Varón de 17 años con Tumor Pituitario y Alteraciones Craneales.

Un muchacho de 17 años fue visto en este hospital por un tumor pituitario, y alteraciones radiológicas en los huesos del cráneo. El paciente había estado bien hasta los 12 años de edad, cuando comenzó a presentar cefaleas. El tipo de dolor que refería iba desde un dolor sordo o sensación de pesadez cefálica hasta un dolor punzante de una intensidad de hasta 8 en una escala de 1 a 10 donde 10 es la máxima intensidad de dolor posible. El dolor estaba localizado en la región frontal izquierda (medial y retroorbitario izquierdo), y ocurría 1 o 2 veces por mes, sin eventos precipitantes. Ocasionalmente ocurrían náuseas sin vómitos por la mañana. Su visión periférica y su agudeza visual disminuyeron, y su rendimiento escolar decayó. Aproximadamente 2 años antes de la actual evaluación, su crecimiento se detuvo; sus padres notaron cambios del humor y crisis de ira, por lo que consultaron a un psiquiatra. Se le administró buspirona. Durante los siguientes 18 meses, la frecuencia de las cefaleas aumentó a 1 o 2 crisis de cefalea por semana, y comenzó a presentar fatiga, ocasional somnolencia, intolerancia al frio, oscurecimiento de la piel a nivel de los codos y cuello, y episodios de epistaxis. No había constipación, piel seca, o pérdida de pelo. Durante los 3 años anteriores a esta evaluación, el paciente ganó 13,6 kg de peso, y aparecieron estrías en su abdomen.
Aproximadamente 3 meses antes de la actual evaluación, las cefaleas se hicieron más punzantes, aumentaron su severidad, llegando a referirlas el paciente como de intensidad 10. Una TAC de senos paranasales llevada a cabo sin la administración de sustancia de contraste reveló senos normales, pero un aspecto de “apolillado” de la base de cráneo y del clivus (parte de la base de cráneo que conecta el dorso de la silla turca y foramen mágnum), con destrucción de la cortical ósea. Una RMN de cerebro con administración de gadolinio que reveló una lesión de apariencia quística de 2 cm de diámetro, en la región selar y expansión supraselar con compresión del quiasma óptico, y una masa sólida con intensidad de señal mixta y realce heterogéneo, que afectaba todo el clivus, se extendía a los huesos petrosos, improntaba en la protuberancia, y se extendía al ángulo médulo-cerebeloso.
Diez semanas antes de la actual evaluación, el paciente vió a un neurocirujano. En el examen había una leve parálisis del VI par; hemianopsia bitemporal; un signo de Hoffman positivo (la súbita flexión del tercer dedo de la mano por compresión de su lecho ungueal, induce extensión de la articulación interfalángica distal de ese dedo y flexión del pulgar e indica lesión del haz piramidal en alguna parte de su trayecto) del lado derecho; estrías en los hombros, axilas, y cintura; y áreas de hiperpigmentación del hombro derecho. No había pelos en la cara ni en el pecho y el paciente tenía un estadio 4 de la escala de Tanner para pubertad. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.






Tabla 1
Resultados de los Tests de Laboratorio.


