MUJER DE 51 AÑOS CON LINFOMA ESPLÉNICO DE LA ZONA MARGINAL.

Una mujer de 51 años fue admitida a este hospital por anemia y esplenomegalia.

La paciente había estado bien hasta hacía 2 meses, cuando empezó a presentar fatiga, seguida por sudoración nocturna, sensación de plenitud en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, saciedad temprana, edema en miembros inferiores, y disnea de esfuerzo. Se le prescribió furosemida pero los síntomas persistieron. Un mes antes de la admisión, fue internadada en otro hospital.
En el examen físico el bazo estaba agrandado y llegaba hasta la cresta ilíaca, y había edema en miembros inferiores. Una prueba de Coombs directa fue negativa para IgG y complemento. El resto de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Se transfundieron 2 unidades de glóbulos rojos. Una TAC de tórax, abdomen y pelvis, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste mostró esplenomegalia (30 cm x 10 cm), ascitis y adenomegalias en múltiples sitios, incluyendo la base de cuello a la izquierda, el hilio esplénico, y la región periaórtica. Un test para HIV fue negativo.
En el 5º día de internación, el tiempo de tromboplastina parcial no corrigió con plasma normal en una relación de 1:1, y permaneció prolongado después de 2 horas. Tres unidades de plasma fresco-congelado fueron administrados, así como dos unidades adicionales de glóbulos rojos. Una biopsia de médula ósea fue realizada y la paciente fue dada de alta del hospital.

Tabla 1. Resultados de los Tests Hematológicos de Laboratorio.

Tabla 2. Resultado de los Tests Séricos Químicos e Inmunológicos.





















Tabla 3. Resultados de Estudios de Coagulación.













El examen anatomopatológico de la biopsia de médula ósea reveló agregados linfoides que representaban aproximadamente el 10% de la celularidad, y células linfoides intersticiales aumentadas. La citometría de flujo mostró células B con cadenas livianas kappa, que expresaban CD19 pero no CD5, CD23, CD10, y CD103. Tres semanas antes de la admisión, la paciente vió a un hematólogo en una clínica oncológica en otro hospital. Los resultados de laboratorio se muestran en las Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Se derivó al Centro de Cáncer de este Hospital, pero antes de ser vista, debió ser readmitida en otro hospital debido a empeoramiento de su estado general, edema en miembros inferiores, y fiebre de 38,6ºC, con sudoración nocturna. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Dos unidades de células rojas fueron transfundidas. En el segundo día, fue transferida a este hospital.
Muchos años antes se había diagnosticado carcinoma folicular de tiroides que había sido tratado con tiroidectomía e iodo radioactivo. La paciente tenía migrañas, temblor, depresión y ansiedad. Había fumado en el pasado pero no había tomado alcohol o usado drogas ilícitas. Su madre había tenido lupus eritematoso sistémico, enfermedad arterial coronaria, y stroke, y había fallecido a los 55 años. Su padre de 80 años tenía temblor, había tenido stroke, infarto de miocardio, y aneurisma cerebral. Sus tres hermanas estaban sanas. Ella vivía con su esposo y un hijo, y no trabajaba fuera de su casa. Sus medicamentos incluían citalopram, ziprasidona, clonacepan, lamotrigina, furosemida, zolpidem, levotiroxina, sulfato ferroso, y eletriptan según necesidad por sus cefaleas. No presentaba alergias a medicamentos.
En el examen estaba ansiosa. La temperatura era de 38,3 ºC, la TA de 110/68, el pulso de 105 latidos por minuto, la respiración de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había leve ictericia en las conjuntivas. El abdomen estaba blando, sin dolor ni distensión. El bazo era duro e indoloro y llegaba a la cresta ilíaca. No había linfadenopatías. El resto del examen físico era normal. La sangre era de tipo A Rh-positiva; el panel de screening de anticuerpos era negativo. La glucemia era normal, los electrolitos, fósforo, magnesio, y fosfatasa alcalina así como la función renal eran normales; el test de Coombs directo era negativo, y el test para crioaglutininas era negativo.
El análisis de orina mostraba bilirrubina 1+. Un electrocardiograma era normal. La electroforesis de proteínas revelaba una paraproteina IgM kappa, y una marcada disminución de las inmunoglobulinas normales. Un test para anticuerpo y antígeno de superficie de hepatitis B y antígeno de hepatitis C (HCV) fueron negativos. Los niveles de vitamina B12 y folato eran normales. El resto de los resultados del laboratorio son mostrados en las Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Una TAC tóraco-abdómino-pélvica no mostró cambios en cuanto a la esplenomegalia y las linfadenopatías. Dos unidades de glóbulos rojos fueron transfundidos. Zolpidem y eletriptan fueron suspendidos, y el resto de las medicaciones continuadas. Se comenzó con ácido fólico, y se comenzó con vitamina K subcutánea.
El tercer día de hospital, hubo que administrar otras 2 unidades más de glóbulos rojos, y 4 unidades de plasma fresco congelado; el tiempo parcial de tromboplastina no corregía con plasma normal. Los niveles de los factores de coagulación II, V, y X estaban en rango normal. El anticuerpo IgM para hepatitis A fue positivo; el anticuerpo total para hepatitis A fue negativo.
El cuarto día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Los datos claves de la presentación en este caso son: esplenomegalia masiva, anemia, paraproteinemia, y coagulopatía. Podemos ver los estudios radiológicos?

