Una mujer de 27 años tuvo hipertensión severa e hirsutismo durante el último trimestre de un embarazo normal. En el sexto mes después del parto, notó aumento de la pigmentación de la piel, continuó ganando peso, y desarrolló diabetes insulino requirente.
Su peso antes del embarazo era de 73 kg, y su peso seis meses después del parto era de 109 kg. Su estado de salud previo era excelente, y no presentaba antecedentes familiares de enfermedades endocrinas ni de obesidad. No fumaba.
Yo veo pacientes con hipertensión, hirsutismo, y diabetes mellitus asociada a la ganancia de peso en mi consultorio frecuentemente. Esos hallazgos se van instalando insidiosamente en un período de pocos años, y más a menudo se asocian a síndrome metabólico de resitencia a la insulina (antiguamente llamado síndrome X). Este síndrome se manifiesta por obesidad central, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus, y sobreproducción de andrógenos ováricos. Sin embargo, el inicio abrupto de esos hallazgos en una mujer joven, durante y después de un embarazo normal sugiere algo diferente como sería una hipersecreción adrenal de esteroides.
El examen reveló un aspecto "cushingoide" en una mujer con piel fina y estrías en sus brazos, abdomen, caderas y flancos. Los pliegues de la piel, nudillos, y codos estaban hiperpigmentados. Su presión sanguínea era de 175/128, su peso era de 107 kg y tenía edema pretibial bilateral 1+.
La paciente tiene signos clínicos inequívocos de exceso de cortisol. Ellos incluyen su aspecto general, la piel fina y las estrías. La severa hipertensión asociada con edema indica un exceso de mineralocorticoides. La pigmentación de los plieques cutáneos, nudillos y codos puede ser un signo de acantosis nigricans, una lesión de piel que frecuentemente acompaña a la resistencia insulínica. Más probablemente, la hiperpigmentación es debida a hipersecreción de corticotrofina (ACTH), que es también causa de hipercortisolismo. El diagnóstico clínico debe ser confirmado bioquimicamente. La medida de la excreción urinaria de cortisol en 24 hs debe confirmar el diagnóstico, y la medida de la ACTH plasmática debe distinguir el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del independiente de ACTH.
La evaluación inicial de laboratorio reveló un recuento de glóbulos blancos de 5300/mm3 con 78% de polimorfonucleares, 4% en banda, 10% de linfocitos, y 6% de monocitos. Su hemoglobina era de 11.7 g/dl y su recuento de plaquetas de 175.000/mm3. La orina contenía 2+ de glucosa, vestigios de proteínas, y era por lo demás, normal. El nivel de sodio era de 142 meq/l; potasio 3,3 meq/l; y la glucemia en ayunas era de 437 mg/dl. Una muestra de orina de 24 hs contenía 59 mg de 17-hidroxicorticosteroides, 60 mg de 17 cetosteroides, y 2850 mg de cortisol. El nivel de cortisol en una muestra de plasma al azar era de 99 mg/dl; el nivel de ACTH plasmática era de 300 pg/ml. Una Rx de tórax era normal, y un ECG era normal, excepto por una disminución de amplitud de la onda T.
Esta paciente tiene hipercortisolismo masivo, asociado con moderadamente severa hiperglucemia e hipokalemia leve. La elevación de la ACTH confirma que tiene un proceso de hipercortisolismo dependiente de ACTH. La hiperglucemia de ayunas es resultado de severa resistencia a la insulina asociada a marcado hipercortisolismo. La combinación de hipertensión e hipokalemia confirma que tiene exceso de mineralocorticoides. El mineralocorticoide en juego probablemente sea el cortisol. El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por los receptores de mineralocorticoides en el riñón. Esos receptores estan usualmente protegidos del cortisol por la 11 beta-hidroxiesteroid dehidrogenasa, que convierte el cortisol a su metabolito metabolicamente inerte, la cortisona. Sin embargo, la severa hipercortisolemia, como tenía esta paciente, puede sobrepasar este sistema de inactivación; el cortisol acumulado puede, entonces activar los receptores renales de mineralocorticoides. El resultado es la retención de sodio y agua, pérdida de potasio, e hipertensión severa.
El síndrome de Cushing dependiente de ACTH es usualmente causado por un pequeño tumor pituitario secretor de ACTH, pero, hay varios hallazgos en esta paciente que sugieren que la causa no es un adenoma secretor de ACTH: el rápido inicio del cuadro, la magnitud del aumento tanto de la ACTH como de la secreción de cortisol, la hipokalemia, y el edema, sugieren que ella tiene un tumor secretor de ACTH no pituitario, el llamado síndrome de ACTH ectópico.
