimas están localizadas en el lado citoplasmático del retículo endoplásmico (tipo-microsomal) o de las mitocondrias (tipo-mitocondrial). Las tipo microsomales son responsables de la fase I del metabolismo de las drogas.
Hay tres familias (CYP1, CYP2, y CYP3) que son consideradas las más importantes para el metabolismo hepático de las drogas exógenas y las toxinas, con menor contribución de CYP4. El resto de las familias son a menudo altamente específicos para el metabolismo de los compuestos endógenos, y no son inducibles por compuestos exógenos. El más importante miembro metabolizador de drogas es CYP3A4, que representa 60% de todos los citocromos hepáticos y que cataliza el 50% de las drogas comúnmente usadas.
La actividad de CYP varía considerablemente, dependiendo en parte de la concentración de las enzimas y su grado de inducción por factores exógenos. Los factores que alteran la actividad de la enzima tienen la potencialidad de aumentar la toxicidad de un compuesto (ya sea por reducir su conversión a metabolitos no tóxicos, o por aumentar su conversión a metabolitos tóxicos), o disminuir su efectividad terapéutica (por ejemplo por aumentar la tasa de metabolismo de la droga activa).
En algunos casos, las rutas de detoxificación pueden verse sobrecargadas, conduciendo a hepatotoxicidad. Esto puede explicar en parte, por qué algunas drogas (tales como el acetaminofen) no son tóxicos en dosis terapéuticas pero son tóxicos cuando se aumentan las cantidades ingeridas.
En las reacciones de fase II, debido a que la mayoría de los compuestos siguiendo a la fase I son todavía insuficientemente hidrofílicos para su excreción, y requieren ulterior procesamiento, en esta fase II, como regla general se forman sustancias excretables totalmente no tóxicas. En estas reacciones, las drogas, o sus metabolitos son conjugados con grupos polares tales como ácido glucurónico, sulfatos, acetato, glicina, glutation, o un grupo metilo (Figura 1). Estos procesos tienen lugar predominantemente dentro del citoplasma del hepatocito vía la UDP-glucuronil transferasas (UGT1 y UGT2), sulfotransferasas, y glutation S-transferasas. La glucuronidación y sulfación pueden ocurrir directamente con la droga madre, o con un metabolito formado por la reacción de fase I. El efecto de glucuronidación, o sulfación, es más comúnmente una disminución en la actividad farmacológica con un aumento del clearence del compuesto (por ej acetaminofen, furosemida, bilirrubina). Esas enzimas son raramente responsables de la formación de metabolitos tóxicos, y sus productos no tóxicos están listos para su excreción. Sin embargo, ocurren excepciones con drogas específicas tales como la glucuronidación de la morfina (que conduce a un aumento de su potencia analgésica), y la sulfación del minoxidil (que es requerido para su efecto antihipertensivo).Las reacciones de fase III conducen al transporte de drogas y productos de drogas a la bilis. La excreción biliar es mediada por transportadores de la superfamilia de casette de unión a ATP. El rol predominante de esos transportadores es la regulación de la formación de bilis y la excreción de xenobióticos. Alterar la actividad de estos transportadores puede conducir a hepatotoxicidad.

Estas tres fases del metabolismo hepático de las drogas pueden verse afectada en su actividad por varios factores. Por ejemplo, hay alimentos como los repollitos de bruselas, repollo, crucíferas tales como bróccoli, y la carne asada que inducen las enzimas de CYP, particularmente CYPA2. Otros como por ejemplo el jugo de pomelo, que inhibe la actividad del CYP3A sobre todo a nivel intestinal. La ingestión crónica de alcohol aumenta al doble la actividad de CYP2E1 hasta 10 días después de la abstinencia, y depleciona los niveles de glutation (GSH) por disminuir su síntesis y aumentar su turnover metabólico, y deprimir su transporte mitocondrial con secuestro de GSH dentro de la mitocondria.
La actividad del CYP puede ser aumentada por dietas hiperproteicas y disminuidas por las dietas hipoproteicas y desnutrición severa. La desnutrición severa igual que el alcoholismo depleciona de GSH.
Hay muchos otros factores que modifican el metabolismo hepático como el uso de drogas, actuando fundamentalmente en el CYP y modificando el metabolismo de otras drogas. El ejemplo más espectacular es el desarrollo de taquicardia ventricular por torsión de punta, durante la administración de terfenadina o cisapride, a un paciente que toma un inhibidor de CYP3A4 tal como eritromicina o ketoconazol. Hay drogas que inhiben las enzimas de la fase II como la clorpromazina y el valproato. Y hay drogas que inhiben los transportadores de la fase III como atorvastatina, carvedilol, claritromicina y sertralina, o que aumentan la acción de estos transportadores, como amiodarona, diltiazem, hipérico y eritromicina.
La edad disminuye la actividad de CYP, y no así la fase II. Y también la genética a través de polimorfismos genéticos de las isoenzimas de CYP puede afectar el metabolismo hepático de las drogas, produciendo reacciones de hipersensibilidad a drogas específicas. Estos polimorfismos genéticos también están descriptos para las fases II y III pudiendo también producir aumento como disminución de la actividad de los mismos, con la consecuente alteración del metabolismo de determinadas drogas.
Por último, digamos que las enfermedades del hígado tanto agudas como crónicas pueden afectar el metabolismo de las drogas. La actividad de las enzimas generalmente se ve reducida con el aumento de severidad de la enfermedad hepática, sobre todo en lo que se refiere a la actividad del CYP que puede estar normal, disminuida o fuertemente disminuida de acuerdo a la severidad del la enfermedad hepática. La fase II se altera en menor grado con la enfermedad hepática, pero la colestasis tanto intra como extrahepática puede inhibir los transportadores de la fase III.

