Fiebre en Mujer de 47 Años con Transplante Renal.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 47 años fue admitida al hospital por fiebre (temperatra 38ºC) de 24 hs de duración, sin escalofrios, tos, ni disuria. Cuarenta y cinco días antes había recibido un transplante renal cadavérico por insuficiencia renal secundaria a nefritis lúpica. Había estado recibiendo un tratamiento diario con ciclosporina (8 mg/kg de peso corporal), azatioprina (1,5 mg/kg de peso corporal), y prednisona (25 mg). El curso post transplante, fue normal, y no había presentado episodios de rechazo agudo. En el examen físico al ingreso no había elementos destacables, y su presión arterial era normal.

La fiebre aislada, sin signos o síntomas localizadores, alrededor de 6 semanas después de un transplante renal, no es común. Dos cosas vienen a mi mente, y estas son un episodio de rechazo agudo, y un proceso infeccioso. La ausencia de hipertensión hace que un episodio de rechazo agudo sea improbable, aunque no lo descarta completamente. Yo quisier saber el nivel de creatinina en el ingreso y el nivel de creatinina antes de que la paciente comenzara con fiebre. Un proceso infeccioso agudo, especialmente infección por citomegalovirus (CMV) es uno de mis sospechas más fuertes en mi lista de posibles diagnósticos. Quisiera conocer como está el recuento de glóbulos blancos, los hallazgos de la Rx de tórax, y los resultados de un análisis de orina. Además, quisiera tener información acerca del status de CMV del paciente y del donante, ya que la transmisión de CMV de un dador positivo a un receptor negativo, o la reactivación del virus en un receptor previamente positivo deben ser consideradas. Me sería también útil la información de si la paciente venía recibiendo profilaxis antibiótica con Bactrim (TMS), ya que las infecciones del tracto urinario, y la neumonía cpo P jiroveci, son parte del diagnóstico diferencial, y el riesgo de ambas infecciones se reduce sustancialmente con profilaxis con Bactrim. Finalmente, la posibilidad de un brote de lupus debe ser tenida como una probabilidad, aunque la ausencia de síntomas y el hecho de que la paciente esté recibiendo terapia inmunosupresora, hacen que este diagnóstico sea menos probable.

Tres años antes, en otro hospital, la paciente había sido tratada con altas dosis de metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg/día) por tres días consecutivos y ciclofosfamida intravenosa (500 mg/m2 de superficie corporal) una vez por mes durante seis meses por glomerulonefritis lúpica. Su función renal sin embargo, siguió deteriorándose, y requirió ser admitida en plan de diálisis. Continuó recibiendo 8 a 10 mg de prednisona hasta el transplante.

La ciclofosfamida y los corticosteroides administrados antes del transplante, se agregan a la inmunosupresión de un receptor de riñón cadavérico. Aunque este punto no ayuda específicamente a predecir la causa de la enfermedad actual, inclina mi pensamiento más hacia una infección oportunista, así como a una enfermedad maligna. CMV y neumonía por P jiroveci están como causas líderes en mi lista de diagnósticos diferenciales. En relación a trastornos malignos, es demasiado temprano para el desarrollo de una enfermedad linfoproliferativa post transplante. Pero el hecho de que la paciente hubiera recibido previamente terapia inmunosupresora, no elimina esta posibilidad, lógicamente después de descartar un proceso infeccioso.
Yo por lo tanto interrogaría al paciente sobre sudoración nocturna o pérdida de peso. Buscaría linfadenopatías en el examen físico, así como organomegalia, chequearía su función renal, su recuento de glóbulos blancos, cultivos de orina y sangre. Y también me interesaría saber si la paciente ha tenido exposición a tuberculosis.