La TAC de abdomen después de la administración de contraste (Figura 1) reveló esplenomegalia masiva, y algunos ganglios agrandados dispersos en las regiones para-aórtica e hiliar esplénica. El bazo mostró realce homogéneo del contraste, sin evidencias de masas o ruptura de la cápsula.

Figura 1. TAC de Abdomen.
Las imágenes coronal (Panel A), y axial (Panel B) muestran esplenomegalia (30 cm de largo mayor, Panel A) y ganglios linfáticos dispersos en la región para-aórtica y del hilio esplénico (flechas, Panel B).

















Aunque el diagnóstico diferencial de esplenomegalia es amplio, las entidades que pueden causar una esplenomegalia masiva que llegan hasta la pelvis son mucho menos. (Tabla 4) Yo consideraré primero el diagnóstico en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio, antes de considerar la biopsia de médula ósea, y después usaré información adicional para estrechar las posibilidades diagnósticas. >

Tabla 4. Causas de esplenomegalia.

Entidades Benignas.

El único trastorno hematológico benigno que puede causar tan masiva esplenomegalia es la talasemia mayor, pero la edad de la paciente, y la ausencia de problemas hematológicos previos descartan este diagnóstico. Pocas infecciones pueden producir este grado de esplenomegalia, incluyendo leishmaniasis visceral, esplenomegalia palúdica hiperreactiva, y una infección pos Mycobacterium avium complex, aunque esas entidades son improbables en vista de la ausencia de antecedentes de viajes a áreas donde esos organismos sean endémicos, ausencia de inmunodeficiencia, y ausencia de otros signos o síntomas típicos de esas infecciones. La enfermedad de Gaucher (1,2) se presenta comúnmente con esplenomegalia, y citopenias, y, aunque típicamente se presente en la niñez, 20% de los pacientes tienen más de 30 años de edad en el momento del diagnóstico; así, debe ser considerada en adultos con esplenomegalia masiva. (2) Esta paciente no tiene historia familiar conocida de esta enfermedad, no es miembro de un grupo étnico que tenga alta prevalencia de la enfermedad, no tiene hepatomegalia o enfermedad ósea, y tiene una profunda anemia y síntomas sistémicos, que no son característicos de la enfermedad de Gaucher.

Enfermedades Mieloproliferativas.

Las enfermedades mieloproliferativas son enfermedades clonales de la stem-cell caracterizadas clínicamente por el aumento en una o más líneas celulares. Ellas a menudo tienen esplenomegalia. Entra esas enfermedades, la mielofibrosis idiopática crónica puede presentarse con citopenias y esplenomegalia. Sin embargo, este trastorno, se caracteriza por una prominente fibrosis de la médula ósea, resultando en los hallazgos característicos de la sangre periférica, incluyendo células rojas nucleadas, células rojas en lágrima (teardrop erythrocytes), y precursores de células blancas, ninguna de las cuales son reportadas en este caso.

