Imágenes de la Sala. Mujer de 31 Años con Histiocitosis de célula de Langerhans.

Paciente de sexo femenino 31 años.
Motivo de Internación: sangrado hemorroidal con compromiso hemodinámico.

Enfermedad actual: Comienza con pérdidas hemáticas por hemorroides desde hace alrededor de 1 semana exacerbándose el cuadro en las últimas 48 hs, agregándose sensación de debilidad, mareos, por lo que decide consultar.

Antecedentes:
Tiene diagnóstico de histiocitosis X desde los 13 años. Su enfermedad actual comienza en febrero de 1993, cuando la paciente tenía 13 años, con alteraciones en la marcha a raíz de lo cual se le diagnostica radiológicamente una lesión osteolítica de cuello de fémur izquierdo. Se decide realizar biopsia que es informada como granulomatosis de células de Langerhans.

En ese momento, una estadificación clínico-radiológica, no mostró compromiso a otro nivel, por lo que se hizo diagnóstico de histiocitosis X ósea monostótica. Recibió como tratamiento metilprednisolona 40 mg/m2/día durante 4 semanas, asociado a radioterapia local con dosis de 900 cgy.
Continuó con seguimiento semestral sin demostrarse nuevas localizaciones hasta noviembre de 1998, momento en que consulta por dificultad respiratoria a un centro asistencial privado de la ciudad de Azul, diagnosticándose neumotórax espontáneo y realizándose drenaje del mismo con buena evolución y reexpansión completa.
La paciente había comenzado a fumar, 3 meses antes. Se solicita una TAC de tórax que muestra: “múltiples imágenes en vidrio esmerilado con zonas bullosas”. Se realiza una biopsia pulmonar que mostró granulomatosis de células de Langerhans tipo 1 (activa)
En esa internación presenta también alteración de la función hepática, hepatoesplenomegalia (elevación de TGO, TGP). Ecografía hepática sin dilatación de la vía biliar. Biopsia hepática negativa.
Se indica tratamiento con metilprednisolona/vinblastina por 6 semanas.

La evaluación a la semana 7 muestra mejoría clínica. TGO 55, TGP 50, GGT 49. Terminó tratamiento la semana 24, (18/06/1999).
En febrero de 2000 concurrió a la consulta con deterioro de la función pulmonar. Clínicamente grave. Se observaba progresión del compromiso intersticial en ambos campos pulmonares a predominio de campos superiores. Se decidió reinducir con vinblastina/metilprednisolona. Mantiene valores elevados de TGP, TGP, GGT. En el postratamiento, a la semana 7, mostró severa elevación de GGT (colangitis?).
Completó el tratamiento el 04/05/2001 asintomática, con TGO, TGP normales y GGT descendida. Ecografía sin dilatación de la vía biliar intrahepática.
Reingresa en setiembre de 2001 por neumotórax, que es drenado con buena evolución.
Se pierde contacto con la paciente hasta noviembre de 2005 en que se interna en la unidad de terapia intensiva de un sanatorio privado de Azul con un cuadro de alteraciones del sensorio, y debilidad muscular generalizada, constatándose una hipernatremia de 188 meq/L asociada a poliuria, diagnosticándose diabetes insípida. Se comienza tratamiento con expansión y se agrega desmopresina inhalada con buena respuesta.
Se solicita RMN de cerebro que informa: “se visualiza área polilobulada con realce de contraste EV en la región infundíbulo-hipotalámica con efecto de masa posterior. Sobre el quiasma óptico de 15 mm de diámetro aproximado”
Se deriva a centro de mayor complejidad en Capital Federal donde se diagnostica granuloma eosinófilo por biopsia estereotáxica de hipotálamo en junio de 2007.
El servicio de neurocirugía solicita interconsulta con servicio de hematología, para valorar indicación de quimioterapia vs radioterapia por granuloma eosinófilo. El servicio de hematología solicitó centelleograma óseo corporal total con Tc99, que mostró hipercaptación en calota craneal y huesos largos.
En junio de 2008 se realiza tratamiento con radiocirugía:

