Ensamblando una Historia Coherente.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Un paciente Israelí de 44 años, trabajador agropecuario, que vivía en el Valle del Jordán fue admitido al hospital por un cuadro de 2 semanas de fiebre, ictericia, y malestar general. Su historia familiar no mostraba antecedentes de importancia. No tenía antecedentes de enfermedades hepáticas. No tomaba leche no-pasteurizada, ni consumía alcohol. No fumaba ni usaba drogas, era heterosexual y no tomaba medicamentos.



Aunque fiebre y malestar son síntomas inespecíficos que pueden ser atribuidos a casi cualquier proceso inflamatorio, el paciente claramente tiene compromiso del sistema hepatobiliar. Yo descartaría primero hepatitis aguda, aunque una causa obstructiva debe ser tenida en cuenta, aún en ausencia de dolor abdominal. Dado que el paciente vive cerca del Desierto de Judea, yo estaría preocupado por muchas enfermedades exóticas, incluyendo leishmaniasis, brucelosis, malaria, toxoplasmosis, tuberculosis, y rickettsiosis.



La temperatura del paciente era de 37,8ºC. Había unas pequeñas adenomegalias cervicales blandas. No había soplos. El bazo y el hígado se palpaban 4 cm debajo del reborde costal. No había otras alteraciones en el examen físico.



Los hallazgos en este punto pueden ser indicativos de hepatitis viral aguda. Yo solicitaría estudios de rutina, incluyendo recuentos de sangre, un frotis de sangre periférica, y tests de función hepática. Yo además ordenaría cultivos de sangre y tests serológicos específicos para descartar algunos agentes infecciosos determinados, incluyendo hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, virus de Epstein-Barr (EBV), y citomegalovirus (CMV).



Los resultados de laboratorio incluian una eritrosedimentación normal; hemoglobina 13,2 g/dl; volumen corpuscular medio de 84,7 u3; recuento de glóbulos blancos 8100/mm3 con 90% de neutrófilos y 10% de linfocitos atípicos; y plaquetas 271.000/mm3. Los resultados de los tests de función hepática son los siguientes: TGO 111 U/litro (normal 6 a 53); TGP 134 U/litro (normal 7 a 40); FAL 417 U/litro (normal 40 a 130); bilirrubina total 3,6 mg/dl (normal 0,1 a 1); albúmina sérica 3,8 g/dl; y un tiempo de protrombina normal. El paciente tenía altos títulos de anticuerpos IgM anti EBV, pero los tests para otros anticuerpos antivirales fueron negativos.
Los hemocultivos eran estériles.



Los hallazgos clínicos y de laboratorio son compatibles con hepatitis viral aguda causada por EBV. Lo único que llama la atención es la edad del paciente, dado que la mayoría de los sujetos con este cuadro son más jóvenes.



Se hizo diagnóstico de mononucleosis infecciosa con hepatitis. La ictericia del paciente y el malestar mejoraron con medidas generales, y fue dado de alta del hospital.
Ocho semanas más tarde, sin embargo, reapareció la fiebre, acompañada de escalofrios. Su temperatura era de 40 ºC, y fue rehospitalizado.



El segundo episodio de fiebre, acompañado ahora por escalofrios, me hace sospechar que el diagnóstico inicial amerita reevaluación. Yo repeteiría el examen físico, haría investigaciones de laboratorio más extensas, y buscaría causas infecciosas alternativas.



El paciente impresionaba en muy mal estado general. Había perdido 7 kg de peso en las últimas 8 semanas. Su temperatura era de 39,8ºC; su presión arterial era de 100/60 mmHg; su frecuencia cardíaca de 98 por minuto, y su frecuencia respiratoria de 18 por minuto. El examen cardíaco era normal excepto por un soplo sistólico grado 1/6 a 2/6 en el apex. Excepto por hepatoesplenomegalia, el resto del examen físico era normal.