Linfomas de Células-B.

Muchos linfomas pueden afectar el bazo y presentarse cono esplenomegalia. El linfoma difuso de células B grandes es el linfoma más común en adultos en los EE-UU, pero no se presenta comúnmente con esplenomegalia en ausencia de enfermedad nodal o extranodal, y produce típicamente masas dentro del bazo, más que agrandamiento difuso del mismo. El linfoma folicular y del manto, a menudo se presentan con esplenomegalia, y pueden tener compromiso difuso, pero ambos usualmente, tienen también linfadenopatías generalizadas. Ninguna de esas entidades comúnmente produce paraproteinemia IgM.
La leucemia linfocítica crónica, o linfoma linfocítico pequeño es una neoplasia de células B indolente, en pacientes de más de 50 años, que frecuentemente afecta el bazo, así como la sangre periférica y ganglios linfáticos.(3) Puede verse aquí hipogamaglobulinemia y paraproteína monoclonal, como en este paciente, pero el tamaño de la esplenomegalia en ausencia de linfocitosis periférica sería muy inusual.
El linfoma linfoblástico infiltra típicamente la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, y otros órganos, y a menudo produce una paraproteína IgM, un síndrome conocido como macroglobulinemia de Waldenström. (3) La paraproteína IgM está a menudo asociada con hiperviscosidad y fenómenos autoinmunes, incluyendo citopenias, y puede también unirse a factores de coagulación, produciendo una coagulopatía, que fue un notable hallazgo en esta paciente. El nivel de IgM en la macroglobulinemia de Waldenström está usualmente por encima de 3 grs /dl, y, aunque los criterios diagnósticos para esta enfermedad no se definen por un nivel sérico mínimo de IgM, en este paciente, el nivel relativamente bajo de IgM a pesar de la gran masa tumoral en el bazo, argumentan en contra de ese diagnóstico.
La leucemia de células peludas, pilosas o tricoleucemia, también se presenta con esplenomegalia y pancitopenia, (3) característicamente con monocitopenia. La médula ósea está virtualmente siempre afectada, y en sangre periférica pueden ser identificadas células malignas con proyecciones citoplasmáticas circunferenciales; ellas no fueron vistas en este caso. Esta paciente tenía esplenomegalia masiva sin gran cantidad de poliadenopatías, lo cual podrían ser compatibles con esta enfermedad, aunque la ausencia de pancitopenia y monocitopenia argumenta contra el diagnóstico de leucemia de células pilosas, como también lo hace la paraproteinemia, que no es característica de esa enfermedad. El infiltrado de la leucemia de células pilosas en la médula ósea es característico obtenido por biopsias por trepanación, y los hallazgos de la biopsia de médula ósea ayudarán a distinguir de otras entidades.
El linfoma de la zona marginal esplénico, un raro linfoma de células-B, es una enfermedad indolente que afecta el bazo y la médula ósea, merece consideración. Los pacientes se presentan típicamente con esplenomegalia (que puede ser masiva), mínima cantidad de linfadenopatías, y anemia; linfocitos vellosos circulantes y paraproteína IgM pueden ser vistos, pero el síndrome de hiperviscosidad es raro. (3,5,6,7,8,9) Los fenómenos autoinmunes son comunes, (10)particularmente la anemia hemolítica autoinmune, pero también han sido reportados púrpura trombocitopénica autoinmune, anticuerpos IgM anticardiolipinas, y anticoagulante lúpico. (10,11,12,13,14) Una asociación con hepatitis C es reportada en algunas partes del mundo. (15) Los hallazgos clínicos y de laboratorio de esta paciente encajan perfectamente con el diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénica.

Linfomas de Células-T.