Tradicionalmente los tests de supresión con baja y alta dosis de dexametasona, han sido usados para distinguir entre ambas posibilidades. Sin embargo, toma 4 días llevar a cabo las pruebas de dexametasona, y en una paciente con severa alteración metabólica como esta, sería demasiada pérdida de tiempo. Seguramente cualquiera fuesen los resultados de los tests de dexametasona no harían cambiar la abrumadora probabilidad de que se trate de un tumor ectópico secretor de ACTH. Mi plan diagnóstico en este momento incluiría una cuidadosa revisión de la Rx de tórax y una TAC de tórax, dado que las neoplasias secretoras de corticotrofina ectópica se encuentran habitualmente allí. Si ambas son normales, yo procedería a tomar una muestra de corticotrofina (ACTH) del seno petroso inferior después de estimular con factor liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone) o CRH para confirmar que el origen de la ACTH no es la hipófisis.
La paciente se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona, en el que se le administraron 8 mg de dexametasona a las 11 p.m. El cortisol plasmático a las 8 hs de la mañana siguiente era de 72 mg/dl Se llevó a cabo una toma de muestra plamática del seno petroso inferior con la administración de CRH. La concentración plasmática de ACTH en el seno petroso inferior derecho e izquierdo fueron de 175 pg/ml en ambos, y no hubo diferencia entre las concentraciones de ACTH entre esas localizaciones y la medida en la vena cava inferior. Después de la administración de CRH, no hubo aumento en las concentraciones de ACTH en los senos petrosos derecho e izquierdo, ni en la periferia. La concentración plasmática de cortisol no varió a lo largo de todo el estudio.
Cuál es el diagnóstico?
La toma de sangre del seno petroso inferior es una técnica relativamente simple, y una forma rápida de determinar el origen de la hipersecreción de ACTH. No es sorprendente que no haya habido gradiente hipofisario-periférico de ACTH en esta paciente, confirmando la sospecha clínica de que el tumor secretor de ACTH no está en la hipófisis. El principal desafío ahora es localizar el tumor. La mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica son carcinomas, particularmente de pulmón, y alrededor de 5% son carcinoides bronquiales; sin embargo, muchos otros tumores neuroendocrinos pueden causar este síndrome.
Un estudio de resonancia magnética (RMN) fue llevado a cabo; no se encontraron lesiones en la hipófisis, tórax, ni en la cavidad abdominal, aunque había agrandamiento adrenal bilateral, con la glandula adrenal izquierda considerablemente mayor que la derecha.
La RMN de tórax tiene mayor sensibilidad que la TAC para localizar pequeños carcinomas secretores de ACTH y tumores carcinoides bronquiales. (En el año en que se desarrolló esta discusión no existía la tomografía por emisión de positrones o PET que hubiese sido una estrategia diagnóstica de alto valor en este punto). El agrandamiento adrenal asimétrico no es infrecuente en situaciones con severa hipersecreción ectópica de ACTH, y puede estar indicando hiperplasia nodular, o, aún, enfermedad metastásica. Yo no profundizaría en la investigación de este hallazgo.
Una cateterización retrógrada de la vena adrenal fue llevada a cabo para determinar si la glándula adrenal izquierda podría ser el origen de la producción ectópica de ACTH. Las concentraciones de ACTH en las venas adrenal izquierda y derecha fueron iguales, y similares a la concentración de la vena cava superior. La excreción de catecolaminas urinarias era normal, y una serie de tests para marcadores tumorales, incluyendo calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y alfa-fetoproteína fueron todos negativos.
Yo pienso que el estudio de las adrenales fue innecesario. Aunque el feocromocitoma puede ser causa de síndrome de ACTH ectópico, la excreción urinaria normal de catecolaminas y la ausencia de síntomas de exceso de catecolaminas debe excluir este diagnóstico. Además, los feocromocitomas usualmente aparecen con una señal hiperintensa en T2 de la RMN.
Esta mujer tiene un tumor ectópico secretor de ACTH oculto que puede no encontrarse por muchos años. En este punto, yo la trataría con agentes adrenostáticos o le realizaría una adrenalectomía bilateral necesarios para corregir el hipercortisolismo.
La paciente fue tratada con varios agentes antihipertensivos, así como con metirapona y aminoglutetimida. El ketoconazol reemplazó a la aminoglutetimida cuando la paciente desarrolló rash cutáneo. Los síntomas de síndrome de Cushing disminuyeron. Sin embargo desarrolló necrosis aséptica de cadera izquierda y rodilla derecha. En Julio de 1992 se llevó a cabo una adrenalectomía bilateral, después de haber desaparecido las manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing. La paciente está tomando actualmente prednisona 7,5 mg/día, y fludrocortisona 0,1 mg/día.