El laboratorio al ingreso reveló una eritrosedimentación de 80 mm en la primera hora, un nivel de hemoglobina de 10,5/dl, 2800 glóbulos blancos/mm3 (70% de neutrófilos), y 133000 plaquetas/mm3. Los tests serológicos para antígenos tempranos de CMV fueron positivos (todos los estudios para CMV habían sido negativos pre transplante), pero los anticuerpos específicos IgG e IgM para CMV no se detectaron. El nivel de creatinina sérica fue de 1,3 mg/dl, y la urea de 30 mg mg/dl. El clearence de creatinina era de 70 ml/min. La orina era positiva para proteínas, y el sedimento contenía unas pocas células blancas y rojas. La Rx de tórax era normal. Los hemos y urocultivos eran negativos Los valores de anti-DNA estaban en valores normales.

La combinación de leucopenia y cultivos de sangre y orina negativos me hace sospechar infección por CMV como la causa de la enfermedad actual, aunque hubiese esperado un título elevado de IgM anti CMV. Es posible, sin embargo, que la leucopenia y la anemia y trombocitopenia leves, estén relacionadas a la terapia con azatioprina o a trastorno linfoproliferativo o cáncer hematológico que esté afectando la médula ósea.Los valores de creatinina sérica y el clearence de creatinina no son inusuales para una paciente sometida a transplante, sin embargo, para descartar un rechazo agudo hay que comparar con el nivel de creatinina sérica previa. Las alteraciones en el análisis de orina son inespecíficos y relativamente comunes en el período temprano post transplante. La nefritis lúpica recurrente sería rara, especialmente en ausencia de anticuerpos anti-DNA. Dado que la pancitopenia, y un nivel elevado de eritosedimentación pueden, sin embargo, ser secundarios a un lupus eritematoso sistémico activo, esta enfermedad debe ser también considerada. El nivel de creatinina sérica o el clearence de creatinina, así como el hemograma y recuento plaquetarios previos a esta enfermedad aguda, una Rx de tórax, y un examen oftalmológico buscando retinitis por CMV pueden ayudar a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales.

El test serológico para CMV del donante era positivo. Por lo tanto, se consideró que el paciente tenía infección primaria por CMV y se lo trató con ganciclovir (5 mg/kg de peso 2 veces por día). El tratamiento con azatioprina fue suspendido. Cinco días más tarde, ella otra vez tuvo fiebre alta, y esta vez con escalofrios. La paciente era todavía positiva para antígeno temprano de CMV. Dos ganglios aumentados de tamaño fueron encontrados en la cadena laterocervical derecha. La característica de los mismos era dura, móvil e indolora. El recuento de glóbulos blancos era de 5500/mm3 (70% de neutrófilos). Una Rx de tórax y una ecografía abdominal no mostraron ganglios mediastinales, retroperitoneales, mesentéricos o pélvicos. La médula ósea era normal. Un test de tuberculina y otros tests para anticuerpos anti CMV, toxoplasma, HIV, Epstein-Barr (EBV), eran negativos. La repetición de hemos y urocultivos fueron negativos (incluyendo cultivos para micobacterias). Un ecocardiograma no mostró vegetaciones valvulares.

Aún aunque la paciente era CMV negativa antes del transplante, y que ella recibió un riñón de un dador CMV positivo, el test para anticuerposanti CMV, especialmente el IgM anti CMV fueron negativos. Estos resultados son inusuales en un paciente con infección primaria aguda por CMV. Dado que la presencia de linfadenopatías cervicales parece ser el único hallazgo positivo, yo llevaría a cabo una biopsia de uno de esos ganglios. El diagnóstico diferencial para linfadenopatías localizadas y fiebre es amplio, pero el hecho de ser una paciente sin anticuerpos contra EBV, es evidencia en contra de trastorno linfoproliferativo post transplante. Yo quisiera saber si el paciente sufrió arañazo de gato, ya que la enfermedad por arañazo de gato es una posibilidad.