Los linfomas de células T son mucho menos comunes que los linfomas de células-B, representando tan solo el 12% de los linfomas no-Hodgkin. (3) Hay muy pocos de ellos que presentan esplenomegalia predominante y debemos considerarlos.
La leucemia prolinfocítica de células-T típicamente se presenta con esplenomegalia masiva; sin embargo, los pacientes usualmente tienen marcada linfocitosis con recuento de glóbulos blancos elevados a diferencia de nuestra paciente.
La leucemia linfocítica de células-T grandes granular, se presenta con esplenomegalia, (3) sin linfadenopatía, y con modesta linfocitosis caracterizada por grandes linfocitos granulares y neutropenia. Los fenómenos autoinmunes, incluyendo anemia hemolítica, ocurren frecuentemente, (16) pero la esplenomegalia es raramente tan masiva como la encontrada en nuestra paciente, y, este hecho asociado a la ausencia de neutropenia hace a este diagnóstico improbable.
El linfoma de células-T hepatoesplénico (3) se presenta con hepatoesplenomegalia y citopenias, más a menudo trombocitopenia y anemia, sin compromiso de la sangre periférica con células neoplásicas, ni linfadenopatías, similar a lo encontrado en nuestra paciente. Esta enfermedad, típicamente afecta hombres entre los 20 y los 30 años, muchos de los cuales tienen inmunosupresión después de un transplante de órgano sólido (17,18); sin embargo, pueden ser afectadas también mujeres mayores. El sexo de nuestra paciente, su edad, la ausencia de hepatomegalia, y un recuento de plaquetas normal, hacen a este diagnóstico improbable.

Anemia.

Esta paciente también tiene anemia y un tiempo de tromboplastina parcial anormal. Pueden estos elementos ayudar al diagnóstico? El recuento aumentado de reticulocitos sugiere aumento de destrucción de glóbulos rojos, o sangrado. Este recuento aumentado de reticulocitos asociado a la combinación de LDH aumentada, una haptoglobina sérica indetectable, y un aumento de la bilirrubina indirecta son todos altamente específicos de anemia hemolítica. (19)
Los defectos intrínsecos de los glóbulos rojos son poco probables en este caso. Causas extrínsecas que actúan sobre los glóbulos rojos pueden ser clasificadas como inmunes o no inmunes. Esta paciente no tiene evidencias clínicas de síndromes asociados con hemólisis mecánica, o la presencia de esquistocitos en sangre periférica. La destrucción mecánica vía secuestro esplénico es probable en esta paciente con esplenomegalia masiva, pero, por si misma, no justifica el aumento progresivo de los requerimientos transfusionales. El nivel de LDH parece desproporcionadamente elevado; aunque los linfomas por si mismos producen elevación de la LDH, esto es inusual en el caso de linfomas indolentes.
Aunque esta paciente tiene un test de Coombs directo negativo, 3% a 7% de las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos calientes, pueden dar tests de Coombs negativos. (20) El test de Coombs de rutina evalúa la unión de IgG y complemento a los glóbulos rojos. Un test negativo puede resultar de la presencia de la presencia de autoanticuerpos IgA o IgM calientes. Esta paciente tenía una paraproteína IgM, que puede haber estado funcionando como anticuerpo caliente, causando anemia hemolítica autoinmune, junto a otros epifenómenos, incluyendo la anticardiolipina IgM y un análisis falso positivo para hepatitis A (IgM anti HAV).

Coagulopatía.

El diagnóstico diferencial de coagulopatía es guiado por el patrón de prolongación del tiempo de protrombina, del tiempo de tromboplastina parcial (aPTT), y del tiempo de trombina. Inicialmente la coagulopatía de esta paciente se caracterizó por una aumento del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial, con un tiempo de trombina normal. El tiempo de protrombina fue corregido después del tratamiento con vitamina K y plasma presco congelado, sugiriendo una leve deficiencia nutricional, quedando solo un tiempo de tromboplastina parcial prolongado. La enfermedad de Von Willebrand adquirida así como los inhibidores adquiridos de los factores VIII, IX, y X han sido reportados en pacientes con enfermedades linfoproliferativas, (21,22, 23, 25, 25, 26) pero el tiempo de tromboplastina parcial de esta paciente no se corrigió ni in vitro ni in vivo por plasma normal, hallazgos que argumentan contra deficiencia de factores. Un panel de screening para enfermedad de Von Willebrand o para inhibidores de factores fue negativo, pero se encontró un anticoagulante lúpico que fue la causa del tiempo prolongado de tromboplastina parcial.