No se detectó hasta ahora el origen de la secreción ectópica de ACTH.
La terapia médica del síndrome de Cushing es siempre dificultosa. Desafortunadamente, debido a los efectos colaterales y al costo de la terapia, los agentes adrenostáticos son dificultosos de usar y muy a menudo se requiere cirugía. Yo creo que esta paciente tiene un carcinoide bronquial que se hará detectable en tres a cinco años.
Los pacientes con este grado de hipercortisolismo están en riesgo de infecciones oportunistas. La neumonía por Pneumocystis jiroveci puede ocurrir cuando la secreción de cortisol es disminuida ya sea médica o quirúrgicamente. Yo usualmente trato a estos pacientes profilacticamente con trimetoprima-sulfametoxazol para evitar complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente.
Discusión:
El primer objetivo cuando en un paciente se sospecha síndrome de Cushing es determinar rápidamente si el diagnóstico es correcto. Esta tarea no siempre es tan fácil, como llamativamente ocurrió en esta paciente. Generalmente no hay problema en distinguir un paciente con síndrome de Cushing de un paciente completamente sano, pero la dificultad se presenta en diferenciar un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con síndrome de Cushing, de un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con obesidad cushingoide pero sin síndrome de Cushing. Este problema es claramente ilustrado en la Tabla 1, que muestra la prevalencia de algunos elementos en pacientes con síndrome de Cushing, comparado con pacientes quienes tienen obesidad cushingoide. (1,2)
Tabla 1.
Prevalencia de Signos, Síntomas, y Datos de Laboratorio seleccionados en el síndrome de Cushing y en la obesidad cushingoide
Prevalencia de Signos, Síntomas, y Datos de Laboratorio seleccionados en el síndrome de Cushing y en la obesidad cushingoide
La mayoría de los signos clásicos, incluyendo obesidad central, hirsutismo, hipertensión, y tolerancia anormal a la glucosa, ocurren apenas un poco más en pacientes con síndrome de Cushing que entre aquellos con obesidad cushingoide; así, la presencia de esos hallazgos es de valor limitado al momento de distinguir entre estas dos entidades clínicas. Los signos de catabolismo, sin embargo, incluyendo osteoporosis, miopatía, y equímosis, e indicadores de exceso de mineralocorticoides son útiles en diferenciar ambas condiciones.
Aunque la obesidad central no es muy útil en distinguir estas entidades, la obesidad generalizada tiende a excluir síndrome de Cushing.
Dado que la superposición de las manifestaciones de síndrome de Cushing y obesidad cushingoide, son a menudo tan grandes, frecuentemente es necesario un test de supresión nocturna con dexametasona para diferenciar entre esas dos situaciones.
El clínico que discutió el caso es un experimentado endocrinólogo con una orientación especial a enfermedades del eje hipófiso-adrenal. Él vé a diario muchas mujeres con hipertensión, obesidad central, hirsutismo, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca (síndrome metabólico o síndrome X). Él, rápidamente reconoció que esta paciente tenía síndrome de Cushing, y no obesidad cushingoide, debido a que el rápido inicio, la rápida progresión, y los múltiples datos clínicos y de laboratorio sostenían el diagnóstico de síndrome de Cushing.
Una vez que el diagnóstico de síndrome de Cushing es sospechado, el segundo objetivo es confirmar la sospecha. Por conveniencia, en forma clásica, una prueba de supresión con dexametasona es llevada a cabo. Un miligramo de dexametasona es administrado a las 11 p.m., y el cortisol plasmático es medido al día siguiente a las 8 a.m (3,4). La medida de la excreción de cortisol en orina de 24 hs es más específica (5), pero es menos conveniente.
Aunque el test de supresión nocturna es muy sensible e identifica virtualmente todos los pacientes con síndrome de Cushing, su carencia de especificidad significa que muchos pacientes en quienes la producción de cortisol no es suprimida (esto es, aquellos que tienen niveles mayores de 5 ug/dl la mañana siguiente) no tienen síndrome de Cushing.
Esta carencia de especificidad es ilustrada por un análisis Bayesiano en la Tabla 2.
Tabla 2.
Uso de las Reglas de Bayes para interpretar los resultados del Test de Supresión con 1 mg de Dexametasona Nocturna.