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El examen oftalmológico mostró hemianopsia bitemporal no congruente, con hemianopsia temporal completa del lado derecho y menos severo déficit visual temporal izquierdo. La agudeza visual fue de 20/50 en ambos ojos, corrigiendo a 20/30 en el derecho y a 20/25 en el izquierdo. En la evaluación endocrinológica, el paciente reportó que el vello púbico, y el acné aparecieron a los 13 años. El peso era de 82,4 kg, la altura de 168 cm, el BMI DE 29,2; los signos vitales eran normales. Había leve acné facial y acantosis nigricans en el cuello y la axila. Un soplo sistólico eyectivo 2/6 se auscultaba en el borde esternal izquierdo, y el borde hepático se palpaba a 5 o 6 cm por debajo del reborde costal; el resto del examen físico era normal. La evaluación neuropsicológica reveló buena performance en casi todos los items explorados, alguna dificultad en la memoria a corto plazo, y mayor desarrrollo de la comunicación no verbal que verbal. Los resultados de los tests se muestran en la Tabla 1. Se comenzó el tratamiento con levotiroxina.
El paciente fue admitido en otro hospital. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El componente selar de la masa fue resecada a través de la vía transesfenoidal, con biopsia del clivus. El examen histopatológico reveló un adenoma secretor de prolactina. Dos días después de la operación, una RMN de cerebro y médula con gadolinio, reveló descompresión y resección del componente quístico hemorrágico en la región selar. El paciente fue dado de alta el 4º día de internación; la medicación de alta incluia cabergolina, dexametasona, levotiroxina, buspirona y ranitidina.
Dos semanas después de la operación, el paciente reportó mejoramiento de su visión, y cefaleas leves, infrecuentes y de un carácter sordo. La agudeza visual era de 20/25 en ambos ojos, y los campos visuales eran normales. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo 3 semanas de posoperatorio se muestran en la Tabla 1. Una tomografía por emisión de positrones (PET) de cuerpo entero y cráneo, con fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) reveló una avidez variable pero en general baja de la 18F-FDG por la masa residual y sin evidencias de enfermedad en otra localización. Una punción lumbar fue negativa.
Cuatro semanas después de la cirugía, el paciente fue visto en la clínica de endocrinología pediátrica de este hospital, para evaluar la posibilidad de radioterapia con haces de protones (proton-beam irradiation) de la lesión ósea.
Su energía había mejorado, y las cefaleas habían disminuído en frecuencia y severidad.
El paciente había sido adoptado a la edad de 5 meses. El desarrollo temprano fue normal. El vivía con sus padres adoptivos. En la escuela secundaria había sido buen alumno y activo en deportes. No se conocían antecedentes de salud de su familia biológica.
Los signos vitales eran normales, y los hallazgos del examen físico no habían cambiado y consistían en un desarrolo puberal estadio 4 de Tanner. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de cabergolina fue aumentada a 0,5 mg 2 veces por semana. La repetición de la RMN de cerebro con la administración de gadolinio reveló una gran masa con realce centrada en el clivus, con extensión a los huesos petrosos, borramiento de la cisterna prepontina con indentación en la protuberancia, y estrechamiento del ángulo pontocerebeloso.

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.


Dr. Edward R. Smith: Este paciente de 17 años consultó por cefalea, pérdida progresiva de visión, cambios del humor, empeoramiento de su rendimiento académico, fatiga, intolerancia al frio, y aumento de peso.
El examen físico demostró una hemianopsia bitemporal; disminución de la agudeza visual; un signo de Hoffmann positivo del lado derecho; fuerza, sensibilidad, y otros reflejos normales; estrías en tronco; ausencia de vello facial y en tronco; y obesidad leve. Aunque yo vi a este paciente por primera vez después de que los estudios radiológicos se habían llevado a cabo, es pertinente revisar los hallazgos en la historia clínica y el examen físico que pueden indicar la presencia de una masa intracraneal.


Hallazgos Sugestivos de Proceso Intracraneal.

El problema del paciente puede ser agrupado en las siguientes tres categorías: cefalea, alteraciones visuales, y síntomas de disfunción endócrina.
Las cefaleas son comunes en este grupo etáreo, con casi un tercio de los adolescentes que refieren cefaleas semanales. (1) Uno de los temas más dificultosos con los que se enfrenta el médico pediatra en la evaluación de un niño con cefalea es identificar a ese aproximadamente 4% de tales niños que realmente tienen lesiones intracraneales. Llevar a cabo estudios de imágenes en todos los pacientes no es práctico por los costos, por la saturación de la disponibilidad de los servicios de imágenes, por los riesgos de la sedación en niños pequeños, y por el riesgo de la radiación (cuando se usa TAC). (2)

Los predictores de una masa incluyen: cefalea asociada al sueño, vómitos, confusión, signos de foco neurológico, la ausencia de fenómenos visuales típicos de la migraña, y la presencia de cefaleas de menos de 6 meses de evolución.

La presencia de déficits visuales, la ausencia de elementos de migraña, y la naturaleza progresiva de sus síntomas, sugieren en este paciente la necesidad de neuroimágenes.


Localización de la Lesión.

En este paciente, la hemianopsia bitemporal, es fuertemente sugestivo de compromiso del quiasma óptico, donde la compresión de las fibras cruzadas de los campos retinianos nasales puede causar este déficit. La disminución de la agudeza visual es indicativo de compresión de larga data del aparato óptico, o injuria secundaria a aumento de presión intracraneal. La fatiga, retraso de la aparición de caracteres sexuales secundarios, y la intolerancia al frio sugieren disfunción endócrina. Esos hallazgos dirigen al clínico directamente a la silla turca, con probable diagnóstico de masa de lento crecimiento pituitaria con compresión del quiasma óptico.

