Imágenes de la Sala. Distrofia Miotónica

Miotonía.

La miotonía puede explorarse de dos maneras:
1) Instruyendo al paciente a mantener la mano apretada con la del examinador, y después, tratando de liberar la mano rápidamente. En presencia de miotonía, la relajación de los dedos está retrasada (ver video)
2) Percutiendo firmemente la eminencia tenar (miotonía por percusión); en presencia de miotonía, el pulgar se abducirá, para relajarse después lentamente (ver video). A veces la percusión del extensor común de los dedos en el antebrazo, que en presencia de miotonía, el tercer dedo se extenderá y relajará lentamente. La miotonía puede ser explorada en otros grupos musculares.



Paciente femenina de 57 años de edad, con diagnóstico de distrofia miotónica, enfermedad que padecen varios miembros de su familia, entre ellos, 4 de sus 5 hermanos. Tiene un hijo de 30 años, hasta ahora asintomático.
Se interna en el Hospital Municipal de Azul por presentar episodio de colecistitis aguda litiásica.
Durante la internación se constata un bloqueo aurículo-ventricular completo asintomático, con una frecuencia ventricular de 40 latidos por minuto, por lo que se coloca marcapaso transitorio prequirúrgico y se comienza trámite a través de su obra social para la colocación de marcapaso definitivo.

Electrocardiograma de la Paciente donde se observa Bloqueo Aurículo-Ventricular Completo.

La paciente refiere que comenzó su sintomatología alrededor de los 35 años de edad, consistiendo esta en pérdida de fuerzas en ambas manos, donde últimamente ha notado atrofia de músculos intrínsecos.

Atrofia de Músculos de la Mano.

La misma pérdida de fuerzas fue progresiva afectando sucesivamente casi todos sus grupos musculares, predominantemente en forma distal, extendiéndose a miembros inferiores, manteniéndola en este momento con una fuerte limitación para realizar sus tareas habituales de ama de casa. Últimamente ha presentado seria dificultad para la deambulación sin ayuda, debido a fundamentalmente compromiso de los músculos extensores dorsales de ambos pies, produciendo caída bilateral de pies y marcha en “steppage” (ver foto).

Caída de Pies por Compromiso de los Músculos Extensores del Pie

Tiene dificultad para mantener su cabeza erguida durante mucho tiempo, tendiendo esta a caer hacia adelante. Es notable en el examen la atrofia de los músculos esternocleidomastoideos. (ver foto).

Imposibilidad de Mantener la Cabeza Erguida.

("dropped head posture")

Se le realizó diagnóstico hace 20 años cuando acompañaba a su hermano (con diagnóstico de distrofia miotónica, confirmado con test genético, a un centro asistencial de referencia para enfermedades neurológicas en Capital Federal.



Distrofia Miotónica.

La distrofia miotónica (DM) es un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo. Hay dos formas clínicas conocidas hasta hoy:

1) DM1, conocida como enfermedad de Steinert.

2) DM2, reconocida en 1994 como una forma leve de la DM1.

La prevalencia es de 1/8000 en la población general, es una condición autosómica dominante, y es una de las formas más comunes de distrofia muscular en el adulto. Sin embargo, la DM es más que una distrofia muscular, ya que los individuos afectados pueden mostrar cataratas, alteraciones de la conducción cardíaca, infertilidad, y resistencia a la insulina.

Genética.
La DM1 resulta de la expansión de la repetición de tres nucleótidos CTG en la región 3’ del gen de la DM-protein-kinasa en el cromosoma 19q 13.3 . Esas repeticiones, a diferencia de los individuos normales, en pacientes con DM1, tienen cientos a miles de repeticiones.