Este análisis está basado en asumir lo siguiente: primero, la prevalencia de síndrome de Cushing es de 5 por millón; segundo, 30% de la población adulta es obesa, y 1% de esos pacientes tienen obesidad cushingoide (30 por ciento x 1 por ciento = 3000 por millón); tercero, todos los pacientes (100 por ciento) con síndrome de Cushing no tienen supresión de cortisol después de la administración de dexametasona la noche anterior; y cuarto, 12 por ciento de los pacientes con obesidad cushingoide no tienen supresión de cortisol con dexametasona. Dado el likelihood ratio de 8,3 para la no supresión en el test de dexametasona (100 dividido por 12) y la importante diferencia de prevalencia de los dos trastornos (la obesidad cushingoide es 600 veces más prevalente que el síndrome de Cushing) (3000 dividido 5), el valor predictivo positivo de la no-supresión es de 0,014. Esto es, solo 1,4 por ciento de aquellos que no tienen supresión de cortisol en el test de dexametasona, tendrán finalmente síndrome de Cushing. Por otro lado, dado la extremada rareza de que un paciente con síndrome de Cushing tenga supresión con 1 mg de dexametasona, la supresión virtualmente descarta síndrome de Cushing.
El tercer objetivo en el estudio de un paciente con síndrome de Cushing es determinar si el síndrome es dependiente o independiente de ACTH (6,7,8) y entonces, si este es ACTH dependiente, diferenciar si esto es debido a un adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) o es debido a secreción ectópica de ACTH (9,10).
El médico que discutió el caso claramente estuvo orientado en esta línea de pensamiento, solicitando inicialmente un dosaje de ACTH plasmática. Los pacientes con síndrome de Cushing quienes tienen bajos niveles de ACTH plasmática, tienen adenoma o carcinoma adrenal, o toman subrepticiamente glucocorticoides. La diferenciación de un exceso hipofisario de corticotrofina (que define a la enfermedad de Cushing) de un origen ectópico es fácil cuando el paciente tiene un cáncer conocido. Pero puede ser dificultoso, sin embargo, cuando el origen de la ACTH ectópico está oculto, debido a que el test de supresión con altas dosis de dexametasona carece tanto de sensibilidad como de especificidad para distinguir entre un origen hipofisario y un origen ectópico de ACTH, particularmente cuando el origen ectópico es un carcinoide bronquial (,11). El test de supresión con altas dosis, se lleva a cabo por la administración de 2 mg de dexametasona cada 6 horas por dos días y medición de la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides durante el 2º día. Una disminución de más de 50% en la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides es considerado indicador de supresión, y es la respuesta esperada en la enfermedad de Cushing. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Cushing tienen secreción de ACTH supresible; hay un 10% que no se suprimen con altas dosis(7), y en estos pacientes en quienes se sospecha síndrome de secreción ectópica de ACTH el diagnóstico diferencial puede ser hecho por una muestra del seno petroso.
Un problema mas serio aún, es que aproximadamente 20% de los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, tienen supresión de cortisol en el test de con altas dosis de dexametasona. Debido a que la prevalencia del exceso de secreción hipofisaria es 4 a 5 veces mayor que la secreción ectópica de ACTH, sin embargo, solo aproximadamente 5% de los pacientes que tienen supresión con el test de altas dosis de dexametasona y que en realidad tienen síndrome de secreción ectópica de ACTH pueden ser mal rotulados como enfermedad de Cushing. Tanto la sensibilidad como la especificidad del test de supresión con altas dosis de dexametasona pueden ser aumentadas usando la medida tanto cortisol como de 17 hidroxicorticosteroides. Se produce una supresión de la excreción de cortisol urinario en 90% y supresión de excreción de 17 hidroxicorticosteroides urinarios en más de 64% (7). Si se usan esos criterios, ningún paciente con síndrome de secreción ectópica de ACTH puede ser mal clasificado.
El paciente discutido en este caso, se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona modificado (6). Este test difiere del tradicional descrito más arriba, en que una única dosis de 8 mg de dexametasona es administrado a las 11 p.m. y el cortisol plasmático es medido a las 8 a.m. de la mañana siguiente. La supresión se define como una disminución de 50% en el cortisol plasmático y es la respuesta esperada en pacientes con enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario secretor de ACTH) pero no en el síndrome de secreción ectópica de ACTH. La experiencia con este test es limitada (11). En una comparación de los dos tests en el mismo paciente, el test de supresión con altas dosis modificado (una sola dosis la noche anterior de 8 mg de dexametasona) tiene una mayor sensibilidad y especificidad que el test de supresión clásico con altas dosis con dexametasona (11).
Entre esos pacientes, ninguno de los que tenía secreción ectópica de ACTH tuvo supresión del cortisol plasmático con la única dosis de dexametasona, mientras que el 33% tuvo supresión con el test tradicional. El test de dosis única es más rápido, menos caro, y puede ser más preciso.