En este punto, mi plan diagnóstico se orienta a sepsis; yo obtendría numerosos hemocultivos. Buscaría otro probable foco de infección, tal como el aparato urinario, pulmones, huesos, y piel. El hallazgo más relevante en este contexto es la aparición de un soplo cardíaco nuevo. Una evaluación completa para descartar endocarditis debe ser realizada, incluyendo un ecocardiograma en forma inmediata. La pregunta es, si iniciar tratamiento inmediatamente una vez tomadas las muestras para los diferentes cultivos, o tratar sintomáticamente al paciente asumiendo que el soplo es de origen funcional, como resultado de los cambios hemodinámicos causados por la fiebre alta. Un cuidadoso seguimiento es esencial.



La eritrosedimentación era de 120 mm en la primera hora. Los resultados de los tests de laboratorio fueron los siguientes: hemoglobina 8 g/dl; volumen corpuscular medio, 85 u3; recuento de glóbulos blancos 8200/mm3, con 90% de neutrófilos y algunos linfocitos atípicos en sangre periférica; un recuento de plaquetas normal; aspartato aminotransferasa 458U/L; alaninoaminotransferasa 690 U/L; FAL 717 U/L; bilirrubina total 4,4 mg/dl; bilirrubina directa 3,8 mg/dl. El tiempo de protrombina fue nuevamente normal. Los cultivos de sangre y orina fueron estériles, y los tests serológicos para fiebre tifoidea, brucelosis, toxoplasmosis, fiebre Q, y otras rickettsias, y psitacosis fueron negativos; no se observaron parásitos.



La eritrosedimentación elevada es inespecífica, aunque un marcado aumento dentro de 8 semanas es completamente remarcable. La endocarditis es una de las pocas enfermedades en que hay a menudo correlación directa entre el curso y la severidad de la enfermedad, con la velocidad de la sedimentación globular. La anemia normocítica es probablemente corresponde a la anemia de los trastornos crónicos, pero una biopsia de médula ósea puede estar indicada tanto para el examen morfológico, como para cultivos para tuberculosis brucelosis y leishmaniasis. En este punto, una Rx de tórax y abdomen están también indicadas.



Una biopsia de médula ósea reveló una aplasia pura de glóbulos rojos con precursores de las otras series normales.



Una aplasia pura de glóbulos rojos puede ser causada por una variedad de trastornos, los más relevantes de los cuales son una variedad de agentes infecciosos, incluyendo parvovirus, HIV, parotiditis, CMV, EBV, y virus de hepatitis. La leucemia de células T es otra posibilidad.



La Rx de tórax mostró derrame pleural bilateral pequeño. La ecografía abdominal confirmó la presencia de leve a moderada hepatoesplenomegalia, y la TAC reveló múltiples infartos esplénicos, un posible infarto renal derecho y cardiomegalia.


Cuál es el diagnóstico?


La combinación de fiebre alta, anemia, nuevo soplo cardíaco, e infartos esplénicos es casi patognomónico de endocarditis. Un ecocardiograma está urgentemente indicado.

Tres días después, de que el soplo fuera escuchado, el paciente desarrolló súbitamente edema agudo de pulmón. Una disminución de la intensidad del primer ruido cardíaco con un soplo holosistólico grado 3 sobre el área mitral, irradiándose a la axila fue escuchado, y fueron observadas hemorragias en astilla en los lechos ungueales de las manos. Un ecocardiograma bidimensional reveló una vegetación en la válvula mitral.


El paciente tiene endocarditis con cultivos negativos. La descompensación hemodinámica es indicación de urgente tratamiento que incluya antibióticos de amplio espectro.


El paciente fue transferido a una unidad de cuidados intensivos, y se comenzó tratamiento con nitratos, enalapril, furosemida, digoxina, vancomicina, tetraciclina, gentamicina, y metronidazol. Un ecocardiograma transesofágico reveló una buena función ventricular, moderada a severa regurgitación mitral, y una única vegetación de la valva posterior mitral.


Aunque el paciente fue adecuadamente tratado con antibióticos cubriendo el espectro de endocarditis a cultivos negativos, el tiene un severo fallo cardíaco congestivo, y su válvula mitral debe ser reemplazada.