La DM2 es causada por la expansión de repeticiones de un tetranucleótido CCTG en el intron 1 de la proteína de dedo de zinc del gen 9 (ZNF9) en el cromosoma 3q 21.3. En los alelos normales hay 11 a 26 repeticiones de este tetranucleótido; en los alelos patogénicos, el número de repeticiones va de 75 a 11.000 con un promedio de 5.000 repeticiones.
Tanto en DM1 como enDM2 la expansión de la repetición es transcripta a RNA aunque no trasladado a él. La marcada inestabilidad intergeneracional del tamaño de la expansión de la repetición puede explicar el fenómeno de anticipación, al menos en DM1, en que el tamaño aumentado de la expansión está asociado a una edad de inicio más temprana y a un fenotipo clínico más severo.

Patofisiología.
Tanto en la DM1 como la DM2 los genes transcriptos con la expansión de repeticiones no son trasladados. Los actuales conocimientos parecen indicar que el mecanismo patogénico entonces, es por un efecto “trans”, en que la expansión de las repeticiones ejerce un efecto tóxico dominante en otros genes. Este efecto es mediado por dos familias de proteínas de unión a RNA:

• Muscleblind-like (MBNL)

• CUG-BP- and ETR-3-like-factors (CELF)

De acuerdo a esta teoría, las expansiones de CUG y CCUG RNA se pliegan en una estructura en “horquilla”, y esos mutantes de RNA se acumulan en el núcleo, alterando la función de la proteína de unión a RNA, lo que a su vez produce un “splicing” aberrante y una función anormal de varios genes, incluyendo el gen del canal de cloro del músculo esquelético, el gen del receptor de insulina, y el de la troponina T.
La disfunción del canal de cloro del músculo esquelético es el responsable de la miotonía. La causa de la debilidad muscular y la atrofia no se conocen.

Clínica.
Tanto la DM1 como la DM2 en sus efectos multisistémicos caracterizados por debilidad muscular y miotonía, alteraciones de la conducción cardíaca, cataratas, alteraciones en la espermatogénesis, hipogamaglobulinemia, y resistencia a la insulina.
Sin embargo, DM2, es menos severa que la DM1. Además, en la DM1 hay formas congénitas, juveniles, y de inicio en la edad adulta, mientras que en DM2 el inicio es casi siempre en la cuarta década.

Debilidad muscular.
En la DM1, la debilidad ocurre más frecuentemente en los músculos faciales, elevador del párpado, temporales, esternocleidomastoideos, músculos distales del antebrazo, músculos intrínsecos de la mano, dorsiflexores del pie (steppage). Menos comúnmente la debilidad ocurre en el cuádriceps, músculos respiratorios, músculos del paladar y faríngeos, de la lengua, y músculos extraoculares.
La debilidad para la flexión y extensión del cuello con la actitud en cabeza caída ("dropped head posture") es vista ocasionalmente. Esto es producido por la afectación precoz de los esternocleidomastoideos, lo que hace desaparecer el relieve de los mismos en el cuello, y es el responsable de la caída de la cabeza hacia adelante. También es responsable del llamado "cuello de conejo", muy peligroso para los pacientes que viajan en auto, pudiendo producirse lesiones por hiperflexión anterior en las desaceleraciones bruscas.

La, boca semiabierta, el paladar ojival, el retrognatismo, y la ptosis palpebral, le dan un aspecto inexpresivo a la facies de estos pacientes lo que la hace única. En los varones puede verse una calvicie de aspecto androgénica precoz

Dolor Muscular.
El dolor muscular es muy común en DM1, no tiene relación con la miotonía, y, de hecho se da en miembros inferiores donde la miotonía no puede ser demostrada. A veces el dolor es el motivo de consulta, junto con la rigidez y fatiga. Típicamente el dolor es proximal y afecta las piernas más que los brazos, y a veces se confunde con fibromialgia. En DM2 el dolor es el principal motivo de consulta.