Resumen y conclusiones.

En esta mujer de 51 años con esplenomegalia masiva, mínima linfadenopatías, anemia aislada, y paraproteinemia IgM leve, el diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénica es el más probable. La anemia hemolítica y la coagulopatía son hallazgos característicos de esta enfermedad y apuntalan más aún el diagnóstico. El próximo paso es confirmar el diagnóstico por PAMO y biopsia de médula ósea, así como testear la médula ósea y la sangre periférica con citometría de flujo. Una población de células-B clonal fue positiva para CD19 y negativa para CD5, CD10, y CD23, hallazgo consistente con este diagnóstico; sin embargo, ese inmunofenotipo, no es específico de los linfomas de la zona marginal, y pueden ser vistos en los linfomas linfoplasmocíticos, en la leucemia de células pilosas, en el linfoma folicular o en el linfoma de las células del manto. La característica del infiltrado en la médula ósea obtenida por biopsia por trepanación y en el bazo son útiles en distinguir entre estas entidades. Así, el primer procedimiento diagnóstico fue obtener las muestras de la médula ósea previas para reveerlas. Además, dado la masiva esplenomegalia asintomática, se llevó a cabo esplenectomía, terapéutica y diagnóstica.

Diagnóstico del Dr. Jeremy S. Abramson:

Linfoma de la zona marginal esplénica, con anemia debida a hemólisis autoinmune Coombs negativa y secuestro esplénico, con prolongación del tiempo de tromboplastina parcial debido a anticoagulante lúpico.

Discusión Patológica.

El examen anatomopatológico de la biopsia de médula ósea llevada a cabo en otro hospital confirmó la presencia de agregados de células-B pequeñas, alguna de las cuales se presentaron dentro de los senos medulares. (Figura 2A). Este patrón de infiltración excluye el diagnóstico de leucemia de células pilosas, que produce una infiltración intersticial difusa, más que un infiltrado nodular. La presencia de infiltración sinusoidal es característica pero no específica del linfoma de la zona marginal esplénica. Las células no muestran diferenciación plasmocítica prominente. El examen de la sangre periférica mostró ocasionales linfocitos levemente agrandados con citoplasma moderadamente abundante conteniendo proyecciones vellosas no circunferenciales (Figura 2A, inserto inferior) La citometría de flujo de la sangre periférica confirmó la presencia de una población de células-B expresando cadenas livianas kappa, pero sin marcadores específicos de ningún subtipo especial de linfoma-B de células pequeñas. La combinación de estos hallazgos morfológicos e inmunofenotípicos son característicos del linfoma de la zona marginal esplénica. (27,28)

Figura 2. Médula ósea, Sangre Periférica, y Bazo.
La muestra de médula ósea (Panel A) contiene múltiples agregados linfoides mal circunscritos y no paratrabeculares agregados linfoides (flecha) y linfocitos intersticiales aumentados; los linfocitos constituyen un 10% de la celularidad de la médula. Los agregados linfoides y los linfocitos intersticiales son principalmente células-B CD20+ (Panel A, inserto arriba); la tinción CD20 revela una distribución linear de algunas células-B, sugiriendo localización dentro de los sinusoides óseos. Un frotis de sangre periférica (Panel A, inserto abajo) muestra ocasionaleslinfocitos levemente agrandados, con cromatina levemente abierta, pequeños nucléolos, y un moderadamente abundante citoplasma basófilo pálido con proyecciones citoplasmáticas vellosas (flecha).
En el examen macroscópico de la superficie de corte del bazo (Panel B), hay una relativa prominencia de la pulpa blanca, con nódulos que van de 0,1 a 0,3 cm de diámetro. En el examen microscópico, los nódulos de la pulpa blanca están expandidos y reemplazados por un infiltrado monomorfo, pequeños linfocitos con nucleos irregulares y escaso a moderadamente abundante citoplasma (Panel B inserto).Cluster de células similares son vistos también en la pulpa roja. Las tinciones inmunohistoquímicas muestran que las células atípicas son células –B CD20+ (Panel D). La fuertemente coexpresada cadena pesada IgM pero no IgD con cadenas livianas kappa por hibridización in situ no se muestran.