Las lesiones selares pueden causar cefalea por deformación anatómica de estructuras con receptores de dolor (duramadre) y aumento de presión intracraneana, así como efectos en el sistema trigémino-vascular a través de la alteración del metabolismo de la dopamina por tumores hormonalmente activos. (3)
Aunque la cefalea sola es un pobre elemento localizador, en este caso es más preocupante en este paciente que presenta signo de Hoffmann, usualmente indicativo de compresión del tracto corticospinal, o lesión de neurona motora superior. La naturaleza progresiva crónica de estos síntomas y la historia de cefalea que empeora a la mañana me llevan a sospechar una gran masa de lento crecimiento con aumento de la presión intracraneal o compresión del tronco cerebral o de la unión cérvico-medular.
Puedo ver los estudios radiológicos?

Dr. Stuart R. Pomerantz: La TAC de senos paranasales muestra un proceso destructivo extenso de la porción base-esfenoidal y base-occipital de la base de cráneo, con expansión difusa y destrucción del hueso cortical pero sin un patrón franco de matriz osteoide o condroide. (Figura 1 A).





Figura 1. TAC y RMN de Base de Cráneo.
Una TAC de senos paranasales muestra un proceso destructivo extenso de base-esfenoidal (Panel A flecha). Hay un aspecto “apolillado” de las estructuras óseas, incluyendo destrucción del hueso cortical, pero sin un franco patrón de matriz osteoide o condroide, son evidentes. La RMN de base de cráneo revela dos componentes distintos de lesiones. Una Imagen en T1 (Panel B) muestra que en la región selar y supraselar hay una masa expansiva de apariencia quística, hiperintensa, de aproximadamente 2 cm de diámetro (flecha), con niveles líquidos brillantes y oscuros en secuencias T2 (Panel C, flecha), hallazgos sugestivos de material hemorrágico o proteináceo. Cambios multiquísticos menores son vistos en al componente óseo adyacente (cabeza de flecha) Un corte coronal en T1 revela extensión supraselar comprimiendo el quiasma óptico, más a la izquierda (Panel D, flecha), e invasión de los senos cavernosos, más a la derecha (cabeza de flecha). Un corte sagital en T1 obtenida después de la administración de contraste (Panel E) revela una gran masa ósea de apariencia sólida, con intensidad de señal mixta y realce heterogéneo con gadolinio desde el piso de la silla turca hasta el foramen magno, con efecto de masa en la región ventral de la protuberancia (flecha) Una imagen axial en T1 obtenida después de la administración de contraste revela extensión al hueso petroso derecho (Panel F, flecha) y borramiento parcial de la cisterna del ángulo cerebelomedular (cabeza de flecha)



La RMN de base de cráneo reveló dos componentes distintos. En la región selar y supraselar, hay una lesión expansiva de aspecto quístico de 2 cm de diámetro (Figura 1B, 1C y 1D), que muestra hiperintensidad en secuencias T1 y T2 con nivel líquido sugestivo de material hemorrágico o proteináceo. Hay extensión supraselar que comprime el quiasma óptico, peor a la izquierda, e invasión de los senos cavernosos, peor a la derecha. La más grande, la porción ósea de la masa (Figura 1E y 1F) parece sólida, con intensidad de señal mixta y realce heterogéneo con gadolinio, y extensión desde el piso selar hasta el foramen magno, y dentro de los huesos petrosos bilateralmente, más extensamente a la derecha donde hay algún compromiso mastoideo. La lesión impronta la región anterior de la protuberancia, y ocupa parcialmente las cisterna del ángulo cerebelo-medular. La arteria basilar está desplazada lateralmente sin compresión ni estenosis.

Lesiones Selares.

Dr. Smith: El diagnóstico diferencial de las lesiones en esta región de la silla turca es amplio (Tabla 2). En este paciente, el hallazgo clave fue la elevación del nivel de prolactina. El nivel elevado de prolactina puede ser de varias causas, incluyendo agentes farmacológicos (particularmente drogas neurolépticas), compresión del infundíbulo o de la glándula pituitaria (el “efecto tallo”, donde por compresión de la glándula pituitaria o el tallo pituitario interfiere con la liberación de dopamina del hipotálamo a la pituitaria), o procesos normales (como el embarazo, lactancia, o estímulo del pezón). Sin embargo, la mayoría de esas causas no elevan los niveles de prolactina por encima de 100 a 200 ng/ml, y niveles de 500 ng/ml, como se vieron en este paciente, usualmente son indicativos de prolactinoma.
El tamaño tumoral y los niveles de prolactina sérica tienen correlación directa. (5) Niveles extraordinariamente altos de prolactina, pueden ocasionalmente aunque raramente dar resultados bajos en los dosajes (“efecto hook”). Si se sospechan niveles altos, y los resultados son bajos debe testearse a diluciones seriadas para evitar ese efecto. El hallazgo de niveles de 500 ng/ml de prolactina, en ausencia de agentes confundidores sugiere fuertemente el diagnóstico de prolactinoma en este caso. (6,7)