Miotonía.
La miotonía (ver video) es la relajación prolongada siguiendo a una contracción muscular normal. A diferencia de los pacientes con miotonía congénita, los pacientes con DM no se quejan de la miotonía. Es más prominente en estadios tempranos de la enfermedad, y es agravada por el frio y el stress. Además de verse en los músculos intrínsecos de la mano, la miotonía puede verse en músculos faciales, mandíbula, y lengua.
La miotonía puede desaparecer, sobre todo en DM1, a medida que la atrofia progresa.

Compromiso Gastrointestinal.
En la DM1, el compromiso del músculo liso es más común que en otras distrofias musculares, y se manifiesta por cólicos abdominales, constipación, diarrea, y pseudoobstrucción. Hay síntomas de colon irritable, sobre todo en DM1. El compromiso del tracto digestivo alto produce disfagia y puede conducir a neumonías aspirativas. La litiasis vesicular ocurre más frecuentemente en DM1 debido al tono aumentado del esfínter vesicular.

Alteraciones Cardíacas.
Tanto DM1 como DM2 se asocian a trastornos de conducción cardíacos, y alteraciones estructurales cardíacas, que son potenciales causas de muerte temprana. La muerte súbita cardíaca por arritmias está descripta como manifestación temprana. La fibrilación auricular y el flutter son las arritmias más comunes. Tanto las arritmias como los bloqueos de conducción, pueden ser manifestaciones tempranas, aún antes que los trastornos musculares se manifiesten.
Los trastornos de conducción aurículo-ventriculares e intraventriculares son las alteraciones más frecuentes de la conducción, y así el bloqueo AV de primer grado se ve en 20 a 30% de los pacientes con DM1, los bloqueos de rama en 10 a 15%. El flutter y la FA en el 2 al 11%. En menor proporción taquiarritmias ventriculares.

Alteraciones Estructurales Cardíacas.
Pueden verse tanto en DM1 como en DM2. Y es así que hay hipertrofia ventricular izquierda en 20%, dilatación ventricular izquierda en 19%, disfunción sistólica ventricular izquierda en 14%, alteraciones de la motilidad parietal en 11%, y dilatación auricular izquierda en 6%.

Alteraciones Respiratorias y del Sueño.
La debilidad y la miotonía faringoesofágicas y de los músculos respiratorios, sumados a compromiso del centro respiratorio producen disminución de la capacidad vital, hipoventilación alveolar, y fallo respiratorio que puede ser precipitado por la anestesia general, dada la sensibilidad aumentada a los sedantes, a los anestésicos, y a los bloqueantes neuromusculares, sobre todo en DM1.

Somnolencia Diurna.
Los pacientes con DM1 tienen hipersomnia y somnolencia diurna, en un contexto de dificultad para dormir y pobre efecto reparador del sueño.

Alteraciones Endócrinas.
El hipogonadismo primario (bajo nivel de testosterona, aumento de FSH, oligospermia, e infertilidad), atrofia testicular y oligospermia o azoospermia con infertilidad son comunes especialmente en DM1 y menos comúnmmente en DM2.
La hipersecreción de insulina es otro hallazgo común, y es secundaria a resistencia insulínica por alteración del receptor de insulina. La prevalencia de diabetes franca es mayor en DM2.
La hiperhidrosis del tronco y las manos es un hallazgo común en DM2.
La calvicie precoz de aspecto androide es común.

Enfermedades Autoinmunes.
La DM2 se ha visto asociada a autoinmunidad. Las enfermedades asociadas descriptas son artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, síndrome de Churg-Strauss, uveítis anterior, hepatitis autoinmune, deficiencia de B12, hiper e hipotiroidismo.

Embarazo.
Pueden verse tanto en DM1 como DM2, aumento de la frecuencia de partos prematuros, prolongado tarabajo de parto, embarazos ectópicos, placenta previa, y hemorragia posparto.

Neuropatía Periférica y Craneal.
Los pacientes con DM pueden desarrollar polineuropatía sensitivo-motora axonal, independientemente del grado de intolerancia a los hidratos de carbono.
Se ha visto también aumento de la incidencia de presbiacusia.

