Ateneo Hospital Pintos 31/03/10. Mujer de 65 Años con Isquemia Cerebral Transitoria y Policitemia Vera.

Mujer de 65 años de edad con antecedentes de dificultad cognitiva secundaria a meningitis en la infancia, sin secuela motora.
Motivo de Internación: Concurre el día 25/02/10 al servicio de emergencia de este Hospital acompañada por familiar por presentar cefalea, disartria y paresia facio-braquio-crural derecha de 12hs de evolución.

Examen Físico de Ingreso
Lucida, TA:170/90 mmhg, FC: 90 lat/min, Saturación 94% al 0,21, FR: 24 resp/min.
Disartria, paresia facio-braquio-crural derecha que resuelve en horas, cefalea.
Presenta inyección conjuntival, facies rubicunda
Laboratorio Ingreso:
Hematocrito: 75%, Hb: 22,1 g/dl, G Blancos: 16700 mm 89% granulocitos segmentados, urea: 24 mg%, creatinina: 0,60 mg%, Na: 147 mmol/l, K: 3,25 mmol/l,
Glucemia: 79 mg%, tiempo de protrombina (TP) 81 seg, APTT 76 seg

Estos valores corrigen con plasma normal a TP 14 seg, APTT 36 seg. Se realiza trasfusión de plasma fresco congelado (PFC) + Sangría + administracion de vit K.

Evolución.
Después de la tranfusión de 7 U de PFC + 48 hs de tratamiento con vitamina K + 2 sangrías, el control de coagulograma fue TP : 17 seg, APTT : 42 seg, HTO 70,3 %.

Ecografía Abdominal
Higado de aspecto homogéneo. Litiasis vesicular, vía biliar de calibre conservado. Páncreas s/p. Esplenomegalia de aspecto homogeneo (13,6 cm). Ambos riñones de aspecto ecográficamente normal.

TAC y RMN Cerebro.
Extensas lesiones difusas de la sustancia blanca periventricular de ambos hemisferios de probable origen microvascular apreciándose además una lesión secuelar de origen isquémico del centro semioval derecho y una de menor tamaño del lado izq.
Alteracion difusa de la región central de la protuberancia.
No se observan lesiones focales de aspecto primario o secundario ni malformaciones vasculares. El sistema ventricular y el espacio subaracnoideo presentan mínima dilatación que indica cambios involutivos leves.
Evolución.
La paciente evoluciona estable con restitución ad integrum del foco neurológico.
Se le realizaron en total 6 sangrías, trasfusión con 13 U de PFC, se le administro por 3 días Vitamina K.
Laboratorio
HTO 60%; Hb 17,8; plaquetas 566.000, LDH 747; Glucemia: 103; TGO: 29; TGP: 38; FAL: 340; BT: 1,32; BD: 0,50; BI 0,82; Uricemia: 5,6; Urea:32; Creat: 0,8.
EAB 7,41/39/99,7/25/0,1/97
Se le indica el egreso hospitalario como tratamiento de alta se indica AAS 100 mg/dia, control y seguimiento por Servicio de Hematologia.

Ambulatorio.
Hematocrito 46%; GB 14800; PL 935000. Se constata buena respuesta a las sangrías.
Control a las 72 hs, Plaquetas 1.115.000; Hematocrito: 46,8; GB 17600 (85% segm) Inicia tratamiento con Hidroxiurea 500mg c/8hs.
Control a los 5 días Hematocrito 45%, Hb: 13,9; GB: 12400; Plaquetas 930.000. Se le aumenta hidroxiurea a 500 mg c/6hs. Se aguarda control en 10 dias.

Diagnóstico: Policitemia Vera.

Policitemia vera
La policitemia vera (PV), forma parte de un grupo de trastornos conocidos como enfermedades mieloproliferativas.
La PV es el resultado de una producción descontrolada de células sanguíneas, especialmente glóbulos rojos, como resultado de mutaciones adquiridas en las celulas madres hemopoyéticas, por lo que se presenta un aumento en los glóbulos blancos y plaquetas. Cualquier combinación de aumento de estas tres líneas de células puede verse afectada.
En contraposición a la PV, existen además, situaciones en la que la expansión de la masa eritrocitaria no obedece a un fenómeno neoplásico, sino que este es causa del aumento de la eritropoyetina. A este grupo de trastornos se los denomina policitemias secundarias.