Tratamiento realizado: radiocirugía cerebral estereotáxica.
Procedimiento: “Se coloca el sistema referencial personalizado y una tomografía de cerebro con contraste. También se realiza una RMN de cerebro. En la fusión de imágenes de TAC y RMN se dibuja la lesión y los órganos de riesgo. Se elige la incidencia de los 7 haces de tratamiento, y se usan las facilidades de planificación inversa para verificar la mejor configuración de irradiación del volumen elegido y protecciónde las estructuras de riesgo. Lograda y aceptada la configuración deseada se transfieren los parámetros de la planificación al área de ejecución.
El tratamiento consistió en el empleo de ua dosis total de 30 Gy en la isodósica del 95% en 10 sesiones”.
Evoluciona el cuadro con deterioro de la función hepática, hepatoesplenomegalia dolorosa, heterogénea en las imágenes, con alteraciones del coagulograma que responden a la vitamina K.
Se comenzó tratamiento con quimioterapia. La paciente recibió tratamiento quimioterápico con cladribine durante una semana terminando la última dosis el día 08/08/2008, presentando como intercurrencia leucopenia sin neutropenia, rash y prurito. Alteró asimismo la función renal, con mejoría actual y episodios de hiper e hiponatremia.
En la evolución se agregó insuficiencia suprrarenal e hipotiroidismo.
En octubre de 2008 se realiza nueva biopsia hepática debido a alteraciones de la función hepática. La misma informa: “Microscopía: los cortes histológicos muestran tejido hepático con esteatosis moderada, balonización hepatocitaria, necrosis focal, e infiltrado inflamatorio predominantemente neutrofílico. Fibrosis portal con extensión pericelular, proliferación ductular reactiva. Presencia de canalículos dilatados con acúmulos biliares. Diagnóstico: Caracteres vinculables a esteatohepatitis moderada (grado 2 estadio 2). Colestasis canalicular. Ausencia de proliferación neoplásica.”
Una TAC de abdomen y pelvis realizada en octubre de 2008 mostró presencia de hepatoesplenomegalia con un hígado de densidad homogénea y de contorno polilobulado. En la TAC de columna de esa misma fecha se informa: “imagen de aspecto osteolítica en cuerpo de L4”
Actualmente recibe terapia hormonal de reemplazo con hidrocortisona oral y desmopresina inhalada. Había terminado su 4º ciclo con cladribina cuando comienza con el cuadro que motiva su internación actual.

Examen Físico al Ingreso de la Actual Internación:
Paciente pálida e ictérica, lúcida, con tendencia a la somnolencia. TA 100/60 mmHg con ortostatismo, frecuencia cardíaca 95 x minuto regular.
Aspecto Cushingoide.
Abdomen Distendido, hepatomegalia aumentada de consistencia, se palpa polo de bazo.
Laboratorio:
Día 20/04/2010:
Gr 1240000/mm3. Hb 4,9. Hematocrito 15%. Leucocitos 1400/mm3. Plaquetas 124.000/mm3. Granulocitos 72% Linfocitos 23% Monocitos 5%.
Glucemia 166 mg/dl. Tiempo de protrombina 13 seg. Concentración de protrombina 100%.
TGO 94 UI/L. TGP 130 UI/L FAL 962 mg/dl. Bilirrubina total 2,24 mg/dl Bilirrubina directa 1,5 mg/dl.
Se decide transfundir 2 unidades de GR, y se comienza con factores estimulantes de colonias granulocíticas.
Día 22/04/2010: Gr 1940000 Hb 6. Hto 18,5%. Plaquetas 89000. TGP172 UI/L TGO 96 UI/L. FAL 1218 mg/dl. Bilirrubina total 13,9 mg/dl. Bilirrubina directa 9,3 mg/dl. Bilirrubina indirecta 4,59 mg/dl.
Día 24/04/2010.

TGO 129 mg/dl TGP 197 UI/L. FAL 1599. Bilirrubina total 4,85. Bilirrubina directa 3,25. Bilirrubina indirecta 1,6.