El bazo pesaba 2,42 kg. El examen macroscópico mostraba prominencia de la pulpa blanca sin lesiones de masa (Figura 2B). El examen histológico mostró que la pulpa blanca estaba reemplazada por un infiltrado monomorfo de pequeñas células que tenían núcleo irregular y un moderadamente abundante citoplasma pálido similar al de la médula ósea (Figura 2C e inserto). Pequeños clusters de células de apariencia similar estaban presentes en la pulpa roja. Un infiltrado similar estaba presente en un bazo accesorio y en un ganglio linfático hiliar esplénico. El análisis por citometría de flujo del tejido esplénico confirmó la presencia de una población de células-B con el mismo inmunofenotipo del visto en la sangre periférica. La tinción inmunohistoquímica reveló células B CD20 (Figura rD) que expresaban fuertemente cadenas pesadas IgM, con con cadena liviana kappa por hibridización iu situ, y carencia de IgD. El análisis citogenético del tejido esplénico reveló un cariotipo femenino normal sin deleción de 7q21-32 por hibridización in situ fluorescente. El hallazgo morfológico e inmunofenotípico es diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénico.
El linfoma de la zona marginal esplénico deriva su nombre del hecho que en muchos casos, las células neoplásicas expanden las zonas marginales hasta la periferia de los folículos de pulpa blanca; sin embargo, también compromete el resto del folículo, y en muchos casos, tal como este, la acentuación en la zona marginal no se ve. Aunque originalmente se creía que correspondía a centro post-germinal, la célula B de la zona marginal, no se conoce su contrapartida. El inmunofenotipo y los hallazgos genéticos de los linfomas de la zona marginal esplénica son heterogéneos y puede predecirse su pronóstico. (29,30,31) Los casos que carecen de hipermutación somática en los genes de la región variable de las inmunoglobulinas, tienen pérdida de 7q21-32, y expresan IgD tienden a tener un curso clínico más agresivo que los que carecen de estos hallazgos. El análisis mutacional de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina no es rutinariamente llevada a cabo, pero en este caso, la ausencia de IgD y los hallazgos citogenéticos normales sugieren la presencia de hipermutación y predicen un pronóstico favorable.
El anticoagulante lúpico y el anticuerpo anticardiolipina detectados en esta paciente son autoanticuerpos adquiridos dirigidos contra los complejos proteína-fosfolípidos, que están asociados con riesgo aumentado de trombosis tanto arterial como venoso. (32) Aunque promueve hipercoagulabilidad, el anticoagulante lúpico prolonga los tiempos de coagulación in vitro debido a que se une a los fosfolípidos e interfiere con su capacidad de servir como cofactores de coagulación. (33) Por esta razón, los factores VIII y XII pueden no ser adecuadamente cuantificados en esta paciente con el uso de técnicas standard basadas en el tiempo de tromboplastina parcial. Los aparentemente bajos niveles de factores IX y XI reportados en otro laboratorio, antes de que se supiera de la presencia de un anticoagulante lúpico, es probablemente una falsa subestimación debido a la interferencia del anticoagulante lúpico. Los autoanticuerpos encontrados en esta paciente, y otros encontrados en los linfomas de la zona marginal esplénica (11,12,13,14,34) pueden representar un efecto autoinmune de la IgM producida por el linfoma, que en esta enfermedad, como en algunos otros linfomas, frecuentemente tienen regiones variables que son típicas de autoanticuerpos (14,30,31) En otros casos, los autoanticuerpos pueden resultar de estimulación indirecta por las células –T de antígenos independientes, que promueven la expansión clonal de las células-B. (14,31)

Discusión del Manejo.