Tabla 2 Diagnóstico Diferencial de Lesiones Selares en Niños.












Lesiones de Base de Cráneo.

Un elemento que complica la interpretación de este caso es el extenso compromiso de la base de cráneo por un complejo proceso. La compresión del tronco cerebral en las imágenes provee una explicación para los hallazgos en el examen físico, de compromiso de neurona motora superior. El diagnóstico diferencial de las lesiones de base de cráneo en este grupo etáreo son mostradas en la Tabla 3.
El principio de la navaja de Occam sugiere que un adenoma pituitario invasivo o un carcinoma pituitario serían más probables. Otros posibilidades incluyen un craniofaringioma (10 a 20 veces más común que los adenomas pituitarios en este grupo etáreo), sarcomas (77% de los tumores pediátricos de base de cráneo), y cordoma. (4,8) Menos probable serían las lesiones óseas, tales como el osteoblastoma o la displasia fibrosa.









Tabla 3. Diagnóstico Diferencial de las Lesiones de Base de Cráneo.













Diagnóstico y Approach Terapéutico.

Mi primer diagnóstico es prolactinoma, sea invasivo, o asociado con un segundo proceso patológico distinto. El tratamiento de primera línea de los prolactinomas es usualmente farmacológico, pero en este caso, la necesidad de obtener tejido para diagnóstico, y los defectos en los campos visuales sería recomendable una intervención quirúrgica.
La indicación quirúrgica típicamente incluye: apoplejía pituitaria, rinorrea cerebroespinal (fístula de LCR), eventos adversos en relación a terapia con agonistas dopaminérgicos, y déficits de campos visuales en pacientes con macroadenomas (particularmente tumores quísticos), que rápidamente progresan, o no responden a la terapia médica.
Yo usaría la vía transesfenoidal para descomprimir el sistema óptico y obtener tejido de la lesión, tanto de la región selar, como de la base de cráneo. Este approach no está asociado con una tasa alta de efectos adversos, pero los riesgos incluyen fístula de líquido cefalorraquídeo (3% de los casos), infección, hipopituitarismo (18 a 87% de los casos), e injuria a las arterias carótidas internas o a los nervios craneales. (9) De importancia crítica es la administración de “dosis de stress” de corticosteroides en pacientes con situaciones de stress tales como la cirugía, para evitar una insuficiencia adrenal aguda. (6,7,10)


Diagnóstico del Dr. Edward R. Smith:
Prolactinoma, probablemente invasivo; descartar lesión ósea primaria.



Discusión Patológica

Dr. Anat Stemmer-Rachamimov: La revisión de los slides de otro hospital mostraron un tumor celular con un patrón de crecimiento difuso (Figura 2 A). Las células tumorales muestran un marcado pleomorfismo con nucléolos prominentes, células bizarras ocasionales, y figuras mitóticas (Figura 2 B). La apariencia inusual de la lesión histológica condujo a un amplio diagnóstico diferencial y a un gran panel de inmunotinciones fueron llevados a cabo para establecer el diagnóstico. La inmunotinción para hormonas pituitarias (Figura 2 C) mostró una fuerte tinción para prolactina, y débil tinción para hormona de crecimiento humana. El índice de proliferación medido con Ki 67, fue 3%, y la inmunotinción mostro raras células p53-positivas.