Histiocitosis de Células de Langerhans.
Los términos histiocitosis X, granuloma eosinofílico, enfermedad de Hand-Schuller-Christian, y retículoendoteliosis difusa se han eliminado para quedar aceptado el de histiocitosis de cálulas de Langerhans (HCL).
Este trastorno puede afectar un sitio único o múltiples órganos.
El término “histiocito” se refiere a varios tipos de células, incluyendo las células de Langerhans, monocitos/macrófagos, células dendríticas intersticiales. Estas células, tienen un progenitor común en la médula ósea que marca con CD34+, y dependiendo de las citoquinas que intervengan se pueden diferenciar en 2 vertientes principales:

A) Células CD14,que se diferencian en macrófagos, o células dendríticas intersticiales dérmicas.
B) Células CD14, que se transforman en células de Langerhans.

La célula de Langerhans.
La célula de Langerhans (CL) como las células dendríticas, son células derivadas de la médula ósea que se comportan como células presentadoras de antígeno. Difieren de otros histiocitos en que son células CD1a positivo. Esta característica, junto con la clásica histología (ver más abajo) son utilizadas para identificarlas en piel, ganglios, bazo, médula ósea, y pulmones. En el cerebro, las CL son CD1a negativos, y adoptan una forma cargada de lípidos de tipo xantogranulomatosa característica.
Las CL son S-100 positivas, hallazgo compartido con las células de la enfermedad de Rosai-Dorfman, aunque esta última es CD1a negativa.
El clásico hallazgo en la microscopía electrónica son los gránulos pentalaminares de Birbeck. Estas estructuras han sido identificadas como invaginaciones de la membrana celular, posiblemente debido al procesamiento antigénico. La proteína de los gránulos se ha aislado, y el gen de la misma proteína, llamada “Langerina” ha sido clonado. Una técnica tincional que usa un anticuerpo contra Langerina (CD207) es la forma definitiva de identificar CL en biopsia de tejidos.
Se ha implicado al herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) y al virus de Epstein-Barr (EBV) como agente etiológico aunque no se ha probado.
La incidencia de la HCL es de 3 a 5 por millón

Presentación Clínica de la Histiocitosis de Células de Langerhans del Adulto.
La edad de presentación va desde 21 a 69 años con un promedio a los 32 años, aunque puede manifestarse mucho antes.
Los síntomas de presentación en oreden decreciente de frecuencia son: rash cutáneo, disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, hipertrofia gingival, ataxia, y alteraciones de la memoria.
Muchos pacientes transcurren varios años hasta que se establece el diagnóstico correcto.

Diabetes Insípida
La diabetes insípida fue el síntoma de presentación en alrededor de 15% de los pacientes (“diabetes insípida aislada”). Ochenta por ciento de esos pacientes tienen deficiencia de otra hormona pituitaria dentro de los 5 años. Hay un hallazgo clásico en las imágenes de RMN en la pituitaria que es la pérdida de brillo, aunque este no es patognomónico. La glándula pituitaria aumentada de tamaño puede ser biopsiada para un diagnóstico definitivo, pero la remoción de toda la glándula debe ser evitada debido a que el manejo es más dificultoso.

Piel y Mucosa Oral.
Muchos pacientes tienen un rash papular, con áreas marrones, rojas o costrosas, que van desde el tamño de una cabeza de alfiler hasta 1 o más cm. En cuero cabelludo el rash es similar a la seborrea. En la piel de la ingle, genitales, o alrededor del ano puede haber lesiones ulcerosas que no cicatrizan.
En la boca puede verse encías inflamadas o úlceras en carrilos, o lengua.

Huesos.
Los huesos afectados son en orden de frecuencia: mandíbula (30%), cráneo (21%), vértebras (13%), pelvis (13%) extremidades (17%), y costillas(6%). En los niños el cráneo es el área más frecuentemente comprometida (40%).
El dolor en la mandíbula y la pérdidad de piezas dentales puede ser el primer síntoma. Hay que evitar cirugías mutilantes ya que la quimioterapia puede revertir todo a lo normal.