Se continuó con ganciclovir, y la paciente fue tratada con un curso corto de cefalosporinas intravenosas. Dos semanas más tarde, ella se sentía bien y estaba afebril. Un test para antígeno de CMV fue negativo, y un recuento de glóbulos blancos fue normal. Fue dada de alta y continuó con ganciclovir a la mitad de la dosis inicial.

La respuesta de la paciente a la terapia, y la desaparición del antígeno de CMV sugieren infección primaria por CMV que respondió al ganciclovir. Yo continuaría el tratamiento por tres semanas y mientras tanto seguiría monitoreando su recuento de glóbulos blancos y la función renal. Más aún, ella debe tener realizado un examen oftalmológico inicial, ya que está en riesgo de retinitis por CMV. Finalmente, ella debe ser examinada frecuentemente por sus adenopatías cervicales.

Diez días más tarde, ella fue otra vez reinternada por fiebre alta (temperatura 39ºC). Un test para antígeno de CMV fue negativo, y los anticuerpos específicos para CMV fueron negativos. Un aspirado de médula ósea no mostró anormalidades. Las adenopatías laterocervicales habían aumentado de tamaño por lo que se decidió su biopsia. El estudio anatomopatológico de un ganglio mostró un linfoma de alto grado. Una TAC de tórax y abdomen no mostró ganglios en otras localizaciones. La función del injerto era normal. La dosis de prednisona fue aumentada a 50 mg por día, y la dosis de ciclosporina se bajó a 0,5 mg/kg de peso cada 2 días. Se suspendió el ganciclovir, y la paciente fue tratada con aciclovir (3200 mg/día).

La biopsia ganglionar confirmó mi sospecha inicial de que la paciente tenía una enfermedad linfoproliferativa post transplante. La aparición de un linfoma tan temprano después del transplante, está más probablemente relacionado a su inmunosupresión previa. Chequear los títulos séricos de EBV puede ser útil, porque los linfomas relacionados a EBV que aparecen después de un transplante pueden responder a la combinación de terapia antiviral y dosis reducidas de drogas inmunosupresoras. Dado que ella aparentemente tenía un linfoma localizado, el tratamiento con terapia antiviral (aciclovir) sola puede ser suficiente. Sin embargo, esta clase de tumor puede involucionar, simplemente reduciendo la dosis de terapia inmunosupresora, especialmente de ciclosporina. Yo bajaría la dosis de ciclosporina, y consideraría realizar radioterapia local, ya que el tumor es un linfoma de alto grado. Si no respondiera a estas medidas habría que considerar quimioterapia más agresiva.

Dos semanas más tarde. La paciente todavía tenía fiebre, y los ganglios fueron quirúrgicamente resecados. El tejido linfático estaba extensamente necrótico, pero contenía grandes células monomórficas inmunoblásticas de citoplasma basófilo y nucléolo prominente. Había una débil expresión de CD 45 y CD 20, hallazgo consistente con la presencia de linfoma de células B. Se detectó DNA-EBV en el tejido por PCR con secuencias de amplificación de primers de fragmentos EcoRI-B del genoma de EBV. Pequeños granulomas y células epitelioides fueron también vistos, junto a bacilos ácido alcohol resistentes en el tejido necrótico. Una nueva TAC abdominal mostró linfadenopatías mesentéricas y pélvicas, y una masa redondeada, sólida, detrás del riñón nativo izquierdo. Los cultivos de médula ósea eran negativos.

Esta rápida progresión no es usual en los linfomas post transplante relacionados a EBV. La paciente tiene ahora una enfermedad sistémica, que no respondió a la terapia antiviral. Ella debe ser tratada con quimioterapia, y, excepto los corticoides, los agentes inmunosupresores deben ser interrumpidos. Además, mientras se espera el cultivo del ganglio, ella debe recibir terapia antituberculosa. Tiene mal pronóstico.

Durante el período post transplante, ella no había recibido inmunoglobulinas monoclonales o policlonales antilinfocítica. No se habían requerido altas dosis de corticosteroides por episodios de rechazo agudo. Los niveles de ciclosporina se habían mantenido entre 300 y 500 ng/ml.


