Tratamientos Desesperantes para Enfermedades Desesperantes.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 64 años se presentó a la sala de emergencias con fiebre, escalofrios, nauseas, malestar general y dolor en pierna izquierda de 4 días de evolución. En los últimos 2 días, él había sido incapaz de levantar la pierna izquierda.



Yo asumo que el paciente era incapaz de levantar su pierna debido al dolor. El dolor agudo que produce incapacidad de mover una pierna me hace pensar inmediatamente en una catástrofe vascular, trauma o fractura. No sabemos demasiado de su historia clínica excepto que tiene una enfermedad febril inespecífica que puede o no, comprometer el tracto gastrointestinal.


Él tenía antecedentes de fractura de cadera derecha reparada quirúrgicamente 35 años atrás. Hacía dos años, había sido sometido a drenaje quirúrgico por una artritis séptica de cadera izquierda por Staphylococcus aureus. Él tenía antecedentes de infarto de miocardio muchos años antes y tenía en forma crónica una fibrilación auricular. Un año antes, su fracción de eyección ventricular izquierda medida por ecocardiograma era de 60%. Él tenía además, estasis venoso crónico en miembros inferiores, con úlceras varicosas pobremente cicatrizadas, y algunas en curso actual. Su medicación actual consistía en digoxina y warfarina.

A pesar de la terapia con warfarina, él es un candidato a embolias sistémicas, sobre todo si su rango de anticoagulación no está en valores efectivos. Tiene una compleja historia ortopédica de infecciones comprometiendo sus caderas. Me preocupa la posibilidad de trombosis venosa profunda. Él también está en riesgo de osteomielitis persistente o recurrente. El paciente está febril, e impresiona comprometido. Me preocupa más que nada un cuadro infeccioso, pero mantengo “in mente” la posibilidad de trombosis venosa profunda y/o embolia arterial, o ambas.

En el examen, el paciente era obeso, impresionaba como con un estado tóxico, y se quejaba de dolor en la pierna izquierda. La presión sanguínea era de 95/65 mmHg, y la frecuencia cardíaca de 140 por minuto e irregular. La temperatura era de 40,3ºC, y la frecuencia respiratoria de 32 por minuto. Las venas del cuello no eran visibles. El examen cardíaco era normal excepto por taquicardia. El examen de los pulmones revelaba solo rales bibasales. El examen abdominal no presentaba alteraciones; un test de guayaco para investigación de sangre en materia fecal fue positivo. La pierna izquierda estaba inflamada y tensa con úlceras superficiales rezumantes; había marcado eritema, especialmente sobre la pantorrilla. Los pulsos no eran palpables en la pierna izquierda, pero se detectaban con eco-Doppler. Los pulsos en la pierna derecha eran 2+. El examen neurológico era normal.


El paciente tiene hipotensión, taquicardia, fiebre, y taquipnea. Puede tener depleción de volumen intravascular, aunque, los rales bibasales sugieren que puede tener fallo ventricular izquierdo. El test de guayaco positivo en heces es preocupante por la posibilidad de hemorragia gastrointestinal. Lo que más me preocupa es la pierna izquierda. La “inflamación tensa”, puede ser consecuencia de obstrucción venosa, insuficiencia arterial, o infección.
El hecho de que el pulso está presente en el Doppler, me dice que no tiene obstrucción arterial completa, o que ha desarrollado circulación colateral. Me preocupa cuánto tiempo ha estado comprometida su pierna y si tiene bacteriemia o sepsis. Creo que urge evaluar el flujo sanguíneo de esa pierna mientras lo comenzamos a tratar como una celulitis y medimos su volumen intravascular.


Los resultados de los tests de laboratorio son: sodio 137 mmol/l; potasio, 4,2 mmol/l; cloro, 109 mmol/l; bicarbonato, 16 mmol/l; urea 33 mg/dl; creatinina, 1,9 mg/dl; creatinkinasa (CPK), 2510 U/L; LDH 224 U/L; hematocrito, 40%; glóbulos blancos 8900/mm3, con 89% de polimorfonucleares; tiempo de protrombina de 18 seg; KPTT 35 segundos. Los gases en sangre medidos cuando el paciente respiraba 5 litros de oxígeno reveló una PO2 de 121 mmHg, una PCO2 de 27 mmHg, y un pH de 7,34. Un ECG reveló una fibrilación auricular a una frecuencia de 140 por minuto, con alteraciones inespecíficas del segmento-ST y de la onda T. Una Rx de tórax reveló cardiomegalia con redistribución vascular pulmonar. Los análisis de orina no revelaron células ni microorganismos, pero había muchos cilindros granulosos pigmentarios. Una Rx de pierna izquierda no mostró alteraciones a nivel óseo ni aire en partes blandas. Una Rx de cadera no mostró cambios respecto de Rx previas.


La CPK es de 2510 U/L, lo cual me hace preocupar acerca de la viabilidad de su pierna y acerca de inminente insuficiencia renal. Estoy sorprendido que no tenga un recuento de glóbulos blancos mayor. Los gases no son fáciles de interpretar, pero al menos no tiene insuficiencia respiratoria. Su ECG muestra fibrilación auricular a una frecuencia de 140 por minuto. La Rx de tórax muestra redistribución vascular, así que posiblemente tenga algún grado de isquemia con disfunción ventricular.
Aún me preocupa la posibilidad de un cuadro de obstrucción arterial aguda, posiblemente una embolia a punto de partida de la fibrilación auricular, aún aunque su tiempo de protrombina está en rango terapéutico en este momento. También me preocupa la posibilidad de trombosis venosa profunda, que puede causar una disminución de la circulación arterial y en su forma más severa produce la flegmasia cerúlea dolens. Quisiera medir objetivamente el flujo arterial y venoso. Quisiera comenzar con antibióticos por la probabilidad de celulitis. Principalmente me preocupa la probabilidad de infección por streptococcus y staphylococcus, como organismos causales, aunque también se debe considerar la posibilidad de infección clostridial. Yo consultaría inmediatamente con un cirujano.