Mecanismo de Daño Hepático Inducido por Drogas.Ahora bien, de que manera las drogas pueden producir daño hepático? Depende del sector del tejido hepático target de cada droga. La mayoría de las drogas afectan el hepatocito conduciendo a necrosis del mismo. Sin embargo, hay drogas cuyo target es el polo biliar del hepatocito o los canalículos (resultando en una colestasis), las células endoteliales (resultando en una enfermedad veno-oclusiva), o las células estrelladas de Ito. Puede haber patrones mixtos de injuria (Figura 2).

La injuria hepatocelular puede dividirse en dos grandes grupos:

1) Predecible: Reacciones químicas directas (hepatotoxinas intrínsecas).

2) Impredecibles: Reacciones idiosincrásicas.

A su vez, las reacciones impredecibles o idiosincrásicas pueden ser:

A) Inmunoalérgicas.

B) No inmunoalérgicas o metabólicas.




Figura 2. Mecanismo Patogénico de la Hepatotoxicidad Mediada por Drogas.







Las reacciones químicas directas (hepatotoxinas intrínsecas) son predecibles, dosis dependientes, y pueden ser reproducidas en la mayoría de los mamíferos. El período de latencia entre la exposición y el inicio de la reacción es breve (horas a pocos días). Las aminotransferasas aumentan 8 a 500 veces, y la FAL solo 1 a 2 veces el valor normal. En casos severos tienen alta mortalidad, y otros órganos como el riñón pueden afectarse.

La mayoría de las veces, el compuesto químico en si mismo, o uno de sus metabolitos activos interactúa con uno o más constituyentes intracelulares para producir una secuencia de eventos que culmina en la muerte celular. Los metabolitos activos pueden producir radicales libres, radicales electrofílicos o especies reactivas de oxígeno. Alternativamente, pueden formare enlaces covalentes de los metabolitos tóxicos dentro de las células que pueden interferir con las funciones celulares. La mayoría de las drogas capaces de producir estas alteraciones han sido sacadas del mercado como el tetracloruro de carbono, el cloroformo y el ácido tánico. Sin embargo, algunas drogas con potencial hepatotoxicidad son usadas debido a que ellas muestran propiedades hepatotóxicas solo a dosis excesivamente altas (paracetamol, sulfato de hierro), y otras muestran toxicidad relacionada a la dosis (etanol, tetraciclina intravenosa), L-asparaginasa, y fósforo).

Las reacciones idiosincrásicas representan la mayoría de los casos de hepatotoxicidad relacionada a drogas, aunque ellas ocurren solo en el 0,01 a 1% de los individuos que toman la droga. La principal característica de este tipo de reacción es la aparente impredicibilidad de la injuria hepática en humanos. Son reacciones generalmente específicas de especie, y no pueden reproducirse en animales de laboratorio. No hay una relación constante entre la dosis y la severidad de la reacción, y el período de latencia entre la exposición y la reacción es completamente variable.
Aunque la droga madre puede ser la causa de este tipo de reacción, es generalmente un metabolito tóxico el responsable.

La idiosincrasia puede ser inmunoalérgica o no inmunoalérgica (metabólica).
La idiosincrasia inmunoalérgica depende de la compleja interacción de la droga o sus metabolitos con el sistema inmune del huésped, que llevan a efectos que culminan con la necrosis o apoptosis celular y liberación de citoquinas que puede llevar a un daño celular secundario o a efectos inmunomoduladores. Hay generalmente un intervalo entre la exposición y el inicio de los síntomas que va de 1 a 12 semanas. En casos severos puede haber rash, fiebre, artralgias y artritis, linfadenopatía, eosinofilia, y en casos severos, síndrome de Stevens-Johnson. Puede haber casos similares al síndrome mononucleósico con linfocitos atípicos.Un factor que influencia la hipersensibilidad inducida por drogas es la modificación del “self” o el “auto-reconocimiento” debido a enlaces covalentes de los metabolitos activos a los tejidos del huésped ("haptenización") comportándose como neoantígenos. Estos neoantígenos son procesados y presentados por las células presentadoras de antígenos con el complejo mayor de histocompatibilidad clase II, lo cual conduce a la activación de los linfocitos-T helpers con el consecuente reclutamiento de los linfocitos-T citotóxicos, natural killer, y células B. Los neoantígenos pueden inducir desarrollo de anticuerpos que pueden ser identificados en el suero, aunque no está claro su rol patogénico. Otro factor que influencia en este tipo de respuesta es el polimorfismo genético de las moléculas de histocompatibilidad (HLA). Ciertos tipos de HLA pueden favorecer la presentación de las drogas ofensoras. Como ejemplo, la predominancia de HLA-DR6 es visto en la hepatitis por clorpromazina. , y una predominancia de HLA-A11 se ve en la hepatitis por antidepresivos tricíclicos.
Las drogas que pueden dar este tipo de reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas están siendo reconocidas cada vez con más frecuencia por lo que la lista es creciente. Difenilhidantoína, amoxicilina-clavulánico, dihidralazina, sulfas, halotano, dapsona, diclofenac, carbamacepina y sulindac entre otras.
La biopsia hepática a menudo revela eosinófilos o inflamación granulomatosa del hígado con necrosis hepatocitaria y colestasis.