El reemplazo de la válvula mitral fue llevado a cabo 5 días después de que desarrollara fallo cardíaco. Una vegetación de 1,5 cm fue encontrada en la valva posterior de la válvula mitral con perforación e invasión del anillo. Había también una vegetación en la valva anterior de la mitral. Después de la cirugía, el paciente mejoró gradualmente. Él permaneció hemodinámicamente estable, sin signos clínicos de fallo cardíaco. Una semana después de la cirugía, cuatro cultivos de sangre obtenidos justo antes de la operación fueron informados como positivos para Haemophilus parainfluenzae. Todos los demás cultivos siguieron siendo negativos.

H parainfluenzae es un agente inusual de endocarditis infecciosa. Yo ajustaría el régimen antibiótico de acuerdo a la sensibilidad in vitro del agente y probablemente incluya tanto ampicilina como un aminoglucósido.


La terapia antibiótica fue cambiada a ampicilina solamente, 12 gramos por día durante 6 semanas. El paciente gradualmente se recuperó, y su nivel de hemoglobina y los tests de función hepática volvieron a lo normal.


Comentario.

Muchas preguntas intrigantes surgen de la enfermedad de este paciente.
1) Tuvo hepatitis por virus de Epstein-Barr, y si así fuera, porqué a esta edad?

2) Cuál es la causa de la aplasia pura de glóbulos rojos?

3) Porqué desarrolló endocarditis, y porqué el organismo es una especie tan inusual?

4) Debió llegarse antes al diagnóstico?

5) Cuán urgente era el reemplazo valvular?

Más que enfrentarnos con estas preguntas, nosotros elegimos tratar de desarrollar una explicación coherente para los principales elementos de este caso.
Al inicio de los síntomas, el paciente tuvo un cuadro compatible con injuria hepática aguda, una eritrosedimentación normal, y ninguna manifestación de endocarditis. Hubo un largo período cuando él dejo de tener fiebre entre su enfermedad inicial y la segunda fase de su enfermedad. Esas observaciones argumentan a favor de la hipótesis que la endocarditis bacteriana desarrolló varias semanas después del inicio de su primera enfermedad, que nosotros creimos que se trataba de hepatitis por virus de Epstein-Barr. Si bien existen resultados falsos positivos por anticuerpos para virus de Epstein- Barr en endocarditis infecciosa, (1) nosotros creemos que este fue un resultado verdadero positivo.
La causa de la aplasia pura de glóbulos rojos nunca fue identificada. Una aplasia pura de glóbulos rojos aguda reversible es una complicación bien conocida de una variedad de infecciones incluyendo algunos virus mencionados por el médico que discutió el caso, así como infecciones con algunas bacterias, tales como meningococos y estafilococos (2). La endocarditis no es una causa conocida de anemia pura de glóbulos rojos, y nosotros nos orientamos más a atribuir la anormalidad hematológica a la infección por EBV en este paciente.
El hallazgo de endocarditis infecciosa en este paciente fue sorprendente, dado que el paciente nunca tuvo enfermedad valvular preexistente, ni ninguna otra causa de inmunocompromiso. (3) Muy a menudo, la historia de los pacientes con endocarditis provee pistas de gran valor diagnóstico, (4) pero en este caso, el paciente no tenía antecedentes de enfermedad cardíaca, y el soplo que apareció durante la segunda internación, fue primero interpretado como en relación a su estado hiperdinámico por la fiebre.