Policitemias Secundarias.

Las policitemias secundarias (llamadas también “eritrocitosis secundaria”) no son enfermedades mieloproliferativas. Puede que se presenten como resultado de cuatro situaciones principales: ascenso a altitudes elevadas, enfermedades que tienen como resultado una baja saturacion de oxigeno, tumores que segregan la hormona eritropoyetina (por ejemplo tumores en el hígado), o trastornos hereditarios que provocan una producción excesiva o una acción exagerada de la eritropoyetina, o que presentan hemoglobinopatías que cursan con policitemia.
En todas estas situaciones se observa un aumento exclusivo de la serie roja , sin compromiso de plaquetas y glóbulos blancos. No es común observar esplenomegalia en las policitemias secundarias.

Policitemia Vera
La causa de la PV no se comprende del todo. El 95% de los pacientes con PV presentan una mutación del gen JAK2 V617F (Janus quinasa 2). Este gen mutado, probablemente desempeñe un papel al inicio de la PV. No obstante, su función exacta como la causa de la enfermedad aún se encuentra en estudio. También se han identificado marcadores clonales asociados a PV, tales como cambios cariotípicos, y en mujeres, patrones de inactivación ligado a X, o polimorfismos de restricción. Como ejemplo, la deleción del brazo largo del cromosoma 20, la trisomía de los cromosomas 8 o 9, o la pérdida de la heterocigosidad en el brazo corto del cromosoma 9, encontrada en hasta el 30% de los pacientes con PV. Todos estos factores clonales ayudan a establecer el carácter maligno de la PV, pero no están incorporados como criterios diagnósticos.
En definitiva, lo más importante en cuanto a estudio de clonalidad es la mutación JAK2 V617F, afectando al exón 14 o 12, ya que se encuentra en casi el 100% de los pacientes con PV, y sirve para distinguir con los pacientes que presentan policitemias secundarias. Aún así, la mutación JAK2 V617F no es exclusiva de la PV sino que puede verse en trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.

La mayoría de los pacientes con PV no tiene antecedentes familiares de la enfermedad. No obstante, en ocasiones hay más de un integrante de la familia con la enfermedad. La PV es más común entre los judíos de descendencia de Europa del Este que entre otros Europeos o Asiáticos.
La incidencia varía en todo el mundo, con rangos aproximados de 0.5 a 2.5 en una población de 100,000 personas. La edad promedio en la que se diagnostica la PV es entre los 60 y 65 años de edad. Es poco frecuente en personas menores de 30 años.

Signos y sintomas
Los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas funcionan normalmente en los pacientes con PV. Los signos, síntomas y complicaciones de la PV ocurren porque hay demasiados glóbulos rojos y con frecuencia demasiadas plaquetas en la sangre. El aumento en los glóbulos blancos por estudios realizados tendrían gran implicancia en los fenomenos tromboticos.
Fatiga, cefalea, mareos, dificultad para respirar, trastornos de la visión, incapacidad de concentrarse, sudoración nocturna, piel enrojecida, hemorragias nasales, encías sangrantes, hemorragia menstrual excesiva, hemoptisis, equimosis, comezón de la piel (especialmente después de un baño caliente), gota, entumecimiento, hipertensión (Hto alto interfiere en la acción del ON),
Puede producirse trombosis arterial o venosa, provocando cardiopatía isquémica, un stroke, o una embolia pulmonar. (ON – hiperproduccion de TXA2)
Las úlceras pépticas se pueden asociar con la PV y pueden tener como resultado hemorragias gastrointestinales.
Esplenomegalia, que se puede detectar en un examen físico o mediante ecografías.
Eventos tromboticos ocurren en aproximadamente el 30% de los pacientes antes de que se realice un diagnóstico de PV. Durante los primeros 10 años después del diagnóstico, entre un 40 y un 60 por ciento de los pacientes con PV pueden presentar eventos tromboticos.