Figura 2. Muestra de Biopsia Transesfenoidal de la Masa de Silla Turca.
El tumor es celular, con figuras mitóticas dispersas y células pleomórficas (Panel A, hematoxilina-eosina). La preparación en frotis mostró células tumorales que tienen grandes núcleos irregulares con nucléolos prominentes (Panel B, hematoxilina-eosina). Las células tumorales muestran una fuerte y difusa tinción positiva para prolactina (Panel C, tinción inmuohistoquímica para prolactina)














La presencia de ocasionales células positivas para hormona de crecimiento humana aumenta la sospecha de un adenoma acidófilo de célula madre, un raro adenoma pituitario agresivo caracterizado por vacuolas intracitoplasmáticas, espirales de citoqueratina, y mitocondrias gigantes anormales en la microscopía electrónica. La tinción con citoqueratina no mostró cuerpos fibrosos en este caso, y el examen ultraestructural no reveló mitocondrias anormales. (11) En resumen, este es un adenoma secretor de prolactina con elementos atípicos, incluyendo actividad mitótica, nucléolos prominentes, y una elevada fracción de proliferación, que ha estado asociado a conducta agresiva. (12,13)

Dr. Smith: Nosotros concluimos que el paciente tenía un adenoma pituitario atípico invasivo. Se comenzó terapia farmacológica de la lesión, y se refirió a una clínica oncológica con orientación a radioterapia para discutir la posibilidad de radioterapia de la lesión ósea.

Dr. Jay Loeffler: La lesión ósea fue uno de los tumores más extensos vistos por nuestro grupo neuroendocrino en los últimos 20 años. El gran tamaño de la enfermedad residual sugiere que una sustancial cantidad de tumor debe estar pobremente diferenciado, porque de lo contrario, los niveles de prolactina debieran ser considerablemente mayores (en el orden de los miles de nanogramos por mililitro). La terapia radiante es raramente usada actualmente en el manejo de los adenomas hipofisarios secretores de prolactina, debido a la disponibilidad de la terapia agonista dopaminérgica, y solo se reserva para pacientes con eventos adversos asociados a la terapia con agonistas dopaminérgicos, y para aquellos con enfermedad inoperable (por ejemplo invasión de senos cavernosos o huesos de base de cráneo) La invasión de la base de cráneo en este paciente nos condujo a recomendar una agresiva terapia con haz de protones.
La planificación de la terapia con haz de protones fue llevada a cabo con RMN y contraste y TAC. El volumen tumoral y las estructuras normales críticas fueron delineadas en base a RMN asociada a TAC superpuestas. Se desarolló un plan que usó cuatro campos de protones para administrar 54 CGE (cobalt gray equivalents) en 30 fracciones en un período de 6 semanas. El plan final de tratamiento e imágenes fueron presentados en nuestra conferencia semanal de tratamiento protónico. El Dr. Norbert Liebsch, quien dirige la sección base de cráneo en el Departamento de Radiación Oncológica en este hospital, comentó que el componente expansivo óseo con fracciones osteolíticas y osteoblásticas era más sugestivo de un proceso óseo primario indolente, tal como displasia fibrosa u osteoblastoma, que de un hueso invadido por tumor.
Nosotros contactamos con el Dr, Smith, quien también tuvo la preocupación de que el compromiso óseo no era típico de un adenoma pituitario, y por esa razón se llevó a cabo una biopsia de clivus. Nosotros recomendamos que la muestra de biopsia sea obtenida a través del espacio retromastoideo, ya que el tejido de ese sitio estaba lo suficientemente alejado de la pituitaria, y no había entonces posibilidad de confusión.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. McKenna, podría describirnos el procedimiento?

Dr. Michael McKenna (ORL): Fue tomada la decisión de llevar a cabo una biopsia del componente mastoideo de la lesión ósea a través de un approach mastoideo. Se llevó a cabo una disección en la región del foramen yugular. Una masa ósea anormal fue encontrada. Se tomó una biopsia y se hicieron cortes para congelación para certificar que la muestra contenía tejido diagnóstico.

Dr. Miriam D. Post: La muestra consistió en un fragmento de hueso normal, de hueso reactivo, y de hueso neoplásico (Figura 3 A), con brusca demarcación entre el hueso neoplásico y no neoplásico, indicando un proceso de lento crecimiento. El tumor estaba compuesto de trabéculas distribuidas al azar, tejido fibroso con capilares prominentes, y una apariencia osteoblástica blanda a lo largo de la superficie ósea en crecimiento (Figura 3B). Esos hallazgos histológicos, en combinación con los hallazgos radiológicos de una masa expansiva heterogénea circunscripta, sostiene el diagnóstico de osteoblastoma. Una cuidadosa reevaluación de la muestra previa de biopsia mostró un diminuto fragmento de osteoblastoma. Había, sin embargo, insuficiente material para hacer diagnóstico.