Otro hallazgo inusual fue el organismo cultivado de la sangre. H. parainfluenzae es una causa infrecuente de endocarditis. Especies de Haemophilus pueden causar endocarditis con cultivos negativos debido a que estos organismos son dificultosos para cultivar. H. parainfluenzae es un organismo fastidioso que crece lentamente, o decididamente no crece en los medios de cultivos de rutina. Sin embargo, la endocarditis causada por H. parainfluenzae puede distinguirse clínicamente de otros tipos de endocarditis dado que frecuentemente produce embolización de grandes arterias, mientras que los signos periféricos característicos de la endocarditis incluyendo manchas de Roth o lesiones de Janeway no son vistos con este germen. La presencia de valvulopatía de base está presente en sólo la mitad de los pacientes, y en algunos casos, el soplo, puede ser la única manifestación de endocarditis en el examen físico (5,6,7,8,9,10). El lento crecimiento de H. parainfluenzae, y la pobreza de signos clínicos fueron vistos en el paciente bajo discusión.
Podemos proponer una cadena patofisiológica causal que pueda dar cuenta de los síntomas de este paciente? Aunque es posible que desde el principio, el paciente tuviera endocarditis asentando en una válvula normal, nosotros nos inclinamos a pensar que la endocarditis fue un evento secundario y una segunda enfermedad. Nosotros creemos que el paciente tuvo hepatitis por EBV, asociado a aplasia pura de glóbulos rojos. Y sospechamos que algún grado de inmunocompromiso en relación a infección viral, y acompañando al daño hepático fue el factor que H. parainfluenzae infectara a un paciente por otro lado normal y sin valvulopatía previa.
No hace falta decir que el hecho de que una manifestación clínica siga a otra, no es suficiente justificación para asumir una asociación causal entre las dos. La cadena patofisiológica está basada en conceptos de sentido común y causalidad, que incluye los siguientes requerimientos: un efecto debe ser generado por una causa atendible o lógica; la causa y el efecto deben estar relacionadas en tiempo y espacio; y la causa y el efecto deben ser coherentes en términos de intensidad y magnitud. (11) En el caso de este paciente, la cadena patofisiológica que proponemos, reúne esos criterios.
Los clínicos deben siempre tratar de ensamblar un cuadro coherente de la enfermedad del paciente. Para hacerlo, deben tratar de explicar los hallazgos positivos y negativos, y establecer si los factores predisponentes y las complicaciones, son coherentes con la hipótesis diagnóstica. Si en el camino se encuentran muchas inconsistencias, la hipótesis diagnóstica debe ser cuestionada, y se debe comenzar a buscar otras alternativas diagnósticas.
Finalmente, aunque nosotros describimos una razonable cadena patofisiológica, que pueden dar cuenta de los hallazgos de este caso, no tenemos garantía de validez. De hecho, seguimos abiertos a otras explicaciones alternativas.

Fuente
From the Department of Medicine (R.O.) and the Hematology Unit (Y.M.), Hadassah University Hospital, Mount Scopus, Jerusalem, Israel.
Address reprint requests to Dr. Oren at the Department of Medicine, Hadassah University Hospital, Mount Scopus, Jerusalem 91240, Israel.

Traducción de:
Assembling a Coherent Story
Ran Oren, and Yaacov Matzner
Clinical Problem-Solving.
Volume 330:1618 June 2, 1994 Number 22
The New England Journal of Medicine.