El paciente fue admitido a una unidad de cuidados intensivos. Se le realizaron hemocultivos, urocultivo, y cultivo de un hisopado de la pierna izquierda. Se inició tratamiento con vancomicina, ceftazidima, y ciprofloxacina. Se agregaron líquidos intravenosos y bicarbonato sódico. Se le administró plasma fresco y congelado. La manometría de la pierna izquierda reveló solo presiones ligeramente elevadas, descartando así un síndrome compartimental. Un cirujano ortopédico que fue consultado trató de aspirar punzando la cadera izquierda, pero no obtuvo líquido. Un cirujano general no creyó que estuviera indicada una cirugía de emergencia. Un especialista en enfermedades infecciosas consultado, estuvo de acuerdo con la selección de antibióticos.


La cobertura antibiótica es apropiada, dada la gravedad de la enfermedad de este paciente, aunque la cobertura solo para organismos gram positivos sería suficiente. A mi aún me preocupa su pierna izquierda. Aunque no soy cirujano, no estoy de acuerdo con la opinión del cirujano, y me gustaría discutirla con él. Aún creo que este paciente requiere una exploración quirúrgica inmediata de la pierna izquierda.



En las siguientes 24 horas, el paciente tuvo hipotensión progresiva y oliguria, que progresó a la anuria. La creatinina aumentó a 3,0 mg/dl, y la CPK aumentó a 6000U/L. Un catéter de Swan-Ganz fue insertado, obteniéndose las siguientes medidas hemodinámicas: presión en la aurícula derecha, 5 mm Hg; presión ventricular derecha, 52/12 mm Hg; presión en la arteria pulmonar, 60/30 mmHg; presión enclavada capilar pulmonar (wedge), 26 mm Hg; gasto cardíaco, 3,9 litros/minuto; y resistencia vascular sistémica, 1100 dyn.seg.cm5. El ecocardiograma transtorácico hipoquinesia ventricular izquierda severa global.


Cuál es el diagnóstico?



El paciente tiene ahora, hipoquinesia ventricular izquierda global, y tiene hallazgos hemodinámicos de fallo ventricular izquierdo con hipertensión pulmonar reactiva. Su gasto cardíaco es menor, y su resistencia vascular mayor, que la que debiera esperarse en una sepsis. Los hallazgos hemodinámicos son más consistentescon fallo ventricular izquierdo. El nivel de CPK ha seguido aumentando, y su origen sea probablemente el músculo esquelético de su pierna izquierda, aunque no se puede descartar infarto de miocardio.
Una electroforesis de CPK o el dosaje de sus isoenzimas ayudarían a determinar su origen. El aumento en el nivel de creatinina puede ser consecuencia de mala perfusión más rabdomiolisis. Hay dos razones por las que aumenta la creatinina sérica en la rabdomiolisis. Por un lado, la mioglobina es directamente nefrotóxica. Por otro lado, hay también conversión no enzimática de creatina a creatinina si la actividad de la creatin-kinasa está marcadamente elevada, aunque esto solamente ocurre con actividades de creatin kinasa en el rango de 100.000.
Creo todavía que el paciente tiene una infección severa en su pierna izquierda, la cual tiene una viabilidad comprometida a causa de inflamación masiva. Una fascitis necrotizante puede causar este cuadro clínico, y creo que hay que volver a consultar urgentemente con un cirujano para intervenir quirurgicamente al paciente. Creo que la pierna izquierda estuvo en riesgo desde que el paciente fue visto en emergencias.


Después de una discusión con cirujanos e infectólogos, la pierna fue amputada por encima de la rodilla. La coloración de Gram de una muestra del tejido quirúrgico mostró abundantes polimorfonucleares y cocos Gram positivos en cadenas. La anatomía patológica mostró fascitis necrotizante sin mionecrosis. Los cultivos de sangre tomados en la admisión fueron positivos para estreptococos del grupo A.

No sé si pudiésemos haber hecho algo para alterar la evolución de este paciente, pero yo lo hubiera operado por lo menos 12 horas antes.

Dentro de las 48 horas de la cirugía, el status hemodinámico del paciente volvió a lo normal, y 24 hs más tarde un ecocardiograma mostró función ventricular izquierda normal. La función renal volvió a lo normal en las siguientes semanas. EN el 5º día de posoperatorio se examinó el muñon operatorio, y el día 12 del posoperatorio este fue cerrado. El día 25 de posoperatorio, fue transferido al servicio de rehabilitación, y fue dado de alta el día 50 de su posoperatorio.

El paciente tuvo fascitis necrotizante, que es fundamentalmente un diagnóstico clínico. El aspecto de la pierna, los valores crecientes de creatinina, y el progresivo fallo multiorgánico fueron las principales pistas para sospechar este proceso que amenaza la vida. Afortunadamente, tanto la insuficiencia renal como el fallo cardíaco fueron totalmente reversibles.


Comentario

Hay situaciones en las que el rol más importante del Internista, es saber cuándo pedir ayuda, y donde buscar esa ayuda. El médico que analizó el caso (un experimentado Internista y Nefrólogo) tuvo la sensación desde un principio de que estaba tratando no solo con un paciente críticamente enfermo, sino también, de que estaba frente a una situaciónque probablemente requiriera intervención quirúrgica. Este instinto estaba basado no tanto en la especificidad de su diagnóstico ni en ningún hallazgo en especial sino mas bien en el aspecto general del paciente. A medida que el status del paciente se deterioraba, el médico se puso más insistente en la necesidad de la intervención quirúrgica. A veces, el fallo multiorgánico es una razón legítima para no intervenir quirúrgicamente hasta que la condición del paciente se estabilice. En otras circunstancias, sin embargo, solo una intervención puede revertir una condición clínica inexorable.