La injuria metabólica es probablemente debida a un metabolismo aberrante de la droga en pacientes susceptibles. Las drogas de esta categoría incluyen isoniacida, ketoconazol, diclofenac, disulfiram, valproato, troglitazona, y amiodarona. La duración de la exposición a la droga varía de semanas a meses. Las reacciones a veces ocurren varias semanas después de la discontinuación de la droga. La enfermedad recurre dentro de algunos días a semanas después de la reexposición.
No hay hallazgos de hipersensibilidad, y la acumulación de metabolitos tóxicos ocasiona enlaces covalentes de esos metabolitos con proteínas celulares, lípidos y DNA. Las células se someten a stress oxidativo, cambios redox, y peroxidación de lípidos, todo lo cual lleva a la necrosis celular. Estructuras tales como las mitocondrias, microtúbulos, y retículo endoplásmico pueden ser afectados en forma directa. También en este mecanismo puede haber injuria inmunológica, ya que pueden ser formados neoantígenos en el proceso que activan el proceso inmune.

Patrones de Injuria Hepática Inducida por Drogas.La injuria hepática mediada por drogas puede ser clasificada de acuerdo a los hallazgos clínicos y de laboratorio, al mecanismo de la toxicidad, y a los hallazgos histológicos.

Clínica y Laboratorio:
1) Hepatocelular.
2) Colestásica.
3) Mixta hepatocelular/colestásica.

Mecanismos de la Toxicidad:
1) Hepatotoxicidad Directa.
2) Hepatotoxicidad Idiosincrásica:
a) Inmunoalérgica.
b) Metabólica.

Hallazgos Histológicos:
1) Necrosis celular o apoptosis.
2) Colestasis.
3) Esteatosis.
4) Fibrosis.
5) Fosfolipidosis.
6) Granulomatosis.
7) Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad veno-oclusiva).


Espectro de la Injuria Hepática Inducida por Drogas.
La manera de presentarse clínicamente una toxicidad hepática inducida por drogas va desde un cuadro asintomático con leves alteraciones de laboratorio, hasta un cuadro agudo con ictericia que recuerda una hepatitis viral o un fallo hepático agudo. La presencia de ictericia (con bilirubina más de 3 veces el valor superior normal) junto a elevación de aminotransferasas, se asocia a peor pronóstico (una observación conocida como “ley de Hy”).








Figura 3
Patrones de Injuria Hepática de Acuerdo a Drogas










La injuria hepática se define como elevación del nivel de alanino aminotransferasa (ALT) de más de 3 veces del valor normal, una FAL (ALP) de más del doble del límite superior normal, o un nivel de bilirrubina total (TBL) de más del doble del normal si se asocia con elevación de ALP o FAL.
Posteriormente la injuria hepática se caracteriza como hepatocelular cuando hay predominantemente elevación inicial de la ALT o colestásica cuando hay una elevación inicial del nivel de FAL; un patrón mixto comprende la elevación tanto de ALT como de FAL. Reconocer el patrón de injuria hepática ayuda a categorizarla, ya que cada droga tienden producir uno u otro patrón. Un patrón de injuria no excluye otro patrón, y un patrón mixto de injuria puede ocurrir. En el cuadro, HAART significa terapia antiretroviral altamente efectiva y NSAIDs se refiere a antiinflamatorios no esteroides.Además de las presentaciones agudas, hay drogas que se asocian con cambios histológicos inflamatorios crónicos, y síndromes clínicos que recuerdan la hepatitis autoinmune, mientras que otras causan daño del endotelio o trombosis que lleva a complicaciones vasculares tales como el síndrome de obstrucción sinusoidal (antiguamente llamada enfermedad veno-oclusiva), o el síndrome de Budd-Chiari.
Generalmente al suspender la droga se produce una reversión de la injuria, aunque algunos tipos de toxicidad se asocian a curso progresivo, posiblemente conduciendo a fibrosis o cirrosis, a pesar de la discontinuación de la droga.
Injuria Subclínica
El compromiso subclínico es común a muchas drogas, en el que sólo se ve un aumento de alaninoaminotransferasa (ALT) menor de 3 veces el límite superior normal. Esta enfermedad leve subclínica se ha descripto con ciertos antibióticos, antidepresivos, hipolipemiantes, sulfonamidas, salicilatos, sulfonilureas y quinidina, generalmente en menos de 5 a 10% de los individuos. Un mayor porcentaje de elevaciónes de ALT se ve con otras medicaciones incluyendo isoniacida (hasta un 20%) y tacrina (hasta un 50%). La mayoría de estas elevaciones de ALT subclínicas se normalizan después de semanas a meses de la suspensión del agente causal.