Figura 3. Biopsia Transmastoidea de Hueso Petroso (Hematoxilina-Eosina).
A pequeño aumento (Panel A), una clara demarcación entre hueso reactivo (cabeza de flecha) y hueso neoplásico (flecha) es evidente. Esto provee evidencias de un proceso de lento crecimiento, en otras palabras, un proceso benigno. A mayor aumento (Panel B), osteoblastos blandos son vistos dentro de tejido conectivo fibroso rodeando las trabéculas neoplásicas (flechas), hallazgo característico de osteoblastoma. Este es uno de los principales hallazgos que distingue esta entidad de la displasia fibrosa.





La base de cráneo es un sitio inusual para osteoblastoma, una forma rara de neoplasia benigna que ocurre más comúnmente en la espina. Cuando el osteoblastoma afecta el cráneo, generalmente compromete la mandíbula o el maxilar superior. (14,15) El diagnóstico diferencial histológico en este caso incluye el osteoma osteoide (que es histológicamente idéntico pero se caracteriza por un tamaño de menos de 2 cm de diámetro), osteosarcoma, y la displasia fibrosa. El tumor de este paciente está bien circunscripto, a diferencia del osteosarcoma, que típicamente muestra bordes infiltrativos, y las células observadas no tienen aspecto de malignas. En base a los hallazgos de imágenes, la displasia fibrosa fue el mayor diagnóstico diferencial, pero se caracteriza por tejido fibroso con células en huso, blandas, y trabéculas óseas curvilíneas, que no muestran el anillo osteoblástico visto en este caso. (16)
El tratamiento del osteoblastoma típicamente consiste en curetaje, aunque la resección en bloque puede ser llevada a cabo si el tumor es grande y fácilmente accesible. El pronóstico es excelente; sin embargo, aproximadamente 20% de los tumores recurre, generalmente cuando son cureteadas zonas de difícil acceso quirúrgico. (17)

Dr. Harris: Dr. Misra, podría discutir el manejo del prolactinoma?

Dr. Madhusmita Misra: Este paciente tenía hiperprolactinemia (nivel de prolactina de 674 ng/ml) en el rango de macroadenoma, (18) sin ginecomastia, galactorrea, disminución de la líbido, ni disfunción eréctil. Tenía evidencias de laboratorio de hipotiroidismo secundario y bajos niveles de factor de crecimiento insulina-like I (IGF-I) para su estadio puberal, sugestivos de deficiencia de hormona de crecimiento. Aunque el tumor se teñía tanto para hormona de crecimiento como para prolactina, su curva de crecimiento no mostraba crecimiento acelerado, y el nivel de IGF I no sugería adenoma cosecretor. Aún después del ajuste para edad y duración de los síntomas, hay mayor prevalencia de macroadenomas en niños que en niñas púberes, lo cual ha sido atribuido a la facilidad del diagnóstico en niñas en base a las irregularidades menstruales. Los tumores son más grandes en varones, además de ser más resistentes a la terapia médica y más invasivos, (19) indicando diferencias sexuales específicas en la biología tumoral.
Dado que la secreción de prolactina es inhibida por la unión de la dopamina a los receptores D2, en los lactotropos, los niños con prolactinomas tales como este paciente tienen una excelente respuesta a la terapia médica con agonistas dopaminérgicos, típicamente la bromocriptina (20,21) y cabergolina. (22) Nosotros generalmente indicamos cabergolina, ya que requiere menos dosis, tiene menos efectos colaterales, y generalmente normaliza con más efectividad los niveles de prolactina así como también reduce más el tamaño tumoral que la bromocriptina, tanto en micro como en macroprolactinomas. (22,23) Nuestra mayor preocupación es la que surge de que la dosis acumulativa de cabergolina (por ejemplo en pacientes con enfermedad de Parkinson) se asocia a riesgo de regurgitación valvular cardíaca. (24) El riesgo con las dosis mucho menores usadas en prolactinomas todavía no es conocido; recientemente, un riesgo aumentado de regurgitación tricuspídea moderada fue reportada cuando la dosis acumulada excedió los 280 mg, (25) aunque los datos medidos en su totalidad no muestran riesgo aumentado de regurgitación clínicamente significatvo. (26,27,28) Por esta razón, se practicó una ecocardiografía en este paciente; él tenía una regurgitación pulmonar y tricuspídea mínimas, que fueron seguidas anualmente.
Después de la cirugia se comenzó con cabergolina a una dosis de 0,25 mg dos veces por semana lo cual llevó a normalización completa de los niveles de prolactina y estos permanecieron en el extremo inferior dentro del rango normal. Nosotros buscamos deficiencias de tirotrofina, corticotrofina, hormona antidiurética, y hormona de crecimiento para determinar qué hormona sería necesario reemplazar.
Levotiroxina 75 ug/día se comenzó preoperatoriamente, y el paciente permaneció eutiroideo con esta dosis. Un nivel de cortisol matutino preoperatorio indicó suficiente secreción basal, y un test de estimulación postoperatoria con cosintropina indicó un pico normal del nivel de cortisol, en 26,1 ug/dl. No desarrolló diabetes insípida. Los niveles de IGF-I continuaron en el rango normal-bajo para la edad y eran bajos para el estadio puberal (225 a 240 ng/ml), pero la estimulación con hormona de crecimiento a los 18,7 años de edad fue normal. A los 17 años de edad cronológica y una desviación standard para la altura de -1,16, la edad ósea era de 18 años indicando culminación del crecimiento estatural.
El hipogonadismo del paciente mejoró gradualmente, y los actuales niveles de testosterona están en el rango normal-bajo. Él no tiene evidencias de hiperparatiroidismo o tumor pancreático, que sugieran neoplasia endócrina múltiple tipo 1.
Una RMN anual no reveló crecimiento del adenoma pituitario o del osteoblastoma. El z score para densidad mineral ósea en columna era de -1,8 inmediatamente después de la cirugía, y -1,7 después de un año de terapia con agonistas dopaminérgicos. Se le había ofrecido la opción de rotar a bromocriptina pero él eligió seguir con cabergolina.