El médico, al principio consideró diagnósticos diferenciales que incluian trauma y catástrofes vasculares. A medida que iba disponiendo de más información clínica, él agregó infección a los diagnósticos diferenciales. Él reiteró su preocupación acerca de una catástrofe vascular o de infecciones con riesgo de vida aún después de conocer la opinión del cirujano quien se manifestó contrario a la intervención quirúrgica.
A medida que la condición del paciente se deterioraba, con fallo renal progresivo, fallo cardíaco, y valores crecientes de CPK, sugirió que un proceso infeccioso con severas manifestaciones sistémicas, era la causa del severo cuadro clínico. Él propuso entonces, fascitis necrotizante como explicación unificadora, y esta hipótesis lo condujo otra vez a insistir con la consulta quirúrgica.
La fascitis necrotizante es una de un grupo de de entidades que se presentan como celulitis crepitantes o gangrenosas. (1) Usualmente es resultado de una herida local superficial; menos comúnmente, sigue a una cirugía o a un trauma mayor. El organismo etiológico es más frecuentemente el estreptococo del grupo A, aunque otros organismos, incluyenso staphylococcus, pueden ser la causa. El estreptococo del grupo A es un agente bien conocido causante de infecciones piogénicas, pero este organismo puede ser también responsable de una rápidamente progresiva, y a menudo fatal enfermedad sistémica. Las manifestaciones sistémicas están frecuentemente fuera de proporción con los hallazgos locales en esta infección profunda de partes blandas. La liberación de exotoxinas y citoquinas endógenas son las responsables del cuadro y de los efectos sistémicos. Esos efectos sistémicos incluyen: fallo renal, fallo cardíaco, fallo respiratorio, hipocalcemia, hipotensión, y síndrome de shock-tóxico. (3)

El diagnóstico de fascitis necrotizante, está finalmente basado en criterios histológicos. Los hallazgos característicos son la necrosis de la fascia superficial con infiltración de polimorfonucleares y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos arteriales y venosos asociado a oclusión trombótica.

Los microorganismos están presentes en la fascia y en la dermis inferior. El uso de una biopsia por congelación para establecer el diagnóstico puede resultar en una indicación quirúrgica temprana y mejor evolución final de los pacientes.(4) El diagnóstico diferencial incluye la celulitis clostridial (1) y la miositis, la gangrena bacteriana progresiva sinergística, la celulitis necrotizante sinergística (gangrena de Fournier), y la piomiositis no clostridial.
Es de hacer notar que 20 a 50% de la tasa de mortalidad de este síndrome ha sido modificada por el uso de antibióticos. La sobrevida está más directamente relacionada con el apropiado “timing” de la intervención quirúrgica. (5,6,7,8,9,10,11,12) Esta enfermedad puede afectar tanto a pacientes jóvenes como viejos. Los pacientes más añosos y con patologías concomitantes tienen lógicamente mayor mortalidad. Este paciente tenía úlceras varicosas mal cicatrizadas, y estasis venoso crónico, condiciones que lo predispusieron al cuadro, y lo ubicaron en un grupo de pacientes con tasas de mortalidad cercanas al 50%. (8,9,11)
Es difícil decir si el resultado final hubiese sido distinto si el diagnóstico se hubiera realizado más precozmente. En el arribo al hospital, el paciente ya estaba muy comprometido y con severas manifestaciones sistémicas de la enfermedad. Los mejores resultados de los pacientes con fascitis necrotizantes se han asociado a cirugía dentro de las primeras 24 a 48 hs de enfermedad, y este paciente llevaba más de 4 días de evolución cuando consultó a emergencias. Aunque el médico que analizó el caso no estuvo de acuerdo con el cirujano en la decisión de no operar, es difícil analizar conductas en este caso aún retrospectivamente. Al momento de la presentación, el diagnóstico no estaba claro para nadie. La intervención quirúrgica en un paciente hipotenso, con probable septicemia no tratada, está asociada con una extremedamente alta mortalidad operatoria. La lección crucial en este paciente, que puede aplicarse a otras situaciones de pacientes críticamente enfermos, es que la decisión inicial, debe ser continuamente reconsiderada a la luz de nuevos datos de laboratorio y de la evolución clínica. Cuando el fallo sistémico multiorgánico empeoró en las primeras 24 horas a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro, la necesidad de la intervención quirúrgica se hizo más clara. En este punto, el deterioro del curso evolutivo del paciente justificó los altos riesgos de la cirugía. Se hicieron observaciones, nuevos datos fueron analizados, y nuevas discusiones tuvieron lugar entre los integrantes del equipo médico que asistió al paciente y los especialistas consultados. Retrospectivamente podemos especular que si el diagnóstico de fascitis necrotizante se hubiera sospechado en el momento de la admisión, una biopsia por congelación podría haber sido realizada para confirmar el diagnóstico. (4) Aún con el diagnóstico hecho, sin embargo, es dudoso que un procedimiento quirúrgico menor (tal como un drenaje abierto y fasciotomía) hubiesen sido suficientes, debido al estadio avanzado de la enfermedad del paciente en el momento de la presentación.
La astucia clínica necesita reconocer cuándo es necesario la consulta urgente, y los internistas y especialistas deben sopesar los riesgos y beneficios, cuando deciden que está indicada una intervención agresiva en un paciente gravemente enfermo. En esta instancia, la remoción de los tejidos profundos, y con ellos los mediadores de enfermedad sistémica llevaron a la reversión del cuadro con recuperación a la normalidad de todos los sistemas afectados.