Diagnóstico
Se debe considerar un diagnóstico de PV si los recuentos de glóbulos rojos del paciente son elevados. Para diagnosticar la PV se pueden usar tres medidas de concentración de glóbulos rojos en la sangre: el hematocrito (> 60% en varones y > 50% en mujeres), la concentración de hemoglobina y el recuento de glóbulos rojos.
El aumento de las plaquetas es otro elemento de sospecha de PV.
Recuento elevado de glóbulos blancos, especialmente la cantidad de neutrófilos. La cantidad de glóbulos blancos aumenta levemente en la mayoría de los pacientes con PV.

Diagnóstico de Policitemia Vera.
 La presencia de mutación del gen JAK2 V617F en las células sanguíneas.
 Saturación de oxígeno arterial normal o casi normal.
 Los niveles de EPO en la sangre son generalmente bajos en los casos de PV, pero son normales o altos en los casos de policitemia secundaria
 Conteo elevado de plaquetas, que ocurre en al menos el 50% de los pacientes. El aumento en la cantidad de plaquetas puede progresar. Con aumento del riesgo de sangrado (>1000000) ya que las plaquetas se unirían a multimeros del factor de VW con la reduccion de este ultimo.

Examen de Medula Osea
Aunque no se necesita para realizar el diagnóstico, también se puede hacer un examen de médula ósea a los pacientes como parte de sus pruebas. En las células de la médula también se puede realizar un análisis cromosómico. Se puede estudiar asimismo, el crecimiento de los precursores de glóbulos rojos de la médula para examinar su capacidad de crecer en la ausencia de eritropoyetina agregada, una característica de la PV
Tratamiento
Los dos principales tratamientos iniciales para la PV son:
• Flebotomía.
• Farmacoterapia.

Flebotomía
El efecto inmediato de la flebotomía es el de reducir el hematocrito o la hemoglobina, lo que generalmente da como resultado una mejoría de ciertos síntomas, si están presentes, como por ejemplo dolores de cabeza, zumbido en los oídos y mareos. La consecuencia final de la flebotomía es una deficiencia de hierro. La flebotomía puede ser la única forma de tratamiento requerida para muchos pacientes, en ocasiones durante muchos años. Uno de los efectos no deseados de la flebotomía es que puede contribuir a un aumento en la cantidad de plaquetas.
El objetivo es el Hto <45%>

Fármacoterapia

La anagrelida es un fármaco que se puede usar si la cantidad de plaquetas es demasiado alta. El fármaco puede reducir la tasa de formación de plaquetas en la médula. No tiene ningún efecto sobre las demás células sanguíneas Fármacos mielosupresores (agentes que pueden reducir las concentraciones de glóbulos rojos o plaquetas). En algunos pacientes, la flebotomía por sí sola no puede controlar la producción excesiva de glóbulos rojos y puede agudizar la producción excesiva de plaquetas. Los pacientes con una cantidad extremadamente alta de plaquetas, con complicaciones de hemorragias o coágulos sanguíneos, o síntomas sistémicos graves que no responden a dosis bajas de aspirina o a la flebotomía, pueden ser tratados también con agentes mielosupresores. Es posible combinar la farmacoterapia para suprimir la producción de la médula de glóbulos rojos y plaquetas con la flebotomía o administrarla como un reemplazo a la flebotomía.

Inmunosupresores.

El fósforo radioactivo (32p) es una opción para los pacientes de más edad a los que no se les puede hacer un seguimiento frecuente. Es posible un control duradero con una o dos dosis administradas por vía intravenosa.

Hidroxiurea El agente mielosupresor más comúnmente usado para la PV es administrada en forma de comprimido. Tiene pocos efectos secundarios y ayuda a reducir tanto el hematocrito como la hemoglobina así como la cantidad de plaquetas.

El interferón alfa y otros agentes de quimioterapia están disponibles pero no se usan en la mayoría de los pacientes porque son poco prácticos para administrar y puede que presenten más efectos secundarios. El interferón alfa se administra en forma de inyección y es costoso. Algunos pacientes presentan síntomas relativamente graves similares a los de la influenza), confusión, depresión u otras complicaciones.