Pulmones.
El compromiso pulmonar en HCL es ligeramente más prevalente en hombre y más en fumadores que en no fumadores. Los pacientes se presentan con tos, disnea, o dolor torácico, aunque casi el 20% de los adultos con compromiso pulmonar están asintomáticos. La presencia de dolor torácico puede indicar la presencia de neumotórax espontáneo.
Los resultados de los tests de función pulmonar son completamente variables; el más frecuente hallazgo es la capacidad reducida de monóxido de carbono (DLCO) en 70 a 90% de los casos. El test más sensible es la TAC de alta resolución (TACAR), que revela quistes y nódulos característicos de la HCL. La presencia de quistes en la TACAR es un hallazgo de mal pronóstico, y es predictor de progresión de la enfermedad.

Metabolismo de la Glucosa Alterado.
Se han descripto anormalidades en el metabolismo de la glucosa con intolerancia a la glucosa o diabetes franca por un mecanismo no conocido independientemente del tratamiento del hipopituitarismo.

Histiocitosis de Células de Langerhans en la edad pediátrica.
Nuestra paciente comenzó su enfermedad en la niñez, ya que a los 13 años se estableció el diagnóstico definitivo. En consecuencia las manifestaciones clínicas presentan algunas características diferentes a la HCL de comienzo en la edad adulta.
En este grupo etáreo la enfermedad puede manifestarse como forma multisistémica.

Compromiso del Hígado y Bazo.
La hepatoesplenomegalia en el contexto de HCL es un hallazgo preocupante. El compromiso hepático puede producir agrandamiento de aspecto tumoral o lesiones quísticas. A veces la hepatomegalia cursa con disfunción hepática que lleva a la hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia, colangitis esclerosante, y alteraciones de la coagulación. La HCL puede presentarse ocasionalmente con hallazgos indistinguibles de la colangitis esclerosante primaria, con alteraciones colangiográficos idénticos. Puede haber fibrosis periductal, ductopenia y cirrosis biliar secundaria.
La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido a hiperesplenismo.

Compromiso de Médula ósea
El compromiso de la médula ósea es común en niños que tienen compromiso difuso del hígado, el bazo, ganglios y piel.

Compromiso Endocrinológico.
La diabetes insípida es la manifestación endocrina más frecuente en HCL. La enfermedad puede progresar a compromiso pituitario global.

Sistema Gastrointestinal.
Hay pocos pacientes con diarrea o trastornos malabsortivos.

Sistema Nervioso Central.
La diabetes insípida es la manifestación más común de los pacientes con compromiso de sistema nervioso central (SNC), y ocurre en 15% de los pacientes tratados con quimioterapia y en 36% de los pacientes con tratamientos menos agresivos. Un 1% de los pacientes desarrollará problemas mayores de SNC como lesiones de masa o granulomas en el parénquima cerebral o en los plexos coroideos que llevan al bloqueo de la circulación del líquido cefalorraquídeo.
La segunda manifestación más común de la HCL que compromete SNC es un cuadro neurodegenerativo caracterizado por lesiones simétricas en la RMN en el núcleo dentado del cerebelo o en los ganglios basales. Los pacientes afectados pueden tener ataxia, y disfunción cognitiva y conductual que puede ser irreversible, y puede manifestarse décadas después del diagnóstico inicial.

Tratamiento de la Histiocitosis de Células de Langerhans en el Adulto.
Los cambios en el tratamiento de la HCL durante las últimas décadas reflejan los conceptos cambiantes so¬bre la enfermedad. De hecho, las dificultades para desarrollar terapias más efectivas están directamen¬te relacionadas con las deficiencias en el estudio de la patogenia de la HCL.
Los estudios retrospectivos de Lahey demostraron que, si bien distintos órganos pueden tener infiltración por CL, la afectación es sola¬mente de importancia pronóstica si existe disfunción orgánica y anormalidades imagenológicas en pulmón, hígado y médula ósea o la presencia de numerosas CL en el aspirado de médula ósea no son evidencia suficiente de disfunción orgánica.En forma objetiva esta se demuestra por la presencia de tos, taquipnea, disnea, cianosis, neumotórax, derrame pleural no infeccioso, edema, ascitis, hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia, anemia no ferropénica, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hipercalcemia. Siguiendo este concepto, los pacientes po¬drían ser estratificados en distintos grupos de riesgo en función de la extensión de la enfermedad y el grado de disfunción orgánica(ver tabla 3).
Estudios cooperativos confirmaron dichos conceptos a la vez que identificaron un subgrupo de pacientes (definido por edad más de 2 años y ausencia de disfunción orgánica) con un pronóstico excelente a pesar de la afectación multisistémica y por el contrario la mayor mortalidad en los menores de 2 años con enfermedad multisistémica con OR+ (55- 60%).