El concepto de Claudius en Hamlet, "Diseases desperate grown by desperate appliance are relieved, or not at all," (Una enfermedad desesperante requiere un tratamiento desesperante, o no hacer absolutamente nada del todo), es todavía aplicable hoy en día.

Traducción de:
"Desperate Appliance"
George E. Thibault
Solving Clinical-Problem
The New England Journal of Medicine
Volume 330:623-626 March 3, 1994 Number 9



Fuente
From the Veterans Affairs Medical Center, 1400 VFW Pky., West Roxbury, MA 02132, where reprint requests should be addressed to Dr. Thibault.


Comentarios del Caso.

La presentación de este caso desgraciado debiera dejarnos una enseñanza para no cometer los mismos errores que aquí se cometieron. Cada vez que nos enfrentamos a una fascitis necrotizante, o a alguna otra infección severa de partes blandas como por ejemplo una gangrena gaseosa, tomamos conciencia de la tremenda agresividad que pueden adquirir este tipo de entidades, y de cómo suelen exigir del cuerpo médico un alto índice de sospecha, y una toma de decisiones, que muchas veces es tan agresiva como la enfermedad misma.
En este caso, como suele suceder en la fascitis necrotizante, los elementos que debieron haber orientado al diagnóstico y a tratarlo agresivamente con un debridamiento quirúrgico amplio y exéresis de todos los tejidos desvitalizados, fueron el intenso dolor en la pierna, la impotencia funcional, y la desproporción entre los hallazgos locales y los signos sistémicos, a lo que se sumó el fallo multiorgánico. El paciente al ingreso, como dice la historia, presentaba un severo compromiso: impresionaba tóxico, TA 95/65, frecuencia cardíaca 140 por minuto, irregular, temperatura 40,3ºC, y frecuencia respiratoria de 32 por minuto. El intenso dolor en la pierna que el paciente refirió siempre, ayudaban a reconocer a este segmento del cuerpo como el responsable de su estado. Y esto ameritaba inicialmente una conducta más agresiva.
Este tipo de situaciones sin embargo, no son fáciles en cuanto a la toma de decisiones, y el análisis tranquilo que uno puede hacer cuando lo lee en formato de ateneo, dista mucho de la situación de tensión que vive el cuerpo médico cuando se enfrenta con estos pacientes. Cualquier decisión puede ser la diferencia entre la conservación o no de un miembro, o entre la vida y la muerte. Una cirugía indicada en un enfermo con inestabilidad hemodinámica, en fallo multiorgánico, puede significar perder al paciente en el intento de salvarle la vida, y una demora en adoptar esta conducta puede conducirnos al punto en el cual esta ya no sea una opción posible. El “timing” de la toma de conductas, como bien se menciona en el desarrollo del caso, es el punto más difícil de elegir, y sólo la extensa experiencia clínica, el manejo multidisciplinario, asociada a un seguimiento minuto a minuto de estos pacientes, pueden darnos las respuestas adecuadas a este complejo acertijo.


References
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12. Rouse TM, Malangoni MA, Schulte WJ. Necrotizing fasciitis: a preventable disaster. Surgery 1982;92:765-770.[Medline]

Dermatitis vulvo-crural crónica pruriginosa. Enfermedad de Hailey-Hailey o Pénfigo Familiar Benigno.

Una mujer de 73 años se presentó a la consulta con antecedentes de rash en región inguinal, prurito y sensación de “quemazón” vulvar, asociado a dispareunia de 18 años de evolución. El rash había comenzado en los labios, y se había diseminado a toda la vulva, región inguinal y periné en un período de 2 semanas (Figura 1).


Figura 1.
Una erupción ampollar eritematosa que afecta la totalidad de la vulva (izquierda); placas bien delimitadas, fisuradas, y malolientes en la región inguinal (derecha)



Además, ella tenía grietas malolientes en la piel de la región inguinal. Los síntomas de la paciente recurrían estacionalmente, siendo más irritantes durante las estaciones cálidas. Había sido tratada con antifúngicos con remisiones cortas. Además del rash cutáneo, la paciente tenía bandas longitudinales en los lechos ungueales de sus manos, y dijo que su hermana tenía una erupción similar localizadas en sus antebrazos y axilas (Figura 2)








Figura 2.
La hermana de la paciente tenía una lesión erosiva con cicatriz atrófica en la región flexora del antebrazo.












Cuál es el diagnóstico?

A) Intertrigo candidiásico.
B) Eczema.
C) Herpes simplex recurrente.
D) Psoriasis invertida.
E) Enfermedad de Hailey-Hailey

Discusión:

La respuesta correcta es la (E), enfermedad de Hailey-Hailey o pénfigo familiar benigno. Se hizo el diagnóstico en base a su historia familiar (la hermana y el hijo de la paciente tenían lesiones similares), cambios ungueales (estrías blancas) y signos histopatológicos (Figura 3).

Figura 3.
Biopsia de piel mostrando acantolisis suprabasilar incompleta (flecha blanca) afectando la capa espinosa, con características de “pared de ladrillos deteriorada” (corchete) (hematoxilina-eosina x 25 aumentos). Hay respeto por el folículo piloso.