El médico que discutió el caso, sospechó fuertemente que este paciente tenía producción ectópica de ACTH, y su sospecha fue confirmada por los hallazgos de valores extremadamente altos de cortisol urinario y plasmático, así como valores extremadamente altos de ACTH plasmática; elevaciones de esa magnitud son muy raros en pacientes con enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario.
Él también comprendió las limitaciones de el test de supresión tradicional con dexametasona, y por esa razón requirió una muestra del seno petroso inferior (12). Este estudio ahorra tiempo, ya que identifica claramente si el origen de la ACTH es pituitario. (9,10) Cuando es combinada con la administración de hormona liberadora de ACTH (CRH), puede identificar confiablemente los raros pacientes en quienes un tumor extrahipofisario oculto está produciendo CRH y no ACTH (13). La concentración de ACTH en el seno petroso inferior en este paciente fue la misma que la que se dosó en la vena cava inferior, indicando que la hipófisis no era el origen de la ACTH; más aún, después de la administración de CRH, que libera ACTH de la hipófisis, no hubo aumento de la concentración de ACTH en el seno petroso inferior, confirmando así que el origen de la ACTH en esta paciente no era la hipófisis (una pieza crítica en la información). La importancia de un diagnóstico preciso es capital; la cirugía exploradora transesfenoidal para el tratamiento de una enfermedad de Cushing presunta puede ser un desastre si el paciente en realidad tiene producción ectópica de ACTH.
Una vez aclarado que el paciente es portador de un síndrome de secreción ectópica de ACTH, el desafío es encontrar el origen; esto no es siempre tarea sencilla. La mayoría de los pacientes con producción ectópica de ACTH tienen cáncer, tal como cáncer de pulmón de tipo “oat cell”, pero en esta paciente, el curso prolongado, los típicos hallazgos cushingoides, y la ausencia de un tumor obvio sugirió que la paciente tenía una lesión benigna con secreción ectópica de ACTH, la mayoría de los cuales son carcinoides bronquiales. (14) El fallo en detectar una anormalidad en la RX de tórax, en la TAC y en la RMN creó una sensación de inseguridad en cuanto al diagnóstico. Entre los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH causado por carcinoide bronquial, el tumor no puede ser identificado en aproximadamente 10% de los casos. (14) Esos tumores son pequeños (0,5 a 1,5 cm) y usualmente se localiza en el tercio medio del pulmón, adyacente al bronquio y la vasculatura pulmonar (15). El seguimiento a largo plazo es esencial, debido a que pueden pasar tanto como 15 años hasta que el tumor sea identificado. (16)
La elección del tratamiento para la paciente en este caso fue dificultosa. El hipercortisolismo necesitó ser corregido, particularmente debido a su severidad, pero fue frustrante no ser capaces de remover el origen del exceso de secreción de ACTH. La opción médica (control del exceso de producción de cortisol con drogas que inhiben la síntesis de esteroides adrenales) tuvo la ventaja que pudo hacer posponer la opción menos deseable, que es la adrenalectomía bilateral, y mantener viva la esperanza de encontrar mientras tanto el origen del foco ectópico de secreción de ACTH. Las desventajas de este approach fue el costo de las medicaciones, sus frecuentes efectos colaterales, y la duración indefinida de la terapia. En esta paciente, el costo anual de los inhibidores de la síntesis de esteroides prescriptos fue de U$S 5400 a 6700 U$S, independiente del costo de otras drogas tales como agentes antihipertensivos y diuréticos, costos de atención médica, y costos de laboratorio. La adrenalectomía bilateral hubiese corregido rápidamente el hipercortisolismo y podría ser menos costosa. Su principal desventaja es que puede sustituir una enfermedad por otra, la insuficiencia adrenal, que no solo requeriría terapia hormonal de reemplazo de por vida sino que puede interferir con la calidad de vida del paciente.
Una nota final: nuestros elegantes estudios diagósticos nos permitieron determinar con precisión que una hormona específica estaba siendo producida en cantidades sustanciales. Nuestra capacidad para ubicar el origen con precisión comparable y eliminar el problema, no fue tan precisa. A veces debemos recurrir a recursos no tan elegantes como la adrenalectomía. A pesar de nuestros esfuerzos y los progresos realizados, nuestros instrumentos diagnósticos todavía necesitan mejorarse.
Traducción de:
“Half a Loaf”
Robert Kreisberg
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine
Volume 330:1295-1299 May 5, 1994 Number 18
Fuente
From the University of Alabama, Birmingham, School of Medicine.
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