Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.

Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo.
La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno.
La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash.
La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal.






Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.

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Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital.
La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro.
No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación.
En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg.
Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo.
La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares.
Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos.
El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado.
La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%.
El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Cuál es el Diagnóstico?

Diagnóstico Diferencial.
Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción.


Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso.

Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases.

Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos.

Hallazgos Importantes del Caso.

Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso.

El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía.

El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar.

Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda.

Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado”

Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2)
Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial.
El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagos, aproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2)



Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial.


En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda.

Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente:

1) Porqué esta paciente está enferma?
2) Porqué está enferma en este momento?(5)

Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación.

Inmunosupresión.

La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales.
En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada.
Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista.

Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa.

Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación.

Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones.

Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11)

Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos.

La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%).
Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso.

La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12)

Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente.
La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos.
La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética.

Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas?
La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente.
Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma.

Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.

Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante.
La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos.

Resumen.

Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento?
Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.

Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida.
Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética.




Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina)
Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa.

Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3)




Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.





Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos.
Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab.

Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad.

Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural.

Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC.
Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural.

Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente



Diagnóstico Final:
Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab.

Conclusiones Finales.

Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro.
En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólica como causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea.

Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos.
El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso.
El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul).
Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres.
Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados.
El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar).
Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como:

1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad).

2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar).

3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos).

Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas:
Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)?
Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)?

Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales?

Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)?

En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza.
A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL).

En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa.
En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab).
Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo.

Fuente:
From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston.


Traducción de:
Case 33-2008 — A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion
Charles M. Wiener, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Eugene J. Mark, M.D
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine
Volume 359:1823-1832 October 23, 2008 Number 17

Bibliografía
1) Collins J. CT signs and patterns of lung disease. Radiol Clin North Am 2001;39:1115-1135. [CrossRef][ISI][Medline]
2) Miller WT Jr, Shah RM. Isolated diffuse ground-glass opacity in thoracic CT: causes and clinical presentations. AJR Am J Roentgenol 2005;184:613-622. [Free Full Text]
3) Costabel U, Uzaslan E, Guzman J. Bronchoalveolar lavage in drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004;25:25-35. [CrossRef][ISI][Medline]
4) Meyer KC. The role of bronchoalveolar lavage in interstitial lung disease. Clin Chest Med 2004;25:637-649. [CrossRef][ISI][Medline]
5) Childs B, Wiener C, Valle D. A science of the individual: implications for a medical school curriculum. Annu Rev Genomics Hum Genet 2005;6:313-330. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD005112-CD005112. [Medline]
7) Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-1265. [CrossRef][ISI][Medline]
8) Saketkoo LA, Espinoza LR. Impact of biologic agents on infectious diseases. Infect Dis Clin North Am 2006;20:931-961. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Mennink-Kersten MA, Verweij PE. Non-culture-based diagnostics for opportunistic fungi. Infect Dis Clin North Am 2006;20:711-727. [CrossRef][ISI][Medline]
10) Storch I, Sachar D, Katz S. Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2003;9:104-115. [CrossRef][ISI][Medline]
11) Müller NL, White DA, Jiang H, Gemma A. Diagnosis and management of drug-associated interstitial lung disease. Br J Cancer 2004;91:Suppl 2:S24-S30. [Medline]
12) Allen JN. Drug-induced eosinophilic lung disease. Clin Chest Med 2004;25:77-88. [CrossRef][ISI][Medline]
13) Epler GR. Drug-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Clin Chest Med 2004;25:89-94. [CrossRef][ISI][Medline]
14) Muijsers RB, Goa KL. Balsalazide: a review of its therapeutic use in mild-to-moderate ulcerative colitis. Drugs 2002;62:1689-1705. [CrossRef][ISI][Medline]
15) Parry SD, Barbatzas C, Peel ET, Barton JR. Sulphasalazine and lung toxicity. Eur Respir J 2002;19:756-764. [Free Full Text]
16) Villeneuve E, St-Pierre A, Haraoui B. Interstitial pneumonitis associated with infliximab therapy. J Rheumatol 2006;33:1189-1193. [Free Full Text]