Cuál es el Diagnóstico?


Los trastornos linfoproliferativos post transplante son especialmente probables con altas dosis de ciclosporina, o con más de un curso de altas dosis de metilprednisolona o anticuerpos antilinfocitos dados como terapia anti rechazo. La terapia inmunosupresora para la nefritis lúpica que esta paciente recibió antes del transplante puede haberla predispuesto a linfoma asociado a EBV. Es aún posible que ella tuviera ya el linfoma antes de someterse al transplante, y que sólo se hizo clínicamente manifiesto después del mismo. El test HIV negativo descarta a la infección por HIV como factor predisponente.

La ciclosporina fue retirada, y la dosis de prednisona se bajó a 10 mg cada 2 días. Se continuó con aciclovir oral por 6 meses. La paciente también fue tratada con isoniazida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día), y etambutol (15 mg/día) por un año, y vitamina B6 (300 mg/día) fue dada para prevenir la neuritis periférica. Los cultivos del ganglio para tuberculosis fueron negativos. La fiebre desapareció después de 2 semanas. Ella ahora está bien, y su riñón transplantado funciona bien sin terapia inmunosupresora.

Yo estoy sorprendido de la buena respuesta al tratamiento. Si bien ella recibió terapia antiviral y antituberculosa, solamente bajando la dosis de los inmunosupresores puede haber una regresión de un trastorno linfoproliferativo post transplante. Su injerto permaneció funcionando bien y no tuvo episodios de rechazo agudo a pesar de la casi supresión de los inmunosupresores. Este comportamiento inusual probablemente refleja que la paciente está inmunosuprimida en si misma. Ella debe ser cuidadosamente monitoreada en su función renal y en cuanto a la probabilidad de recurrencia del linfoma.



Comentario.