Terapia con aspirina. Es posible usar aspirina en dosis bajas para disminuir el riesgo de trombosis en una arteria. La aspirina es eficaz porque disminuye la probabilidad de que las plaquetas se adhieran a la pared de una arteria y se amontonen.

Complicaciones.

Después de años de padecer la enfermedad, las células en la médula sufren más cambios y ya no producen glóbulos rojos en exceso. Durante un tiempo, la cantidad de glóbulos rojos posiblemente permanezca cerca del nivel normal sin tratamiento o caiga por debajo del nivel normal, dando como resultado anemia. Puede que el bazo se agrande aún más, y que la médula desarrolle “mielofibrosis”. La cantidad de plaquetas puede disminuir a niveles bajos. Los glóbulos blancos inmaduros pueden ser liberados de la médula hacia la sangre. Las personas con PV corren un riesgo levemente mayor que la población general de desarrollar leucemia como resultado de la enfermedad y/o ciertos tratamientos con fármacos.

Conclusiones del Caso:

Se presentó una paciente de 65 años que se internó por un cuadro de accidente cerebrovascular isquémico transitorio de 12 horas de duración.

En el laboratorio del ingreso llamó la atención un hematocrito exageradamente alto, 75%!!!. Esto, asociado al aspecto de la paciente, la facies rubicunda, y la esplenomegalia, un aumento de la serie blanca, y una concentración de urea sérica normal lo que descartaba deshidratación o algún grado de hemoconcentración, pusieron sobre la pista de síndrome mieloproliferativo.

Es de hacer notar las alteraciones del coagulograma al ingreso con prolongación del Quick y del KPTT. Ambos corrigieron con la transfusión de plasma normal así como de la administración de vitamina K. No hemos podido aún determinar el origen de esta alteración, ya que la paciente no tiene antecedentes de alcoholismo, no existe hepatopatía demostrada, ni hemos podido objetivar carencias nutricionales, ni ingesta de fármacos capaces de producir estas alteraciones.

Es interesante que la paciente tenía recuentos plaquetarios normales al ingreso. Sin embargo, con la práctica de sangrías para controlar los valores exageradamente altos de hematocrito, se puso de manifiesto una hiperplaquetosis con valores críticos, lo que obligó al uso de hidroxiurea para su control. La interpretación de la Sala fue que la esplenocontracción secundaria a las sangrías puso de manifiesto el atrapamiento de plaquetas en dicho órgano, lo que había ocultado hasta entonces la expansión de esta serie.

Esta paciente fue sometida a estudios (muchos de los cuales no figuran en la historia clínica), tendientes a descartar causas secundarias de policitemia. Entre ellos: estudios de función respiratoria, estudios gasométricos, imágenes por la eventualidad de tumores que cursen con policitemias paraneoplásicas, y dosaje de eritropoyetina plasmática, aún pendiente.

Es de hacer notar que la primer manifestación que llevó al diagnóstico en esta paciente de 65 años fue un accidente cerebrovascular isquémico transitorio. Sin embargo, como pueden verse en las imágenes cerebrales, la paciente presenta signos de sufrimiento microvascular en la sustacia blanca periventricular de ambos hemisferios, lesiones isquémicas secuelares en centro semioval derecho y otra de menor tamaño en el izquierdo. Asimismo se observan lesiones a nivel de protuberancia seguramente secundarias a la misma etiología. Estas manifestaciones a nivel de sistema nervioso central hasta ahora asintomáticas, hablan de un doble mecanismo en la producción de las mismas, por un lado el nivel de hiperviscosidad con la secundaria alteración de la microcirculación, y por el otro, como se dijo antes, los fenómenos trombóticos ocasionados por los glóbulos blancos activados descriptos en esta entidad.

En conclusión, un ataque isquémico transitorio fue la primera manifestación clínica de policitemia vera en esta mujer de 65 años hasta ese momento asintomática.

Presentó: La Dra. Belén Tillet.

Médica del Servicio de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul.

Instructora de Residentes de Clínica Médica Hospital Pintos de Azul.