En la actualidad, el tratamiento de pacientes con HCL es individualizado y adaptado al riesgo: pacientes con enfermedad en un sistema único con lesión única generalmente requieren solamente terapia local u observación; pacientes con enfermedad más extensa (lesiones óseas o linfadeno¬patías múltiples) generalmente requieren terapia sistémica. La mejor opción terapéutica en esos casos no ha sido definida; se pueden observar respuestas con ciclos cortos de corticoides con o sin la adición de agentes quimioterápicos. El tratamiento recomendado por la Sociedad del Histiocito para este grupo de pacientes incluye una inducción de 6 semanas con prednisona y vinblastina, seguida de un tratamiento de continuación con pulsos de los mismos agentes cada tres semanas. El pronóstico para este grupo de pacientes es generalmente excelente, si bien aproximadamente el 30% de los pacientes sufren reactivaciones que siguen respondiendo a tratamiento.
Siete estudios cooperativos han estudiado el tratamiento de pacientes con enfermedad multisistémica: el protocolo Italiano AIEOP-CNR-HX 83 Protocol, el protocolo Austriaco/Alemán DAL-HX 83/906, el protocolo del Grupo Japonés de HCL-968 y los tres estudios de la Sociedad del Histiocito: LCH I (1991–5) confirmo en LCH MSRO+ con mala respuesta en las primeras 6 semanas de tratamiento se asociaba con mal pronóstico y también demostró que no había ventaja respecto al tratamiento con etoposido sobre vinblastina;
LCH II (1996– 2000) tampoco demostró beneficio de combinarlos comparados con vinblastina sola, confirmó el tema de la mala respuesta en forma precoz y estableció que la edad de 2 años no fue un predictor independiente de mal pronóstico. Aunque no reportado en su momento, una comparación histórica entre LCHI y II publicada recientemente ha sugerido que los niños que recibieron las dos drogas pueden haber evolucionado mejor;
LCH III (2001–8), investigó adicionando metotrexato a vinblastina para LCH MSRO+, y comparó eficacia entre 6 meses vs 12 meses de tratamiento en términos de prevenir reactivación en estos pacientes observandose mejores resultados en el tratamiento de 12 meses
Todos estos protocolos fueron adaptados al riesgo y se basaron en distintas combinaciones de prednisona, vinblastina, etopósido, metotrexato, ARA-C y 6-mercaptopurina. En todos estos estudios, las tasas de supervivencia fueron superiores al 90% para pacientes con enferme¬dad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo.
La afectación de ór¬ganos de riesgo acarrea un peor pronóstico. Este grupo de pacientes está caracterizado por presentación a edad temprana (generalmente más de 2 años), y diferentes grados de afectación de hígado, bazo, sistema hematopoyético y pulmón. Estos pacientes responden pobremente al tratamiento, y la mortalidad es elevada. En el estudio LCH-III, estos pacientes fueron aleatorizados a un tratamiento basado en prednisona, vinblastina y 6-mercaptopurina con o sin metotrexato. Los resultados preliminares indican que la inclusión de metotrexato no es beneficiosa. Tratamiento de la HCL recurrente o refractaria La reactivación de la enfermedad es común en pacientes con HCL, y parecen identificarse dos grupos: 1. Pacientes con reactivaciones de “bajo riesgo”. Este grupo está formado por pacientes que presentan reactivación de enfermedad multifocal ósea o de enfermedad multisistémica de bajo riesgo (sin afectación de órganos de riesgo). En estos casos, las reactivaciones ocurren en aproximadamente una tercera parte de los pacientes y suelen responder bien a las terapias de segunda línea. Varios regímenes han demostrado eficacia en estas situaciones, incluyendo 6-mercaptopurina y metotrexato orales, indometacina, bisfosfonatos y cladribina. 