Dr. Harris: La ocurrencia de dos tumores poco frecuentes y no relacionados uno con otro en este niño produjo incredulidad y en forma comprensible, los médicos que atendieron a este niño asumieron un diagnóstico unificante a través de un adenoma pituitario agresivo con invasión ósea. Dos diagnósticos unificantes pueden ser considerados. Primero, el síndrome de McCune-Albright, que asocia tanto adenomas pituitarios como lesión fibrosa-ósea benigna; puede este síndrome explicar los tumores de este paciente? Segundo, puede la hiperprolactinemia haber causado por irritación un osteoblastoma en el tallo pituitario, con degeneración quística de la glándula pituitaria?

Dr. Misra: Nosotros consideramos el síndrome de McCune-Albright cuando se discutió diagnósticos diferenciales de lesiones de base de cráneo que incluyen procesos óseos primarios tales como tal como la displasia fibrosa. El síndrome de McCune-Albright causado por una mutación activante del GNAS1, que codificaGs alfa, está asociado a manchas café con leche, displasia fibrosa poliostótica, y una o más condiciones de excesos hormonales, incluyendo pubertad precoz, exceso de hormona de crecimiento (con o sin hiperprolactinemia), hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, e hipercortisolismo. No hay reportes de prolactinomas aislados, ni siquiera de hiperprolactinemia aislada en el síndrome de McCune-Albright.
Nuestro paciente no evidenciaba exceso de hormona de crecimiento ni de ninguna otra manifestación del síndrome. Finalmente el síndrome de McCune –Albright se asocia con displasia fibrosa ósea, no con osteoblastoma. Por lo tanto, este diagnóstico es improbable. Los elevados niveles de prolactina secundarios a compresión del tallo pituitario no exceden usualmente los 200 ng/ml. Los niveles excesivamente altos de nuestro paciente, junto a los hallazgos patológicos, confirman el diagnóstico de adenoma pituitario secretor de prolactina.

Dr. Harris: Así que la navaja de Occam fue dejada de lado y en cambio adoptada la sentencia de Hickam que dice: “un paciente puede tener tantos diagnósticos como le venga en gana” (29).


Diagnóstico Anatómico:
Adenoma pituitario secretor de prolactina, con hallazgos atípicos y alta fracción de crecimiento.
Osteoblastoma de Cráneo.

Traducción de:
Case 37-2008 — A 17-Year-Old Boy with a Pituitary Tumor and Skull Abnormalities
Edward R. Smith, M.D., Jay Loeffler, M.D., Madhusmita Misra, M.D., Stuart R. Pomerantz, M.D., Anat Stemmer-Rachamimov, M.D., and Miriam D. Post, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Volume 359:2367-2377 November 27, 2008 Number 22
The New England of Medicine.

Conclusiones Finales.