Distrofia Miotónica Congénita.
Sólo se ve con DM1, y se caracteriza por profunda hipotonía, diplejía facial, trastornos de la deglución, artrogrifosis y fallo respiratorio, con requerimiento de ARM en 80% de los casos.
Durante la niñez, puede haber un mejoramiento gradual de la función motora. A los 3 a 5 años, las deformidades de los pies, alteraciones del aprendizaje, y alteraciones conductuales se presentan como los principales problemas. Finalmente hay un retardo mental en 50 a 60% de los niños.
No es infrecuente que un adulto (típicamente la madre) sea diagnosticada de DM sólo después de dar a luz a un neonato afectado, lo que habla de las presentaciones subclínicas del trastorno. Hay un pequeño número de casos descriptos como hereditarios a partir del padre.
En la segunda década de la vida pueden ocurrir en los niños severamente afectados, cardiomiopatías que llevan a la muerte a los pacientes.

Distrofia Miotónica Juvenil.
Los síntomas de la DM1 de inicio antes de los 12 años reflejan típicamente el compromiso de los distintos órganos, y no del músculo esquelético. Esos síntomas incluyen déficits cognitivos, disartria, hipoacusia, y raramente apnea posoperatoria.
Pueden aparecer trastornos serios del ritmo cardíaco en adolescentes sin signos de DM o con síntomas muy sutiles. El deporte y el ejercicio físico precipitan arritmias en la mitad de los pacientes. Menos del 10% tienen evidencias clínicas de cardiomiopatías y fallo cardíaco.

Deterioro Cognitivo.
Los neonatos con DM1 desarrollan disfunción cognitiva en un patrón consistente con retardo mental, trastornos de personalidad, y alteraciones conductuales. Hay una alteración cognitiva frontal (déficits atencionales) que empeoran con el tiempo, pero que no se extiende a otras áreas de la cognición.

Neuroimágenes.
Los estudios por RMN del cerebro en pacientes con DM1 demuestran anormalidades en la región frontal y la zona anterior de los lóbulos temporales, incluyendo atrofia cortical y lesiones hiperintensas en la sustancia blanca subcortical.

Diagnóstico.

El diagnóstico se simplifica cuando la debilidad muscular se asocia a miotonía en un contexto de historia familiar positiva.
Una historia de neonatos afectados (DM congénita) apunta al diagnóstico de DM1, como también lo hacen la distribución de la debilidad en cuello, cara y músculos distales con relativo respeto por los músculos proximales.
A veces no es sencillo diferenciar entre DM1 y DM2.

Tests Genéticos.
Los tests genéticos para demostrar la presencia de una expansión de repeticiones de CTG en el gen DMPK es el gold standard diagnóstico de DM1, y con él, en un contexto clínico de fuerte sospecha de DM1, se puede obviar el test electromiográfico.
El alelo normal delgen DMPK contiene 5 a 34 repeticiones de CTG. Los alelos mutables (alelos de premutación) contiene 35 a 49 repeticiones. Los niños de individuos con premutaciones están en riesgo aumentado de tener síntomas. Los alelos de penetración completa de 50 repeticiones CTG o más están asociados con manifestaciones clínicas.
Si el test para DM1 es negativo se hace el test para las repeticones CCTG en el gen ZNF9, si sigue habiendo fuertes sospechas de DM. La DM2 es causada por un mecanismo de mutación simple, la expansión del tetranucleótido CCTG de más de 75 repeticiones (hasta 11.000 repeticiones).
En la vasta mayoría de los pacientes con DM1 y DM2 el diagnóstico puede realizarse clínicamente y confirmado con testeo genético. El rol diagnóstico de la electromiografía (EMG) es limitado. Si embargo, es todavía importante en casos atípicos. La EMG también se usa cuando el testeo molecular para DM1 y DM2 es normal. En tales casos, la demostración de miotonía eléctrica apoya diagnósticos alternativos de canalopatías, tales como la miotonía congénita, la paramiotonía, y la parálisis periódica hipopotasémica.