Injuria Hepática Aguda.El patrón puede de injuria aguda puede ser un daño hepatocelular (citotóxico), colestásico, mixto (citotóxico/colestásico), o menos comúnmente esteatosis. Al suspender el agente causal, generalmente la recuperación es completa, pero si existe ictericia, el pronóstico es peor. Una injuria colestásica puede tardar meses en resolverse. Paracetamol, es una de las causas más comunes, y amoxicilina-clavulánico es el antibiótico más comúnmente reportado en el mundo como productor de injuria hepática aguda, con un patrón clásico de colestasis, aunque los pacientes más jóvenes pueden tener formas citotóxicas en tratamientos cortos, comparado con pacientes mayores con tratamientos más prolongados que presentan formas colestásicas o mixtas.
Injuria Citotóxica (Hepatitis)Es un cuadro similar a las hepatitis agudas virales e incluye necrosis o apoptosis, esteatosis y degeneración celular. En el laboratorio se elevan las aminotransferasas.
La necrosis hepatocelular puede ser zonal, característica de los compuestos con toxicidad predecible dosis dependiente como tetracloruro de carbono (zona 3 o centrolobulillar), paracetamol (zona 3), fósforo amarillo (zona media o 2), o sulfato de hierro (zona 1 o periportal). Hay poca o ninguna respuesta inflamatoria, aunque las células dañadas pueden acumular grasa (triglicéridos).

La necrosis no zonal aparece como un patrón “hepatitis viral like”. Se ve más con compuestos que producen daño idiosincrásico o impredecible (fenitoína, metildopa, isoniacida, diclofenac). La aspirina da una injuria hepática reversible que raramente evoluciona a fallo hepático.
La injuria citotóxica se asocia a una mortalidad de hasta 10%, y hasta 80% cuando se asocia a fallo hepático. El mejor predictor de mortalidad en el contexto de injuria hepatocelular es un nivel de bilirrubina sérica de más de 3 veces el valor normal.



Figura 4. Muestras de Biopsias Hepáticas Mostrando Hallazgos Histológicos de Hepatotoxicidad Relacionada a Drogas.
El Panel A muestra esteatosis microvesicular, en la que pequeñas gotas de grasa (flecha) están presentes dentro del hepatocito y no desplazan el núcleo. Ejemplos de drogas que puedan inducir tal injuria incluyen el ácido valproico y las tetraciclinas. Un patrón enzimático en tal reacción incluye moderada elevación de alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).
El Panel B muestra una hepatitis aguda, con tumefacción hepatocelular, inflamación (flecha negra), desorganización del lóbulo hepático, que comprende la vena central, la tríada portal (vena porta, arteria hepática y canalículo biliar), y los cordones hepáticos, y necrosis hepatocelular con cuerpos acidófilos (flecha blanca). Un ejemplo de droga que pueda inducir tal tipo de injuria es la isoniacida; la anormalidad bioquímica predominante es hepatocelular, con elevación de alanino aminotransferasa, y aspartato aminotransferasa, y elevación menos importante de FAL y bilirrubina.
El Panel C muestra una injuria colestásica, con hepatocitos teñidos de bilis (flecha), tumefacción celular, y mínima inflamación. Los agentes típicos que producen este tipo de injuria incluyen la amoxicilina-clavulánico y clorpromazina. La FAL es la enzima alterada.
El Panel D muestra un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos (flecha) en la tríada portal. Tal patrón histológico puede ser visto en la injuria hepática inducida por fenitoína, con enzimas hepáticas que muestran aumento de ALT y AST, patrón de inflamación, aunque frecuentemente se asocia un componente colestásico (FAL alta).