La cefalea es un síntoma al cual el médico clínico se enfrenta cotidianamente, y una de las causas más prevalentes de consulta en la práctica ambulatoria. La etiología de la cefalea es amplia, y la patofisiología de la misma tiene su explicación en el compromiso de las estructuras sensibles al dolor (nociceptores)alojadas en la cabeza. El cerebro carece de estos nociceptores, y por lo tanto, no es, en si mismo, causa de dolor. Las áreas de la cabeza y cuello que tienen estructuras sensibles al dolor, y que por lo tanto pueden ser el origen del mismo, en forma práctica se dividen en intracraneales (vasos sanguíneos, meninges y nervios) y extracraneales (periostio del cráneo, músculos de la cabeza y cuello, nervios, arterias, venas, tejido celular subcutáneo, ojos, oídos, senos paranasales, y membranas mucosas).
Uno de los dilemas a los que el clínico se enfrenta constantemente es el de decidir qué paciente amerita estudios. Y cuando decimos estudios, nos referimos a imágenes de SNC como tomografía computada (TAC) o resonancia magnética (RMN) fundamentalmente.
Nuestra formación clínica nos indica que un buen interrogatorio, y un examen físico completo, arrojan luz sobre el origen de la cefalea en la mayoría de los casos, que en un porcentaje mayoritario nos orientan a cefalea tensional, originada en estructuras extracraneales, o migraña, con un origen del dolor asentando en estructuras neurovasculares.
Sin embargo, hoy día, la creciente disponibilidad de las imágenes, la mayor accesibilidad de las mismas para la población general, y razones médico-legales, entre otras cosas, hace que casi todos los pacientes con cefalea, sobre todo cuando nos referimos a una cefalea crónica, sean sometidos en algún momento de la evolución de su trastorno a neuroimágenes.
Más allá de que en este ateneo, el expositor aborda este aspecto del problema, dejando perfectamente establecido cuales son las situaciones en las que, sin duda uno debe estudiar una cefalea, casi se podría decir, que es de buena práctica médica solicitar alguna imagen a estos pacientes con cefalea crónica, independientemente de que tengamos perfectamente establecido el diagnóstico de jaqueca, cefalea tensional etc. Todos recordamos siempre algún caso en que un paciente presentó durante años una cefalea rotulada como migraña o fibromialgia, hasta que a alguien se le ocurrió solicitar un estudio.
En el caso de este paciente de 17 años, no quedan dudas de que ameritó estudios desde el primer momento, ya que se presentó a la consulta con cefalea, alteraciones visuales, y síntomas de disfunción endócrina.
La presencia de niveles excesivamente elevados de prolactina que inicialmente fueron de 657 ng/ml, no dejaron dudas del origen tumoral de los mismos, asociados a las neuroimágenes que mostraban un tumor pituitario con expansión extraselar y compresión del quiasma óptico. Sin embargo, la presencia de lesiones óseas destructivas en la base de cráneo asociadas a este tumor pituitario, hizo que, una vez más se enfrentaran la navaja de Occam (“porqué buscar más de un diagnóstico, si uno solo puede justificarlo todo”), y el "Dictado de Hickam" (“el pacientes pueden tener tantos diagnósticos como le venga en ganas”).
Y es aquí donde el caso nos deja más enseñanzas, sobre todo en lo referido a cuando un experto comenta el caso, y donde la sutileza en el análisis de algún elemento, y la extensa experiencia en el tema, pueden ayudar a optar entre la postura de Occam y la de Hickam. En este caso el médico asume que si toda la lesión fuese prolactinoma, el nivel de prolactina sería mucho más elevada (en el orden de miles de ng/ml), y no 600, a no ser que el grado de indiferenciación del tumor impidiera que este fabricara ese nivel de hormona.
Finalmente, otro experto, en este caso en “base de cráneo”, termina inclinando más aún la balanza en favor de la pluralidad de diagnósticos cuando establece que “el componente expansivo óseo con fracciones osteolíticas y osteoblásticas era más sugestivo de un proceso óseo primario indolente, tal como displasia fibrosa u osteoblastoma, que de un hueso invadido por tumor”




Source Information
From the Department of Neurosurgery, Children's Hospital of Boston (E.R.S.); the Departments of Radiation Oncology (J.L.), Pediatrics (M.M.), Radiology (S.R.P.), and Pathology (A.S-R., M.D.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Surgery (E.R.S.), Radiation Oncology (J.L.), Pediatrics (M.M.), Radiology (S.R.P.), and Pathology (A.S.-R., M.D.P.), Harvard Medical School.
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