Electromiografía.
La electromiografía (EMG) es un test importante en la evaluación de los pacientes que se presentan con un trastorno miopático. Es útil en miotonías ya que puede demostrarla en pacientes que clínicamente no la presentan. La miotonía eléctrica consiste en descargas repetitivas de potenciales de acción de fibras musculares de 20 a 80 Hz que aumentan y disminuyen su amplitud y frecuencia, produciendo un sonido similar a las bombas de profundidad o el de un motor de motocicleta cuando es audio-amplificada. Hay que explorarla en los músculos más distales (tibial anterior, y primer interóseo dorsal).
La miotonía eléctrica aparece no solo en las distrofias miotónicas sino en:

• Miotonía congénita.
• Parálisis periódica hipopotasémica.
• Paramiotonía.
• Deficiencia de maltasa ácida de inicio adulto.

Biopsia Muscular.
Existe marcado aumento de núcleos internalizados, fibras musculares severamente atróficas con núcleos picnóticos.

Otras Investigaciones.
• El electrocardiograma es importante, no sólo porque provee soporte diagnóstico al diagnóstico de distrofias miotónicas sino por el reconocimiento de los trastornos de conducción cardíacos.
• La concentración de cratin-kinasa (CPK) puede estar leve a moderadamente elevada tanto en DM1 como en DM2, y los niveles de gamaglutamiltranspeptidasa a menudo están elevados en DM2.
• El examen con lámpara de hendidura puede revelar las características cataratas subcapsulares posteriores detectadas como opacidades iridiscentes.
• Puede haber hipogamaglobulinemia a expensas de disminución de IgM e IgG tanto en DM1 como en DM2. Como evidencia de hipogonadismo la FSH está elevada, mientras qe la testosterona está disminuída.

Pronóstico.
Las alteraciones cardíacas y respiratorias son las que acotan las expectativas de vida de estos pacientes, y las mayores causas de muerte, sobre todo en DM1 en la que la expectativa de vida está es de 53 años de edad.
La neumonía fue la primera causa de muerte, siendo la segunda, la enfermedad cardiovascular o muerte súbita, y la tercera las neoplasias.
La expectativa de vida no está reducida en pacientes con DM2, dado la ausencia de formas congénitas y las relativamente leves manifestaciones musculares comparadas con DM1.

Tratamiento
Es multidisciplinario y en él intervienen neurólogos, fisiatras, y terapistas ocupacionales.
Inicialmente las ortesis de tobillo evitan la caída del pie y los esguinces de tobillo a repetición, y dan estabilidad a la marcha. Con el tiempo los pacientes pueden necesitar un andador, así como la silla de ruedas, sobre todo para recorrer distancias fuera del hogar. La caída de la cabeza, sobre todo en DM1 (foto) puede mejorarse con un collar cervical.
El dolor muscular sobre todo en DM2 puede ser un problema, y en su manejo se emplean AINES, gabapentin, antidepresivos tricíclicos, prednisona oral.
Ejercicios de fuerza de moderada intensidad pueden ser beneficiosos, ya que tiende a mantener fuerza, masa muscular, y la condición general de los pacientes.