Comentarios Finales.
Este caso clínico fue presentado en la sesión Clinical Problem-Solving de “The New England Journal of Medicine” en enero de 1994. Sin embargo, el caso de este paciente Israelí debe haberse desarrollado probablemente al comienzo de la década de 1980. Prueba de ello son las fechas de la bibliografía aportada, y algunos elementos que surgen de la historia clínica. Uno de ellos es que en presencia de un síndrome mononucleósico, evidenciado en este paciente por un síndrome febril con poliadenopatías, hepatoesplenomegalia, hepatitis, y 10% de linfocitos atípicos en sangre periférica no se haya planteado dentro de la lista de diagnósticos diferenciales, a la infección aguda por HIV. De hecho no figuran en la historia, la solicitud de una prueba de laboratorio destinada a descartar la infección por este retrovirus.
Otro elemento que nos hace sospechar de la antigüedad de este caso, es considerar como excepcional a la endocarditis por especies de Haemophilus. Sabemos que este germen hoy en día es un agente causal frecuente y pertenece al llamado grupo HACEK (el acrónimo HACEK se refiere a un grupo de bacilos gram negativos: Haemophilus species (Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus, Haemophilus paraphrophilus), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, y a especies de Kingella). Esta familia de gérmenes son una causa frecuente de endocarditis que debemos sospechar, sobre todo en endocarditis con “cultivos negativos”, y es una entidad en la que más que nunca debe haber una estrecha comunicación entre los médicos tratantes y personal de laboratorio de bacteriología, alertando al mismo sobre la sospecha clínica, y de esta manera llevar a cabo técnicas especiales y sobre todo someter a estas muestras a medios de cultivo adecuados. Un alto nivel de sospecha se requiere para el diagnóstico de esta entidad que da cuenta del 5 a 10% de todos los casos de endocarditis de válvulas nativas en individuos no drogadictos endovenosos. Se requiere no menos de 6 días de incubación para su desarrollo en medios de cultivos tradicionales no automatizados, aunque la introducción de los sistemas de cultivo automatizados permite aislarlos antes de 5 días.
Pero el aspecto más significativo de la historia está dado por la duda instalada de si este paciente tuvo endocarditis de entrada, o si tuvo primero mononucleosis y 8 semanas después desarrolló endocarditis bacteriana, relacionada o no con la primera enfermedad. Más allá de el valorable intento de ensamblar una “historia coherente” por los autores del artículo a través de un supuesto inmunocompromiso ocasionado por el virus de Epstein-Barr que habría predispuesto al paciente a endocarditis, no parece haber dudas de que el paciente tuvo mononucleosis infecciosa primero, y por supuesto endocarditis después. El lógico intento de buscar relación entre los dos procesos, no está avalado por la evidencia, y no hay descriptas enfermedades bacterianas secundarias al inmunocompromiso por EBV.
Si bien es cierto que hay algunas molestas “inconsistencias” para el diagnóstico de mononucleosis en la primera enfermedad, como hepatoesplenomegalia (la hepatomegalia es rara en la mononucleosis) y 90% de neutrófilos en el frotis de sangre periférica, la presencia de 10% de linfocitos atípicos, en el contexto de una hepatitis con títulos altos de IgM anti EBV le ponen el sello al diagnóstico, más aún habiéndose descartado la presencia de otros agentes como los de la hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, y citomegalovirus (CMV). No aclara, sin embargo, que metodología diagnóstica fue utilizada, aunque suponemos que fue solicitado un VCA IgM que es el anticuerpo dirigido contra la cápside viral ( VCA=viral capsid antigen) de alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de infección aguda por EBV.
Finalmente digamos que es obligatorio tratar de ensamblar una historia coherente, pero que ello no siempre es posible. Creo que en este caso no se puede, y que un paciente “tiene derecho” a padecer dos enfermedades como las que tuvo, sin relación una con otra, aunque estas, estén separadas por un estrecho período de tiempo. De hecho, la probabilidad existe, y el azar interviene permanentemente en estas cuestiones.
Para terminar debemos recordar una frase del gran Maestro Sir William Osler “La Medicina es una Ciencia de Probabilidades y un Arte de manejar la Incertidumbre"


Bibliografía
1) Gray JJ, Caldwell J, Sillis M. The rapid serological diagnosis of infectious mononucleosis. J Infect 1992;25:39-46.[Medline]
2) Krantz SB. Acquired pure red cell aplasia. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, eds. Hematology: basic principles and practice. Philadelphia: Churchill Livingstone, 1991:172-85.
3) Gray IR. Rational approaches to the treatment of culture-negative infective endocarditis. Drugs 1991;41:729-736.[Medline]
4) Skehan JD, Murray M, Mills PG. Infective endocarditis: incidence and mortality in the North East Thames Region. Br Heart J 1988;59:62-68.[Abstract]
5) Calio AJ, Cusumano S, Ullman RF, Tjioe DY, Cunha BA. Haemophilus parainfluenzae endocarditis. Heart Lung 1987;16:222-223.[Medline]
6) Jemsek JG, Greenberg SB, Gentry LO, Welton DE, Mattox KL. Haemophilus parainfluenzae endocarditis: two cases and review of the literature in the past decade. Am J Med 1979;66:51-57.[Medline]
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8) Chunn CJ, Jones SR, McCutchan JA, Young EJ, Gilbert DN. Haemophilus parainfluenzae infective endocarditis. Medicine (Baltimore) 1977;56:99-113.[Medline]
9) Lynn DJ, Kane JG, Parker RH. Haemophilus parainfluenzae and influenzae endocarditis: a review of forty cases. Medicine (Baltimore) 1977;56:115-128.[Medline]
10) Simon MW, Mitchell BL, O'Connor WN, Noonan JA, Davis CA, Wyatt RJ. Glomerulonephritis, pulmonary hemorrhage and coagulopathy associated with Haemophilus parainfluenzae endocarditis. Pediatr Infect Dis 1985;4:183-188.[Medline]
11) Causal reasoning. In: Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:28-31.