La enfermedad de Hailey-Hailey es una enfermedad autosómica dominante que se manifiesta en la tercera o cuarta década de la vida con una prevalencia estimada de 1 en 50.000. (1) Este defecto genético ha sido caracterizado como un defecto del cromosoma 3q21 por una mutación den el gen ATP2C1, que codifica para una bomba de calcio de transmembrana activada por ATP. (2)
Alrededor de un 15% de los pacientes con enfermedad de Hailey-Hailey no tienen antecedentes familiares, posiblemente debido a mutación esporádica del gen, o debido a que otros miembros de la familia tienen formas leves no diagnosticadas. (3) Las áreas de flexión e intertriginosas son usualmente afectadas, y el compromiso aislado de la vulva no es común. Vesículas, pápulas, erosiones, y placas con borde cicatrizal estan típicamente presentes. Cuando la enfermedad está activa, las placas son aterciopeladas, hipertróficas y fisuradas, a menudo malolientes debido a colonización bacteriana. Cuando la enfermedad es menos florida, la descamación seca con parches eczematosos o las erosiones cicatrizales predominan. La fricción, el calor, la sudoración, y la infección viral, fúngica y bacteriana exacerban esta condición.
La severidad de la enfermedad de Hailey-Hailey fluctúa en el tiempo y mejora con la edad, siendo posibles remisiones prolongadas. Las bandas longitudinales asintomáticas de las uñas están presentes en más de 70% de los casos. (1) Esta enfermedad es frecuentemente no diagnosticada o erroneamente diagnosticada como eczema o infección fúngica o bacteriana, debido a respuestas temporales a los corticoides combinados con antibióticos o antifúngicos.
En la paciente presentada, la ausencia de células de Tzanck (células gigantes multinucleadas encontradas en el herpes simplex, varicela, y pénfigo vulgar) y la combinación con bandas en lecho ungueal, argumentan contra el diagnóstico de herpes simplex. Para el diagnóstico de parapsoriasis, se esperaría ver escamas plateadas de las zonas pilosas, las cuales no estan presentes.
En los estadios tempranos de la enfermedad e Hailey-Hailey, las lesiones pueden ser erroneamente diagnosticadas como eritrasma, una infección superficial por corinebacterias identificadas por una coloración rojo-coral fluorescente con la lámpara de Wood. Las lesiones avanzadas de la enfermedad e Hailey-Hailey pueden también simular un pénfico vulgar; sin embargo, en el pénfigo vulgar, las bullas fláccidas tienen a menudo manifestaciones mucosas. Otros posibles diagnósticos que deberían ser descartados por el examen histológico incluyen enfermedad e Paget extramamaria y liquen plano erosivo.
No hay acuerdo en cuanto al tratamiento de las lesiones causadas por la enfermedad de Hailey-Hailey. Un rango amplio de opciones terapéuticas han sido descriptas, incluyendo esteroides tópicos o sistémicos, con agentes antibacterianos, ciclosporina, retinoides, dapsona, metotrexato, talidomida, PUVA, o tacrolimus, tacalcitol y calcitriol. Los reportes preliminares han descripto resultados favorables siguiendo al tratamiento con terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico tópico y subsecuente irradiación con luz roja, dermoabrasión, ablación con láser dióxido de carbono, electrodesecación y criocirugía (4,6) La colonización bacteriana puede ser tratada con antibióticos.



Traducción de:
“Chronic vulvocrural dermatitis with burning and itching”
Maria Le Donne, MD,* Maria Lentini, MD,† Giovanna Moretti, MD,‡ and Serafinella Patrizia Cannavò, MD§
*Department of Gynecological, Obstetric Sciences and Reproductive Medicine, University of Messina.
CMAJ. 2008 September 9; 179(6): 555–556.
doi: 10.1503/cmaj.080151

Bibliografía

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Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.

Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo.
La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno.
La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash.
La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal.






Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.

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Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital.
La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro.
No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación.
En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg.
Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo.
La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares.
Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos.
El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado.
La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%.
El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Cuál es el Diagnóstico?

Diagnóstico Diferencial.
Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción.


Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso.

Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases.

Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos.

Hallazgos Importantes del Caso.

Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso.

El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía.

El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar.

Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda.

Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado”

Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2)
Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial.
El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagos, aproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2)



Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial.


En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda.

Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente:

1) Porqué esta paciente está enferma?
2) Porqué está enferma en este momento?(5)

Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación.

Inmunosupresión.

La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales.
En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada.
Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista.

Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa.

Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación.

Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones.

Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11)

Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos.

La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%).
Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso.

La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12)

Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente.
La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos.
La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética.

Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas?
La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente.
Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma.

Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.

Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante.
La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos.

Resumen.

Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento?
Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.

Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida.
Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética.




Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina)
Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa.

Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3)




Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.





Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos.
Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab.

Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad.

Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural.

Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC.
Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural.

Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente



Diagnóstico Final:
Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab.

Conclusiones Finales.

Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro.
En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólica como causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea.

Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos.
El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso.
El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul).
Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres.
Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados.
El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar).
Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como:

1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad).

2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar).

3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos).

Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas:
Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)?
Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)?

Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales?

Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)?

En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza.
A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL).

En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa.
En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab).
Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo.

Fuente:
From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston.


Traducción de:
Case 33-2008 — A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion
Charles M. Wiener, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Eugene J. Mark, M.D
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine
Volume 359:1823-1832 October 23, 2008 Number 17

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Hombre de 39 años con dolor torácico, artralgias y masa mediastinal.

Un hombre de 39 años fue admitido a este hospital por dolor torácico, artralgias, y una masa mediastínica.
Dos meses antes de la admisión, comenzó con dolor en hemitórax derecho que se irradiaba intermitentemente al brazo derecho, aumentaba en intensidad con la inspiración profunda o con los cambios de posición, y se acompañaba de fatiga y leve dificultad respiratoria; no había sibilancias, tos ni expectoración.