Figura 5 Características Histológicas de la Injuria Hepática Inducida por Drogas.
El Panel A muestra un hígado a gran aumento que incluye un tracto portal y sinusoides hepáticos rodeándolo. Las células y sus núcleos son relativamente uniformes en tamaño y características tintoriales. (Hematoxilina-eosina x 240)
El Panel B muestra los efectos hepatotóxicos de la troglitazona en una mujer de 54 años con diabetes. Esta vista de la zona media muestra balonamiento o degeneración hidrópica de los hepatocitos con distorsión lobular. (Hematoxilina-eosina x 320).
El Panel C muestra injuria colestásica debida a trimetoprima-sulfametoxazol en una mujer de 42 años. Este espacio porta muestra un conducto biliar severamente dañado, rodeado por linfocitos y eosinófilos. El porcentaje de eosinófilos en sangre periférica alcanzó 42%. (Hematoxilina-eosina x 320).
El Panel D, una biopsia de control de la misma paciente 8 meses más tarde, demuestra la pérdida de conductos biliares o síndrome ductopénico (vanishing bile duct syndrome). Este espacio porta muestra una arteria y vena normales, sin evidencias de conducto biliar. (Tricrómico de Masson x 360).
El Panel E muestra los resultados de una sobredosis accidental de paracetamol en una mujer de 34 años, que incluye severa necrosis centrolobulillar y zona media, con respeto por las zonas periportales. (PAS con diastasa x 60).
El Panel F muestra el efecto tóxico en una mujer de 34 años con infección por HIV que fue internada por acidosis láctica severa tres semanas después de comenzar tratamiento con didanosina. Hay una importante acumulación de pequeñas vesículas grasas dentro de las células, así como un moderado infiltrado inflamatorio, primariamente linfocitos y células plasmáticas. (Hematoxilina-eosina x 360).
Injuria Colestásica.La injuria colestásica aguda recuerda la ictericia obstructiva extrahepática. Hay elevación predominante de la FAL y la bilirrubina. Los compuestos que se asocian a injuria aguda colestásica son: amoxicilina-clavulánico, clorpromazina, trimetoprima-sulfametoxazol, nafcilina, rifampicina, estolato de eritromicina, captopril, estradiol, y raramente amiodarona.
Los pacientes raramente se sienten mal, y el síntoma más común es el prurito y la ictericia. Las aminotransferasas están levemente elevadas (usualmente menos de 8 veces). Tienen mejor pronóstico que las injurias hepatocelulares aunque se han descripto muertes.
Existen 4 tipos de colestasis en la histología hepática:

• Colestasis canalicular (blanda o no inflamatoria), caracterizada por colestasis con muy poca inflamación hepatocelular. Las aminotransferasas generalmente están normales o mínimamente elevadas, con mayor elevación de la FAL. Se ve con el uso de anabólicos o anticonceptivos orales. Las drogas que causan este tipo de injuria, interfieren con la secreción hepatocitaria de bilis y otros pigmentos, vía excreción de sales biliares. El grado de colestasis es característica de cada droga.
• Colestasis hepatocanalicular (colangiolítica o inflamatoria), caracterizada por inflamación portal, colestasis prominente, y sólo leve injuria hepatocelular. La injuria hepatocitaria se localiza en las zonas de colestasis. Las aminotransferasas van desde valores normales hasta 8 veces su valor, con una FAL de 3 a 10 veces. Puede haber síntomas de hipersensibilidad. Ejemplos de drogas que causen este patrón incluyen captopril, clorpromazina, dicloxacilina, estolato de eritromicina, naproxeno, sulfonilureas y terbenafina.
• Colestasis ductopénica, que es una injuria crónica descripta más abajo.
• Colangitis esclerosante, que es también una injuria crónica descripta más abajo.
Patrones Mixtos.Los patrones mixtos de injuria son comunes, y muestran elevación tanto de las aminotransferasas como de la FAL. Un ejemplo de este patrón se ve en la hepatotoxicidad por fenitoína. Tales pacientes pueden estar en riesgo aumentado de desarrollar enfermedad hepática crónica comparados con otros tipos de hepatotoxicidad.

Esteatosis.La esteatosis aguda inducida por drogas (degeneración grasa) no es común, y es menos frecuente que las esteatosis crónicas. Tiene hallazgos similares al síndrome de Reye, o al hígado graso agudo del embarazo. La ictericia es usualmente leve y las aminotransferasas tienen elevaciones menores que las vistas en las injurias citotóxicas. Aunque los hallazgos bioquímicos no parecen tan severos como en la injuria hepatocelular, tienen mal pronóstico con alta mortalidad.Las drogas que disrrumpen la beta-oxidación de los lípidos y la producción de energía conducen a esteatosis. Histológicamente la esteatosis tiende a ser microvesicular y predominantemente a expensas de triglicéridos. Esto es especialmente cierto en la esteatohepatitis relacionada al síndrome de Reye, altas dosis de tetraciclina intravenosa, y amiodarona. Otras drogas asociadas a esteatosis microvesicular incluyen camphor, cocaína, piroxican, tolmetina, ácido valproico, y agentes antiretrovirales como zidovudina (AZT), stavudina, y didanosina (ddI). Los remedios herbarios están siendo inculpados cada vez más frecuentemente como causantes de esteatosis y otros tipos de injuria.

Manifestaciones Extrahepáticas.
Como ejemplo:
• Drogas que causan reacciones de hipersensibilidad (penicilina, procainamida) pueden estar asociadas con fiebre, rash, y eosinofilia periférica.
• Algunas drogas (por ejemplo dapsona, fenitoína, sulfonamidas) pueden estar asociados a síndromes “mononucleosis-like” con agrandamiento de ganglios, linfocitosis, y linfocitos atípicos.
• Toxicidad en múltiples órganos (por ejemplo médula ósea, riñón, pulmón, piel y vasos) pueden ser vistos con algunas drogas (clorpromazina, amoxicilina-clavulánico, eritromicina, y sulindac).
• Los marcadores serológicos de autoinmunidad pueden ser vistos en pacientes con toxicidad relacionada a procainamida e hidroclorotiazida, aunque su relación con la injuria hepática no es clara.