El curso clínico después de un transplante de órgano puede presentar complicaciones, y hay varios problemas diagnósticos y terapéuticos en el desarrollo de complicaciones en los primeros meses después del transplante de un órgano, especialmente cuando el paciente tiene lupus eritematoso sistémico. Esta paciente desarrolló un cuadro de fiebre intermitente, después de menos de 6 semanas de haber recibido un riñón cadavérico. No había evidencias de rechazo, y el régimen inmunosupresor era el usual. La lógica primer hipótesis diagnóstica en este tipo de pacientes es la infección; tanto el médico que atendió a la paciente, como el que discutió el caso pensaron en esta posibilidad inmediatamente. Muchos estudios fueron llevados a cabo para determinar si la paciente tenía una infección. Al principio, una infección por CMV pareció explicar todo. La paciente, que había sido negativa para CMV pre-transplante, y tenía una antigenemia positiva para CMV; más aún, el donante, había sido CMV positivo. El tratamiento con ganciclovir (1) erradicó no solo la fiebre sino también la antigenemia.
Una neoplasia relacionada a la inmunosupresión no fue considerada una hipótesis diagnóstica seria, ni siquiera después de que el médico tratante descubrió ganglios palpables en el cuello, debido a que la paciente había estado recibiendo inmunosupresores pocas semanas antes. Se pasó por alto, sin embargo, la terapia inmunosupresora previa al transplante, para controlar su glomerulonefritis lúpica. Cuando la paciente tuvo una recaída de la fiebre, después de la respuesta inicial al tratamiento antiviral, los ganglios del cuello habían aumentado su tamaño. Una biopsia de ganglio reveló la causa de la fiebre: linfoma de alto grado. Por lo tanto, esta paciente parece haber tenido 2 de las más serias complicaciones de la inmunosupresión preventiva de rechazo: infección primaria por CMV (2), y linfoma de células B. (3) La incidencia de trastornos linfoproliferativos después de un transplante de órganos va desde el 2 al 30%. (4,5,6) En los receptores de transplantes, estos trastornos son casi invariablemente de origen en células B, como pasó en esta paciente. Muchos de ellos están asociados a EBV, (7,8) que se replica en la orofaringe, donde infecta e inmortaliza a los linfocitos B. Después del transplante, el virus aumenta su proliferación, aumentando así, el número de linfocitos B infectados que pasan a la circulación. (9) La terapia inmunosupresora administrada a estos pacientes deteriora la actividad citotóxica de las células T anti-EBV, dificultando así la principal defensa contra las células B infectadas por EBV proliferantes. En el linfoma de Burkitt las células B infectadas con EBV se transforman en malignas; ellas exhiben una proliferación clonal, y anormalidades cromosómicas típicas. En contraste, las células infectadas con EBV en las enfermedades linfoproliferativas post transplante no son necesariamente transformadas, pero debido al efecto supresor de células-T, pueden proliferar anormalmente. (10) Esas células-B proliferantes pueden resultar en varios trastornos: un trastorno proliferativo policlonal de células-B, un trastorno proliferativo de células-B monoclonal pero polimórfico confinado a la orofaringe, un linfoma inmunoblástico de alto grado, como se encontró en esta paciente, y a veces, mieloma múltiple. Los linfomas de alto grado son trastornos proliferativos monoclonales, a menudo asociados a oncogenes, y usualmente ampliamente diseminados al momento del diagnóstico. (11) Las dos formas de trastornos linfoproliferativos monoclonales, usualmente contienen una forma simple de EBV, sugiriendo que una única célula B portadora del virus, es la causante del trastorno.
A pesar del reporte del patólogo de linfoma de alto grado (un trastorno usualmente caracterizado por un curso agresivo y rápida diseminación) la clave en este caso es la inmunosupresión. La experiencia muestra que los linfomas asociados con terapia inmunosupresora pueden involucionar o aún desaparecer si el régimen inmunosupresor es interrumpido. Sin embargo, sin la terapia inmunosupresora, se corre el riesgo de rechazo del transplante, con vuelta al requerimiento dialítico. A pesar de los riesgos de disminuir la inmunosupresión, o dejarla, la conducta a seguir, sin embargo, parece bastante clara. Si dejamos las cosas como están, es probable que el linfoma mate al paciente, cosa que no sucedería si suspendemos la inmunosupresión, aunque fracase el injerto. Además, como fue demostrado en este caso, la reducción, o la eliminación de la terapia inmunosupresora no necesariamente causa rechazo del injerto. En algunas series, (13) los linfomas post transplante con histología agresiva, en cinco pacientes respondieron, al menos temporariamente, a la reducción de la terapia inmunosupresora y al agregado de aciclovir. En otro estudio, la terapia inmunosupresora fue discontinuada en 23 de 26 pacientes, con el subsecuente tratamiento de acuerdo a si la enfemedad era local o sistémica. Para los linfomas locales se administró radioterapia, y se administró aciclovir para los linfomas sistémicos. El resultado fue la remisión completa en 30% de los pacientes.
El valor de la quimioterapia en los linfomas post transplante es controversial, (14,15,16) y hay poca información para guiar a los clínicos. No hay suficiente acuerdo de que un trastorno proliferativo monoclonal sea siempre agresivo. El caso que aquí se trata es un buen ejemplo: un linfoma que parecía agresivo, regresó cuando los médicos redujeron la terapia inmunosupresora, sin necesidad de quimioterapia. (12) Quizás la presencia de mutación en los oncogenes, o genes supresores tumorales puede ayudar a distinguir entre los trastornos linfoproliferativos post transplante que requieren quimioterapia, y los que remitirán después de reducir la inmunosupresión. (11) En este caso, los clínicos decidieron no usar quimioterapia por la posibilidad de tuberculosis en la biopsia de ganglio.
De el amplio universo de problemas diagnósticos y terapéuticos que un paciente como este presenta, hemos seleccionado un pequeño número de ellos, para ilustrar los principios de la toma de decisiones en tales casos. Otros aspectos, tales como por ejemplo la conducta en un paciente CMV negativo a quien se transplanta un riñón de un dador CMV positivo, los mecanismos del mantenimiento del injerto a pesar de la discontinuación de la terapia inmunosupresora, y el rol de los agentes antivirales en el tratamiento de los tumores relacionados al EBV, no son desarrollados aquí.
El desarrollo de un linfoma en un receptor de transplante con lupus eritematoso sistémico no es una situación de todos los días. Sin embargo, hoy día la terapia inmunosupresora es utilizada cada vez con más frecuencia en la práctica clínica para un amplio espectro de enfermedades, por lo que debemos estar atentos a las consecuencias no buscadas de estas terapias, y debemos saber como abordar viejas enfermedades tratadas con nuevas terapias. Aunque sepamos que fiebre alta y escalofrios no siempre son casuadas por una infección, la experiencia con esta paciente puede orientarnos a pensar en la posibilidad de neoplasia en un inmunosuprimido.