El paciente decidió consultar al departamento de emergencias de este hospital.
Había sido internado en este hospital aproximadamente 1 años antes debido a síntomas similar asociado a artralgias difusas; un electrocardiograma en ese momento mostró ritmo sinusal, hipertrofia ventricular izquierda, leve depresión del segmento-PR, y elevación del segmento-ST. Los resultados de laboratorio de esa internación se muestran en la Tabla 1.






Tabla 1.
Resultados de los tests de laboratorio.

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Se hizo diagnóstico de pericarditis en esa oportunidad; se le prescribió ibuprofeno y fue dado de alta el día siguiente. Una TAC de tórax realizada 1 semana más tarde mostró pequeño derrame pericárdico, engrosamiento pericárdico, varios nódulos linfáticos pericárdicos que medían 0,4 cm de diámetro, y un pequeño derrame pleural izquierdo. Los tests cutáneos para tuberculosis eran negativos; en la Tabla 1 se muestran resultados adicionales. Sus síntomas mejoraron, y se fue discontinuando el ibuprofen.
En la evaluación en el departamento de emergencias, el paciente dijo que creía que el dolor torácico nunca se había resuelto, desde hacía 1 año, pero que se había intensificado hacía un mes. El examen físico era normal, con ruidos cardíacos normales y sin soplos ni frote pericárdico; los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El electrocardiograma reveló un intervalo PR de 256 milisegundos, y un bloqueo AV de primer grado. El paciente se negó a la propuesta médica de internación; se le indicó ibuprofeno y se lo citó por consultorio externo. Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis que fue llevada a cabo para detectar embolia pulmonar mostró engrosamiento pericárdico, que había aumentado comparado con el del estudio del año previo; el tronco de la arteria pulmonar estaba distorsionada y estrechada a 2,6 cm de diámetro (de 3,2 cm un año antes) a nivel de la bifurcación; las adenopatías en el mediastino, región hiliar derecha, y región gastrohepática no se habían modificado. No había derrame pleural ni pericárdico, y no había embolia pulmonar. Al día siguiente, un nuevo electrocardiograma reveló ritmo sinusal, con un bloqueo aurículo ventricular de primer grado (intervalo-PR, 268 mseg) y el tests adicionales de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En una evaluación por un cardiólogo 2 semanas más tarde, el paciente dijo que el dolor torácico estaba localizado en la parte alta del esternón, empeoraba con la inspiración profunda, y había mejorado con ibuprofeno. Había comenzado a presentar artralgias, y se sentía fatigado. El refirió que tenía dificultad respiratoria ocasionalmente y que su respiración era “corta”. En el examen no había ingurgitación yugular ni edemas; los ruidos cardíacos eran normales y no había soplos ni frote. Una prueba de esfuerzo fue negativa. Cinco días más tarde, volvió a su clínico refiriendo artralgias, que afectaban el cuello, hombros, caderas, rodillas, codos, y muñecas, sin inflamación, en las últimas semanas, y en la última semana, sudoración profusa nocturna.
El examen físico era normal; no había inflamación ni dolor a la palpación articular. Los electrolitos séricos, lípidos, parathormona, 25 hidroxivitamina D, y TSH eran normales, como también los tests de función hepática y renal. Los tests para anti DNA de doble cadena, anti Sm, anti-RNP, IgG anti-péptido cíclico citrulinado, anti-La, anti-Ro eran todos negativos, como también eran negativos los tests para hepatitis-C, HIV, monospot para mononucleosis, VDRL, tests para enfermedad de Lyme, y antígeno de superficie de hepatitis B. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una prueba de tuberculina fue negativa.
Dos días más tarde, vió a un reumatólogo. Las artralgias se asociaban a rigidez matinal, y él dijo que la intensidad del dolor era de 8 en una escala de 0 a 10 donde 10 es el dolor más severo. El examen físico demostró eritema orofaríngeo y leve dolor en la rotación de ambas caderas, y a la movilización de hombros; había leve derrame articular en rodilla izquierda, sin aumento de la temperatura; el resto del examen era normal.
El ecocardiograma reveló una fracción de eyección normal y leve a moderada regurgitación mitral y tricuspídea, leve agrandamiento auricular derecho, y ventrículo derecho levemente dilatado. Había densidades ecográficas homogéneas, dentro del tronco de la arteria pulmonar, que estrechaban su luz hasta aproximadamente 1 cm; la luz de la arteria pulmonar derecha era de aproximadamente 0,8 cm en su origen. Las velocidades de flujo en el tronco de la arteria pulmonar estaban aumentados , con un gradiente pico de 33 mmHg y un gradiente medio de 16 mm Hg. Las velocidades a nivel de la válvula pulmonar eran normales. La presión sistólica ventricular derecha era de 46 mm Hg. Había un pequeño derrame pleural sin evidencias de derrame ni constricción pericárdicos. Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivo. Ambas fueron negativas para desarrollo de microorganismos. Los resultados de tests adicionales de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. Se le administó prednisona (7,5 mg/día) y doxiciclina (100 mg 2 veces por día).







Tabla 2.
Análisis de Orina.