Injuria Hepática Crónica.Las drogas asociadas con injuria hepática crónica pueden asemejarse a otras causas de enfermedad hepática crónica tal como la hepatitis autoinmune, o la hepatopatía alcohólica crónica. La injuria crónica generalmente se resuelve con la discontinuación de la droga causante del cuadro, pero puede progresar en algunos casos a cirrosis y fallo hepático.

Hepatitis Crónica.Hay 4 tipos de hepatitis crónica asociada a drogas. Como regla general, esto ocurre en personas que toman la droga causal en forma crónica.

• “Hepatitis autoinmune-like” Este síndrome recuerda la hepatitis autoinmune tipo I (clásica). Hay preponderancia femenina, marcadores serológicos de autoinmunidad (FAN, anti-músculo liso, anti-mitocondriales anti-LKM etc) hipergamaglobulinemia y hallazgos histológicos consistentes con hepatitis autoinmune. Las manifestaciones clínicas van desde asintomáticos hasta la cirrosis. Las drogas implicadas en este cuadro incluyen: metildopa, minociclina, nitrofurantoina, diclofenac, papaverina, fenitoína, propiltiouracilo, germander, estatinas, y ecstasy.

• “Hepatitis viral like”. Este síndrome se desarrolla cuando las drogas producen una hepatitis con marcadores serológicos autoinmunes diferentes de la forma autoinmune like (anti microsomas). Ejemplos de drogas que producen esta forma de injuria son la fenitoína, dihidralazina, y ticrynafen.

• Hepatitis crónica pero sin marcadores de autoinmunidad. Se ve con lisinopril, sulfonamidas, y trazodone.

• Toxicidad crónica sin actividad necroinflamatoria. Esta forma pueden producirla dantrolene, aspirina, e isoniacida.

Esteatosis.Las drogas pueden producir esteatosis crónica en forma predominantemente macrovesicular, en contraste a la esteatosis microvesicular vista usualmente en la injuria aguda por drogas. El cuadro clínico de esteatosis macrovesicular tiende a ser menos severo que los vistos con la esteatosis microvesicular, y la manifestación clínica más prevalente es la hepatomegalia. Las aminotransferasas están moderadamente elevadas. El desafío es diferenciar esteatosis inducida por drogas, del hígado graso no alcohólico (NAFFLD o nonalcoholic fatty liver disease) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH o nonalcoholic steatohepatitis), que no están asociadas a medicación.
La esteatohepatitis inducida por drogas recuerda a la enfermedad hepática alcohólica. Histológicamente se puede ver hialina de Mallory, infiltración neutrofílica, esteatosis variable, y cirrosis; puede haber también fosfolipidosis. Drogas que pueden dar este tipo de injuria incluyen: dietilestilbestrol, glucocorticoides, griseofulvina, metotrexato, nifedipina, tamoxifeno, nutrición parenteral total, mercurio y etanol. La esteatosis puede ser asintomática, o evolucionar a esteatohepatitis con progresión a cirrosis dentro de semanas a meses seguidos por desarrollo de fallo hepático crónico (L-asparaginasa, valproato, maleato de perhexilina, y amiodarona).

Fibrosis y Cirrosis.La injuria hepática progresiva puede producir cicatrices con cirrosis subsecuente. Las manifestaciones clínicas son las mismas que las vistas con la cirrosis o la hipertensión portal de otras causas. La cirrosis inducida por drogas puede ser el resultado de esteatosis (amiodarona) o hepatitis crónica. La evolución a cirrosis puede producirse sin ninguna manifestación clínica (como con metotrexato o metildopa). La cirrosis puede resultar de lesiones de colestasis intrahepáticas crónicas (floxuridina) de una hepatopatía congestiva crónica en el síndrome de obstrucción sinusoidal (azatioprina, mercaptopurina, anticonceptivos orales), trombosis de la vena hepática (anticonceptivos orales), e hipertensión portal no cirrótica (arsénico inorgánico, sulfato de cobre, cloruro de vinilo, y vitamina A).

Fosfolipidosis.La fosfolipidosis es rara. Puede desarrollar en forma aguda, pero más comúnmente se ve después de la administración prolongada del agente ofensor. Esta condición ha sido descripta en modelos animales que toman amiodarona, amitriptilina, cloroquina, maleato de perhexilina, clorfeniramina, clorpromazina, o tioridazina.
La lesión consiste en lisosomas cargados de fosfolípidos con evolución a hepatocitos espumosos. Se cree que la interacción entre los fosfolípidos y la droga, conduce a la formación de complejos que previenen la degradación de las moléculas de fosfolípidos. Esos característicamente anormales lisosomas son vistos en la microscopía electrónica. Parece haber una alta incidencia de cirrosis asociada a esta lesión, aunque el mecanismo exacto no está claro. Las manifestaciones clínicas consisten en hepatomegalia sin insuficiencia hepática.