Aunque virtualmente todos los pacientes con linfoma de la zona marginal esplénica se presentan como lo hizo esta paciente, con estadio IV de enfermedad, el pronóstico es generalmente favorable con una sobrevida media de 10 años desde el diagnóstico. (7,9,10) Los factores de mal pronóstico incluyen anemia, hipoalbuminemia, y elevado nivel de LDH, que han sido incorporados en un modelo predictor de sobrevida a los 5 años que va de 56% de sobrevida a los 5 años en la cohorte de peor pronóstico hasta sobrevidas de 83% a los 5 años en la cohorte de pronóstico más favorable. (5) Otros hallazgos clínicos de pronóstico adverso incluyen linfocitosis, la presencia de paraproteína, una elevada beta2 microglobulina, y el compromiso de órganos no-hemopoyéticos. (7.9,10) En base a estos factores, esta paciente estaba en la cohorte de peor pronóstico. Dado que su enfermedad no puede ser curada, nuestro objetivo fue prolongar su sobrevida, tratar los síntomas, y prevenir las complicaciones. Si ella hubiese estado asintomática, podría haber sido mantenida en seguimiento sin tratamiento (5,35); sin embargo, el tratamiento estaba indicado debido a esplenomegalia sintomática, citopenias, síntomas sistémicos, y complicaciones autoinmunes.
Nuestras opciones incluían esplenectomía, irradiación esplénica, quimioterapia, y terapia con el anticuerpo monoclonal rituximab. (36,37,38) Si ella hubiera tenido infección por HCV, el tratamiento con interferón/ribavirina hubiera probablemente producido alguna respuesta. (39,40) Dado que la quimioterapia sistémica con agentes alquilantes y análogos de las purinas, efectivos en otros linfomas, ha sido desalentador en esta enfermedad, la estrategia más común es la esplenectomía sola. Esto puede producir respuestas sostenidas, (6, 10, 35, 41) incluyendo la resolución de las citopenias, los síntomas B (fiebre, pérdida de peso no buscada, y sudoración nocturna), y paraproteinemia, (10,41) y la resolución parcial o completa de las complicaciones autoinmunes tales como la anemia hemolítica. Se administró heparina de bajo peso molecular como profilaxis perioperatoria contra la trombosis y después fue discontinuada. Después de la esplenectomía, el hematocrito y la hemoglobina volvieron a valores normales en el término de 6 semanas, pero la LDH permaneció alta y la haptoglobina baja, sugiriendo que la hemólisis persistía. El tiempo de tromboplastina parcial se normalizó, pero el nivel de anticardiolipina IgM permaneció elevado, y el nivel de paraproteína disminuyó pero no desapareció. Una pequeña población de células B clonales persistió en la sangre periférica, dtectada por citometría de flujo. Ella inicialmente fue seguida sin ninguna otra intervención terapéutica para el linfoma.
Desafortunadamente, 15 meses después de la esplenectomía, recurrió la fatiga, y la paciente volvió a anemizarse, con recurrencia de la elevación de la paraproteína IgM, un elevado nivel de anticardiolipina IgM, un débilmente positivo test de Coombs para complemento pero no para IgG (hallazgo consistente con actividad de autoanticuerpo IgM de su paraproteína), y linfadenopatías retroperitoneales.
Se diagnosticó una trombosis venosa profunda, y se comenzó terapia con heparina de bajo peso molecular. Una biopsia con aguja de un ganglio retroperitoneal con control por TAC fue realizada para descartar transformación a linfoma-B difuso de células grandes. La biopsia mostró recurrencia del linfoma de zona marginal. Se comenzó tratamiento con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona; la anemia se resolvió rápidamente, las linfadenopatías disminuyeron, y los niveles de paraproteínas y anticuerpos anticardiolipinas cayeron. Ella está actualmente en el 7º de los 8 ciclos planeados de tratamiento y está respondiendo con una reducción de las linfadenopatías y una disminución en el nivel de paraproteínas.