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Dos semanas más tarde, el severo dolor articular persistió, y se requirió oxicodona para alivio. La sudoración nocturna había disminuido en intensidad, pero el dolor torácico recurría ocasionalmente. En el seguimiento 2 semanas después (1 semana antes de la actual admisión), la auscultación cardíaca reveló un prominente desdoblamiento del 2º ruido cardíaco con un componente pulmonar muy intenso que no había estado presente 2 semanas antes. Había un soplo sistólico nuevo (grado 1 a 2 en 6) en el borde esternal izquierdo.
Una RMN cardíaca fue solicitada, y se comenzó tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Cuatro días antes de la internación, en una visita de seguimiento con el reumatólogo, el examen físico no había cambiado; los resultados de los análisis de orina se muestran en la Tabla 2. Se comenzó con prednisona 15 mg/día. El paciente rechazó nuevamente la internación.
El día previo a la internación, una RMN de tórax mostró que el mediastino contenía tejidos blandos en una zona amplia, que rodeaba la aorta ascendente y porciones de la arteria pulmonar derecha, con reducción de 80% del diámetro de la luz de la porción proximal de la arteria pulmonar derecha, y moderada compresión de la arteria pulmonar izquierda. El tejido mediastínico era isointenso cuando se lo comparaba con el músculo esquelético en T1, hiperintenso comparado con el músculo esquelético en T2, y realzaba tras la inyección de gadolinio. Al día siguiente el paciente fue internado.
El paciente refería que el dolor en el tórax y en sus articulaciones era de una intensidad de 6 a 8 en una escala de 10, donde 10 era el dolor más severo. No tenía tos, hemoptisis, disnea paroxística nocturna, rinitis, náuseas, vómitos, hematemesis, melena, hematoquecia, sinusitis, disuria, urgencia miccional, hematuria visible, dificultades en la micción, o rash cutáneo.
El paciente tenía antecedentes de neuritis óptica 5 años antes, con pérdida de visión en ojo derecho, realce de meninges a nivel frontal, y en ambos nervios ópticos en la RMN, y un ganglio hiliar derecho (de 1 cm de diámetro) en una TAC de tórax. Los resultados de laboratorio en ese momento son mostrados en la Tabla 1. El examen histopatológico de una biopsia pulmonar no mostró células malignas ni granulomas. Él fue tratado con corticoides, pero comenzó a padecer cefalea periorbitaria derecha, persistió el realce del nervio óptico en la RMN, y desarrolló seudotumor cerebri. Se le administraron 100 mg de prednisona/día, acetazolamida, y oxcarbazepina. Aproximadamente 15 meses antes de la internación actual, los corticoides fueron gradualmente suspendidos. Sus cefaleas intermitentes fueron tratadas con ibuprofeno.
Tenía antecedentes de cálculo renal 4 años antes, y múltiples fracturas después de una caída 20 años antes.
Era alérgico a la penicilina. Era un ex fumador, no tomaba alcohol ni drogas ilícitas. Estaba divorciado, era sexualmente activo, y trabajaba como maquinista.
Su padre había muerto en un accidente automovilístico, su abuelo materno tenía fallo cardíaco congestivo, su abuela materna había tenido un tumor cerebral, su madre tenía fibromialgia, una tía paterna había quedado ciega en su juventud, y sus hijos estaban sanos. La medicación incluía prednisona 15 mg/día, ibuprofeno 800 mg 3 veces por día, y oxicodona-acetaminofen para el dolor, así como heparina de bajo peso molecular.
En el examen, el paciente lucía agotado. La presión arterial era de 116/71 mmHg, el pulso de 74 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, la temperatura 36,3 ºC, y la saturación de oxígeno de 99% mientras respiraba aire ambiente.
Las conjuntivas y la orofaringe estaban inyectadas. La agudeza visual estaba disminuída en ojo derecho. No había ingurgitación yugular cuando estaba sentado. No se auscultaban soplos en el cuello. El primer ruido estaba ausente, el segundo ruido estaba desdoblado ampliamente, y había un soplo sistólico eyectivo (grado 1 a 2 en 6) que se auscultaba con mayor intensidad en borde esternal superior izquierdo. Había ganglios linfáticos blandos de 1 a 2 cm de diámetro en ambas axilas, escaso edema en miembros inferiores, y dolor a la palpación de los músculos de las piernas y muslos, con la fuerza de 4+/5 en forma difusa. El rango de movimientos estaba conservado en todas las articulaciones, y no había inflamación derrame ni eritema en ninguna articulación. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos séricos, bilirrubina, calcio, glucemia, magnesio, y fósforo, así como los resultados de los tests de función hepática y renal eran normales. Los tests para CPK, y troponina I eran negativos. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Durante los primeros 3 días de hospitalización, presentó sudoración nocturna, y la temperatura máxima registrada fue de 38,1ºC. En el tercer día, una TAC de tórax llevada a cabo con el uso de material de contraste, mostró la formación de partes blandas aumentada de tamaño englobando los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica y estrechamiento del tronco de la pulmonar en su origen y hasta la bifurcación.
Desarrolló inflamación de metacarpofalánficas e interfalángicas de ambas manos, con dolor a la palpación y disminución del rango de movimiento; la inflamación y la limitación del rango de movimiento en ambos tobillos con adormecimiento en el dorso de los pies se hicieron presentes. El examen citológico de la orina se muestra en la Tabla 2. En el 4º día de internación, una RMN de columna cervical, torácica y lumbar no mostró alteraciones.
Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Dr. Peter A. Merkel: Puedo ver los estudios radiológicos y ecocardiográficos?

Dr. Amita Sharma: La TAC llevada a cabo con el uso de contraste aproximadamente 1 año antes de la internación actual muestra adenopatías mediastinales no significativas. La aorta y la arteria pulmonar parecen normales. Hay un pequeño derrame pericárdico y derrame pleural izquierdo con atelectasia del lóbulo inferior izquierdo asociada. La TAC realizada 2 meses antes de la admisión actual (Figura 1 A) muestra el desarrollo de una masa de partes blandas en el mediastino, a nivel de la arteria pulmonar y la aorta ascendente, extendiéndose en un patrón infiltrativo entre los vasos, con estrechamiento de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su tama derecha. El derrame pericárdico previamente notado se resolvió, y los pulmones están claros.