Colestasis Crónica.
Hay dos formas de colestasis crónica:

Colestasis Intrahepática Crónica.Las drogas que causan colestasis hepática crónica pueden producir un síndrome que recuerda la cirrosis biliar primaria (CBP). Sin embargo, a diferencia de la CBP, generalmente los anticuerpos antimitocondriales no son vistos. Si bien la mayoría de los pacientes se recuperan al suspender la droga, algunos evolucionan al síndrome ductopénico (vanishing bile duct syndrome) y fallo hepático. Las drogas capaces de producir este tipo de injuria incluyen: amitriptilina, ampicilina, amoxicilina-clavulánico, carbamacepina, clorpromazina, ciproheptadina, estolato de eritromicina, haloperidol, imipramina, arsenicales orgánicos, proclorperazina, fenitoína, trimetoprima-sulfametoxazol, tiabendazol, tolbutamida, tetraciclina, anticonceptivos orales, y esteroides anabólicos. Aquellas drogas implicadas en colestasis intrahepática crónica y también ductopenia incluyen: carbamacepina, clorpromazina, clorpropamida, cotrimoxazol, haloperidol, tiabendazol, y antidepresivos tricíclicos.

Esclerosis Biliar.La toxicidad que afecta predominantemente el árbol biliar es la más comúnmente vista después de la terapia de carcinoma metastásico con floxuridina. La lesión es similar a la vista en la colangiografía en la colangitis esclerosante primaria. Los pacientes afectados se presentan con dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, anorexia, pérdida de peso e ictericia.

Enfermedad Vascular.La enfermedad vascular inducida por drogas no es común pero puede tener varias presentaciones.

Trombosis de la Vena Hepática.La obstrucción al flujo de salida de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) puede ser secundario a trombosis de la vena hepática o de la vena cava inferior inducida por drogas. Generalmente este síndrome se ve en el contexto de enfermedades mieloproliferativas o trastornos de coagulación. La causa medicamentosa más comúnmente asociada a síndrome de Budd-Chiari es la administración de anticonceptivos orales. Sin tratamiento evoluciona a la hipertensión portal, fallo hepático y finalmente a la muerte.

Síndrome de Obstrucción Sinusoidal (Enfermedad Veno-Oclusiva).El síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), antiguamente llamado enfermedad veno-oclusiva, recuerda clínicamente al síndrome de Budd-Chiari; sin embargo, el SOS es causado por oclusión de las vénulas hepáticas terminales y sinusoides hepáticos más que de la vena hepática o la vena cava inferior. Las drogas que han estado asociadas a SOS incluyen: incluyen alcaloides de la pirrolizidina, azatioprina, mercaptopurina, vitamina A, anticonceptivos orales, ciclofosfamida, tetraciclina, y una gran cantidad de agentes quimioterápicos.

Peliosis Hepática.La peliosis hepática es rara y se caracteriza por múltiples pequeñas cavidades dilatadas llenas de sangre en el parénquima hepático. Se ve frecuentemente asociada a tumores hepáticos con ictericia colestásica, pero puede ser causado por varias drogas incluyendo: esteroides anabólicos, arsénico, azatioprina, mercaptopurina, anticonceptivos orales, danazol, dietilestilbestrol, tamoxifeno, vitamina A, e hidroxiurea. Las lesiones se resuelven con la discontinuación del agente causal.

Enfermedad Granulomatosa.Granulomas no caseosos hepáticos pueden verse con una variedad de drogas. Al menos 60 drogas han sido inculpadas de producirlos incluyendo: allopurinol, amiodarona, carbamacepina, diazepan, diltiazem, isoniacida, metildopa, fenitoína, procainamida, quinidina, sulfonamidas, y sulfonilureas.
Los granulomas se localizan usualmente en las áreas portales y periportales. Pueden asociarse a injuria hepatocelular (hepatitis granulomatosa) o colestasis, aunque son a menudo silentes. Los pacientes con granulomas hepáticos pueden desarrollar bajo grado de fiebre y síndrome de fatiga crónica; la ictericia es rara. Este tipo de injuria son generalmente transitorias y no dejan secuelas.

Neoplasias.Ciertas medicaciones han estado asociadas a neoplasias tanto benignas como malignas del hígado.

Adenoma Hepático.El adenoma hepático es un tumor benigno del hígado que puede romperse causando hemoperitoneo, o puede asociarse a transformación maligna. El riesgo de presentar adenomas hepáticos está aumentado en mujeres que toman anticonceptivos, y en hombres que toman esteroides anabólicos. Los adenomas se han visto en mujeres que toman anticonceptivos en altas dosis o por más de 5 años. Desde el uso de cantidades menores de estrógenos en los anticonceptivos, la incidencia de adenomas ha caído. Suelen retrogradar una vez suspendidos estos medicamentos.

Angiosarcoma.Este extremadamente raro tumor se ha visto asociado al uso de thorotrast (un medio de contraste radiológico usado entre 1933 y 1950), arsénico, arsenito de potasio, radium, cobre inorgánico, cloruro de polivinilo, y esteroides anabólicos.