2. Pacientes con reactivaciones de “Alto riesgo”. Este grupo está caracterizado por la presencia de afectación de órganos de riesgo y pobre respuesta a la terapia inicial. La mortalidad es elevada, y estudios recientes sugieren que un régimen intenso con cladribina y altas dosis de ARA-C pueden ser efectivos. El trasplante alogénico de células madre hemato¬poyéticas también ha demostrado eficacia en estos casos. Tratamiento de la HCL recurrente o refractaria con análogos de nucleósidos La enzima adenosina-deaminasa (ADA) juega un papel esencial en la degradación de los nucleósidos de purina derivados del procesamiento del ADN. En las células deficientes en ADA, la deoxiadenosina es me¬tabolizada por la deoxicitidina cinasa (dCk), lo cual da lugar a concentraciones elevadas de deoxiadenosi¬na mono-, di- y trifosfato (dAMP, dADP y dATP), que son tóxicas para las células. La 2-clorodeoxiadenosi¬na (2-CdA, cladribina) es un análogo de las purinas resistente a la ADA pero no a la dCk. Ello da lugar a una acumulación de nucleótidos de deoxiadenosina clorinada que pueden ser eventualmente incorporados al ADN de las células en división, lo cual da a lugar a un arresto en la fase S del ciclo celular y sub¬siguiente activación de la apoptosis. Sin embargo, en contraste con los antimetabolitos convencionales, la cladribina es extremadamente tóxica para linfocitos maduros que no están en fase de división. Las elevadas concentraciones de deoxinucleótidos podrían interferir con la reparación de las rupturas en las cadenas de ADN e iniciar así el proceso de muerte celular programada. En niños, la cladribina ha sido utilizada principalmente en el tratamiento de la leucemia aguda mieloide, donde se han obtenido respuestas cercanas al 60%. Los linfocitos y monocitos maduros expresan altos niveles de dCk. Estudios in vitro han demostrado que la cladribina es un agente muy selectivo contra monocitos, causando una disminución de la función y viabilidad de los monocitos, así como una disminución de las secreción de IL-6. Dado que los histiocitos tisulares son derivados de la misma célula madre que los monocitos circulantes, la cladribina ha sido investigada en el tratamiento de pacientes con enfermedades histiocíticas. Respuestas clínicas excelentes, con respuesta global del 82%, han sido descritas en adultos con HCL recurrente. En niños, el papel de la cladribina ha sido evaluado en dos situaciones clínicas: a) En pacientes con reactivaciones de ‘bajo riesgo’, la cladribina ha dado lugar a respuestas en más del 90% de los pacientes, si bien nuevas reactivaciones todavía pueden ocurrir. Un beneficio adicional de la cladribina es su efecto sobre la enfermedad del SNC (una complicación común en HCL). Una limitación importante del uso de la cladribina es su limitación a un curso corto de tratamiento: más de 4 o 6 ciclos han sido asociados a mielosupresión prolongada, ocasionando un cuadro similar a la mielodisplasia.
b) Para pacientes con reactivación de ‘alto riesgo’, la cladribina como fármaco único tiene poco efecto, y es necesario
Un régimen más intensivo. La combinación de altas dosis de cladribina (9 mg/m2/d × 5 días) con citarabina (1 gr/m2/d × 5 días) ha demostrado inducir respuestas en pacientes con enfermedad refractaria. Si bien este tratamiento parece ser efectivo, está asociado a alta morbilidad, y una mortalidad asociada a toxicidad superior al 20%.
La clofarabina, un miembro de la segunda generación de análogos de la deoxiadenosina, está siendo investigada actualmente en la situación de enfermedad refractaria. Estudios preliminares sugieren que la clofarabina puede tener un efecto superior a la cladribina.
En conclusión, la HCL es una enfermedad proliferativa de las CL con manifestaciones clínicas heterogéneas. El factor pronóstico más importante es la presencia de enfermedad en los órganos de riesgo y, para este grupo de pacientes, nuevas terapias deben ser desarrolladas.

Para más información consultar con la siguiente dirección:
http://www.histio.org/