Diagnóstico Anatómico:
Linfoma de la zona marginal esplénico, con paraproteína IgM, anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico e IgM anticardiolipina), y anemia hemolítica autoinmune.

Traducción de:
Case 39-2008 — A 51-Year-Old Woman with Splenomegaly and Anemia
Jeremy S. Abramson, M.D., Manjil Chatterji, M.D., and Aliyah Rahemtullah, M.D.
Volume 359:2707-2718 December 18, 2008 Number 25
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Fuente:
From the Cancer Center (J.S.A.) and the Departments of Radiology (M.C.) and Pathology (A.R.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.S.A.), Radiology (M.C.), and Pathology (A.R.), Harvard Medical School.

Conclusiones del Ateneo:

No es infrecuente que una enfermedad hematológica se presente con sintomatología dispéptica por crecimiento desmesurado del bazo, llevando a los pacientes a consultar por síntomas como distensión abdominal, pesadez posprandial, y saciedad precoz por compresión de dicha víscera sobre el estómago. Clásicamente la leucemia mieloide crónica se presenta de esta manera.
No hay muchas causas de esplenomegalia gigante (cuando el bazo rebasa la línea media del abdomen alcanzando la cresta ilíaca). Los libros básicos antiguos de Medicina Interna mencionan a la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la metaplasia mieloide, el paludismo, el kala-azar, y la enfermedad de Gaucher. Curiosamente no mencionaban a los linfomas dentro de las causas. Sin embargo, todos hemos tenido oportunidad de ver linfomas (no-Hodgkin) con esplenomegalias gigantes, a veces inclusive a forma de comienzo esplénico, y como única manifestación de enfermedad.
Este caso, analiza el espectro clínico de los linfomas no Hodgkin de células B, y el nivel de complejidad que requiere hoy día su categorización, y su ubicación en la intrincada clasificación de los mismos.
En el estudio y clasificación de estas enfermedades intervienen elementos clínicos que van desde la edad y el sexo del paciente, datos del examen físico que van desde la presencia o no de esplenomegalia (gigante en este caso) la profusión o no de linfadenopatías, el compromiso de órganos extralinfáticos, el tiempo de evolución, la sintomatología, el laboratorio, las imágenes, asociado a una adecuada tipificación morfológica, inmunofenotípica, citogenética y molecular entre otros datos, en un contexto de certificación de clonalidad por técnicas de citometría de flujo.En este caso se agregaron elementos de interés clínico como la presencia de una paraproteinemia sintomática, fenómenos de autoinmunidad caracterizados por anemia hemolítica autoinmune, la presencia de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas, además de resultados falsos positivos para el virus HAV, producto de la paraproteína IgM.

El linfoma de la zona marginal esplénico es una enfermedad neoplásica de células B poco frecuente, que se desarrolla, como su nombre lo indica, en la zona marginal del bazo. La zona marginal es la que rodea a la región del manto del folículo germinal secundario del bazo, aunque también se localiza en todos los órganos linfáticos, ganglios, placas de Peyer amígdalas etc.
El linfoma de la zona marginal esplénico, es un linfoma de bajo grado, indolente, de lenta evolución. La paciente que nos ocupa, sin embargo, se presentó con manifestaciones de enfermedad aguda/subaguda de 2 meses de evolución. El motivo de esta forma de comienzo, es que ella en realidad consulta por su síndrome anémico (hematocrito de 21%) ocasionado por anemia hemolítica autoinmune secundaria a paraproteína IgM. Este cuadro agregado, así como la presencia de otros autoanticuerpos que le ocasionaban un síndrome antifosfolipídico contribuyeron a la riqueza signo sintomatológica, haciendo que una enfermedad crónica se manifestara por un cuadro relativamente agudo.
La esplenomegalia gigante está descripta en esta entidad, a veces como primera manifestación de la misma, lo que nos obliga a considerarla en el diagnóstico diferencial de las esplenomegalias gigantes a partir de ahora.


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