Hepatocarcinoma.El carcinoma hepatocelular tiene una alta incidencia en todo el mundo y múltiples etiologías. Las principales asociaciones químicas son: aflatoxina, anticonceptivos orales y alcohol.

Diagnóstico:El diagnóstico de la injuria hepática inducida por drogas puede ser difícil. La relación entre la exposición a drogas y toxicidad hepática no siempre es clara. Los pacientes pueden estar tomando múltiples medicaciones, haciendo que sea difícil inculpar a un único agente del cuadro. A veces se asocian enfermedades concomitantes como alcoholismo, o NASH que puede producir elementos clínicos y de laboratorio similares. No hay marcadores específicos que identifiquen confiablemente la toxicidad hepática inducida por drogas.
El Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) desarrolló una serie de clasificaciones para injuria hepática inducida por drogas que posteriormente fueron modificadas por la FDA (abajo). Esas guías, son usadas como marcadores de hepatotoxicidad en ensayos clínicos.

Clasificación de la Injuria de Acuerdo a las Anormalidades del Hepatograma.

Hepatitis (hepatocelular): ALT igual o mayor de 3 veces del VN. R: 5 o más.

Colestasis: ALT igual o mayor de 2 veces del VN. R: 2 o menos.

Patrón Mixto: ALT igual o mayor de 3 del VN. FAL: igual o más de 2 del VN.
R: más de 2 a menos de 5.

Abreviaturas: VN: valor normal. ALT: alanino aminotransferasa. FAL: fosfatasa alcalina. R: ALT/VN dividido FAL/VN.

Si bien las escalas son útiles en un intento de tener criterios objetivos, estas escalas no siempre son usadas rutinariamente en la práctica clínica, y uno de los criterios diagnósticos más importantes es excluir otra causa de injuria hepática.
Los elementos clínicos sugestivos de injuria hepática por drogas incluyen la ausencia de enfermedad antes de comenzar con la droga, la aparición de alteraciones clínicas o bioquímicas después de comenzar con la droga, y la mejoría del cuadro después de la suspensión de la misma. Si se sospecha una reacción inmunológica, la enfermedad recurrirá con la reintroducción de la sustancia ofensora. Esto último sigue siendo el gold standard diagnóstico de injuria hepática por drogas, pero el mismo no es aconsejado.
La injuria hepática ocasionada por drogas es sugerida cuando después de comenzada la administración de una determinada sustancia se producen síntomas inespecíficos tales como náuseas, anorexia, malestar, fatiga, dolor en cuadrante superior derecho, o prurito. Esto amerita una evaluación rápida.
Los elementos claves para atribuir injuria hepática a una droga incluye:

• La exposición debe preceder al inicio de la injuria hepática. (aunque el período de latencia es extremadamente variable).
• Debe descartarse una enfermedad hepática de base.
• La injuria puede mejorar cuando la droga es suspendida (aunque en algunos casos la injuria puede inicialmente empeorar por días o semanas en casos fulminantes, y los tests pueden ir empeorando en vez de mejorando.
• La injuria hepática puede recurrir más rápida y severamente con la exposición repetida.

Tratamiento.El eje del tratamiento es la suspensión de la sustancia ofensora. El reconocimiento temprano de la toxicidad permite evaluar la severidad y monitorear la evolución a fallo hepático agudo. Pocas terapias específicas han demostrado ser beneficiosas en ensayos clínicos, salvo en dos excepciones que son la N-acetilcisteína para la toxicidad por acetaminofeno (paracetamol), y la L-carnitina para casos de sobredosis por ácido valproico. Los corticosteroides no han probado beneficio en la mayoría de las formas de hepatotoxicidad, aunque pueden tener algún rol en el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad.
Los pacientes deben ser seguidos con laboratorios seriados. Se requiere consulta con hepatología en muchos casos. La recuperación después de la discontinuación del agente causal se produce en la mayoría de los casos. Sin embargo, el fallo hepático agudo, causado por reacción idiosincrásica a una droga tiene una mortalidad mayor al 80% sin transplante hepático. Por eso, este tipo de pacientes debe ser derivado a un centro de transplantes hepáticos donde deben cursar su enfermedad. El desarrollo de ictericia después de la administración de una droga, implica un peor pronóstico y obliga a la derivación de estos pacientes a un centro con experiencia en hepatología y donde se pueda eventualmente realizar un transplante hepático. Los pacientes que se recuperan de un daño hepático inducido por drogas tienen buen pronóstico, aunque algunos pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica progresiva.
Varios factores de riesgo son predictores de mal pronósticos en los pacientes transplantados por toxicidad hepática relacionada a drogas. Entre ellos: los niños que desarrollaron fallo hepático debido a drogas antiepilépticas, aquellos que desarrollaron fallo hepático agudo debido a paracetamol y que requirieron hemodiálisis, aquellos que requirieron soporte vital y aquellos con creatinina sérica elevada.
Fuente:
UpToDate
The New England Journal of Medicine.
Emedicine.