Dado que el ejercicio puede precipitar arritmias serias, algunos deciden realizar monitoreos electrocardiográficos antes de comenzar un plan de ejercicios.
Un especial cuidado se debe tener en el uso de estatinas en estos pacientes, ya que estas aumentan la probabilidad de complicaciones musculares evidenciadas por empeoramiento de los síntomas miopáticos, aumento de la CPK, y raramente mioglobinuria.
Es muy importante el manejo de la función respiratoria y del sueño, sobre todo en DM1. Examinar periódicamente la movilidad del tórax, la expansión de los músculos respiratorios, del diafragma, y controlar frecuentemente los volúmenes pulmonares, la saturación etc.
La ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV) puede corregir la apnea de sueño tan común en estos pacientes, mejorando la hipoventilación. Cuando esto no es suficiente debe recurrirse a la traqueostomía.
La disfagia es otro aspecto a considerar en el manejo de estos pacientes. Aconsejar comidas frecuentes de poco volumen, modificando la consistencia de los alimentos, acompañado siempre con líquidos. Dormir siempre con la cabeza elevada para evitar broncoaspiraciones. La miotonía faríngea a veces disparada por líquidos frios debe ser prevenida por el calentamiento riguroso de bebidas.
La seudoobstrucción intestinal es frecuente en DM, y puede ser lo suficientemente severa como para que obligue a una ileostomía temporaria o permanente.
Los pacientes en riesgo de aspiración deben ser alimentados por sonda nasogástrica.
Respecto de la esfera cardiovascular, una cuidadosa historia clínica, buscando evidencias de palpitaciones, mareos, síncope y disnea, y un examen dirigido a detectar la presencia de arritmias, fibrilación auricular, prolapso de válvula mitral.
El American College of Cardiology and American Heart Association (ACC/AHA) recomiendan marcapaso para el bloqueo aurículo-ventricular de tercer grado, o para el bloqueo de segundo grado avanzado para pacientes con DM. Las guías del ACC/AHA, también recomiendan colocación de marcapaso para pacientes con DM quienes tienen cualquier grado de bloqueo (incluyendo bloqueo de primer grado), basados en la preocupación de la progresión impredecible de las enfermedades de conducción en estos pacientes.
Respecto a las cataratas, es de buena práctica realizar examen con lámpara de hendidura al momento del diagnóstico y repetirla periódicamente para el diagnóstico precoz de las mismas. La cirugía correctiva se lleva a cabo cuando estas interfieren con las actividades diarias.
La miotonía en general no requiere tratamiento en DM1 y DM2 a diferencia con la miotonía congénita.
En el tratamiento de la miotonía se ha utilizado la fenitoina, mexiletina, procainamida, y carbamazepina. Todas ellas bloquean los canales del sodio.

Excesiva Somnolencia Diurna.
Se ha usado el modafinilo, la selegilina.

Riesgo de la Anestesia.
Los pacientes con DM están en alto riesgo durante la anestesia general.
Se sabe que la miotonía puede ser precipitada por la hipotermia, escalofrios, o estimulación eléctrica o mecánica. Los pacientes pueden tener durante la anestesia anormalidades de la conducción, arritmias supraventriculares y ventriculares; la debilidad laríngea y faríngea puede predisponer a la aspiración. Así que la mayoría de los expertos creen que la combinación de alteraciones neuromusculares, cardíacas y respiratorias coloca a estos pacientes en un particular riesgo frente a una anestesia general. La mayor sensibilidad a los sedantes y anestésicos , y bloqueantes neuromusculares puede desencadenar complicaciones cardíacas y respiratorias.
Como aspecto separado, hay limitada evidencia de que la DM puede aumentar el riesgo de hipertermia maligna frente a una anestesia.
Poe eso, se debe evitar la anestesia general si fuera posible. Las anestesias regionales/espinales son alternativas posibles para pacientes con DM1 y DM2 que requieren cirugía.
Cuando la sedación es necesaria, sesugiere el uso de agentes de corta acción tales como propofol, y evitar los sedantes de larga acción como las benzodiacepinas. De la misma manera, los relajantes musculares de corta acción tales como atracurium son preferibles a la succinilcolina para minimizar la activación muscular. Los opiáceos deben ser usados con precaución, y en bajas cantidades.


Fuente:

Basil T Darras, MD
David A Chad, MD
UpToDate online 18.1