Traducción de:
The Girl with the Curl
Giuseppe Remuzzi, M.D., and Eliana Gotti, M.D.
Clinical problem-solving.
Volume 333:928-931 October 5, 1995 Number 14
The New England of Medicine


Conclusiones del Caso.

Esta paciente lúpica transplantada renal, con fiebre que comenzó 6 semanas después de recibir el injerto, plantea un ámbito adecuado para el repaso de las causas de fiebre prolongada en un paciente con inmunocompromiso.
Lógicamente en el caso de que el inmunocompromiso se deba a la administración de drogas tendientes a conservar un injerto, el approach diagnóstico debe ser rápido, y el tratamiento de la o de las probables causas debe ser instaurado sin dilaciones por dos motivos. El primero de ellos es la importancia que puede tener una infección oportunista librada a su evolución natural en un paciente inmunocomprometido, y el segundo, porque entre las causas posibles de fiebre, están el rechazo agudo del injerto. Por lo tanto es imperativo obtener información de la historia clínica y de los estudios complementarios lo más rápidamente posible para aumentar el nivel de inmunosupresión, en el caso de que el paciente esté cursando un fenómeno de rechazo, o establecer una adecuada cobertura antiinfecciosa en el caso de que la infección sea la responsable del cuadro.
La fiebre de origen tumoral es un “tercero en discordia” que se plantea en este contexto. Esta paciente tenía poco tiempo de transplantada para presentar un linfoma post transplante, pero sin embargo, ella había sido tratada con inmunosupresores desde hacía 3 años para controlar su glomerulonefritis lúpica.
Uno de los aspectos que se podrían destacar en el caso de esta paciente, es la trascendencia de un adecuado funcionamiento del sistema inmune tanto en la génesis del cáncer, como en el control del mismo una vez desencadenado el proceso proliferativo. No hay duda en este caso, de la relación causal del linfoma y la terapia inmunosupresora, así como tampoco hay dudas de que al disminuir el nivel de inmunosupresión, el sistema inmunológico de la paciene fue suficiente para controlar el proceso.
Visto de esta manera, la utilización de la quimioterapia en Oncología pareciera una forma rudimentaria de encarar el problema, que trata de erradicar la enfermedad a través de eliminar la proliferación monoclonal de células. Si en cambio pudiéramos desandar el camino de las mutaciones acumuladas, o de la pérdida de la vigilancia inmunológica, los tratamientos además de ser más efectivos, tendrían un basamento racional más adecuado.
Este caso pareciera ser un modelo perfecto de estrategia de "terapia" antineoplásica fisiopatológicamente racional.

Source Information
From the Ospedale Riuniti and the Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Via Gavazzeni, 11, 24125 Bergamo, Italy, where reprint requests should be addressed to Dr. Remuzzi.
References
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