Figura 1. Hallazgos radiológicos.
Una TAC con contraste a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 2 meses antes de la admisión (Panel A), muestra tejidos blandos en el mediastino que recubre y estrecha la arteria pulmonar (flechas). Una RMN axial a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 1 día antes de la internación, muestra una masa difusa de partes blandas que es isointensa con el músculo en T1 (Panel B, flechas) que realza después de la administración de gadolinio (Panel C flecha). Una TAC a nivel del origen de la arteria pulmonar derecha, obtenida con el uso de contrsate EV el tercer día de internación en el hospital (Panel D), muestra tejidos blandos en el mediastino, que se extienden alrededor de la arteria pulmonar y sus ramas (flecha), y una imagen en el origen de la arteria coronaria izquierda muestra el recubrimiento de la arteria y desplazamiento de la aurícula (Panel E, flecha). Una TAC coronal sobre el tronco de la arteria pulmonar (Panel F) muestra infiltración difusa causando estrechamiento y recubrimiento de la arteria. (flecha)


Una RMN (Figura 1 B) llevada a cabo el día antes de la admisión muestra un aumento en el tejido blando mediastinal que está recubriendo y estrechando el tronco de la arteria pulmonar y sus rameas derecha e izquierda. El tejido blando es isointenso cuando se lo compara con el músculo en T1 e hiperintensa cuando se la compara con el músculo en T2 y muestra realce después de la inyección de gadolinio (Figura 1C), sugiriendo un proceso inflamatorio o neoplásico.
La TAC llevada a cabo con el uso de material de contraste en el tercer día (Figura 1 D, 1E y 1F) muestra tejidos blandos recubriendo los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica, y marcado estrechamiento de la pulmonar en su origen y en su bifurcación. A nivel de la coronaria izquierda, el tejido blando recubre la aorta ascendente y causa desviación posterior de la aurícula izquierda. La vena cava superior está desplazada pero no recubierta, y la vía aérea es de calibre normal.

Dr. David McCarty: El ecocardiograma transtorácico muestra una función ventricular izquierda normal sin anormalidades del movimiento parietal que sugieran isquemia o miocarditis, un corazón derecho levemente dilatado con pequeña regurgitación tricuspídea, y sin evidencias de recurrencia del derrame pericárdico ni constricción. La presión estimada en la arteria pulmonar está aumentada. Hay compresión de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su rama derecha (Figura 2 A y 2 B). En el ecocardiograma transesofágico, llevado a cabo en el momento del procedimiento diagnóstico (Figura 2 C), la lesión obstructiva consiste en un engrosamiento mural y perimural. El engrosamiento difuso del tejido que rodea la raiz aórtica está también presente.

Figura 2.
Ecocardiograma transtorácico y transesofágico.
Un ecocardiograma transtorácico (eje corto paraesternal, a nivel de la arteria pulmonar) (Panel A) muestra obstrucción luminal (flecha) a nivel de la unión del tronco de la arteria pulmonar (MPA) y la rama derecha de la arteria pulmonar (RPA). Las siglas AO significan aorta, y RVOT tracto de salida de ventrículo derecho. El eco Doppler color (Panel B) muestra aceleración del flujo y turbulencia a través de la lesión obstructiva. En el ecocardiograma transesofágico (Panel C), tanto el engrosamiento mural (flecha corta) como el perimural (flecha larga) son evidentes.





Dr. Merkel: Los elementos clave de este caso son la presencia de una masa mediastinal de aparición subaguda y progresiva que afecta las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, el reciente inicio de artritis, el compromiso de otros órganos extratorácicos (como la inyección conjuntival, anormalidades de nervios sensitivos, y neuritis óptica), previo y actual uso de corticoides, y un test positivo para autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilo (ANCA). Yo revisaré cada aspecto mencionado como forma de arribar al diagnóstico.


Masa Mediastinal.

Una masa que crece en el compartimiento medio del mediastino está afectando las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, causando estenosis de la arteria pulmonar, disfunción ventricular derecha, y bloqueo cardíaco. Los trastornos que afectan este compartimiento incluyen los linfomas, u otras causas de linfadenopatías, carcinoma broncogénico y otros tumores metastásicos, quistes broncogénicos y pericárdicos, y procesos inflamatorios infecciosos o no infecciosos. Esta masa es extrínseca a los grandes vasos, descartando procesos tales como aortitis o enfermedades infiltrativas del miocardio. Es posible que además de un problema crónico, un proceso agudo separado esté presente explicando los nuevos síntomas del paciente.


Tumores.

Un cáncer, ya sea originándose en, o expandiéndose hacia el mediastino a partir de un tumor de pulmón, esófago, vasos, timo, o glándula tiroides debe ser considerado. Las manifestaciones extratorácicas y la tasa relativamente lenta de progresión, así como la ausencia de cualquier hallazgo pulmonar hacen que un cáncer de pulmón sea muy improbable. Los linfomas pueden mimetizar muchas enfermedades sistémicas y pueden ser mejorados parcialmente con el uso de corticoides. Los quistes broncogénicos y peribronquiales no explican los hallazgos radiológicos.


Infección.

Tanto la tuberculosis como las micobacterias no-tuberculosas pueden infectar el mediastino y casuar problemas sistémicos tanto en inmunocomprometidos como en inmunocompetentes; la ausencia de enfermedad pulmonar evidente no descarta estas infecciones. Una infección bacteriana aguda puede superponerse sobre otro proceso, pero, dado el tiempo prolongado de evolución, las infecciones bacterianas son improbables. Las infecciones bacterianas crónicas que deben ser consideradas incluyen actinomicosis y nocardiosis. La histoplasmosis puede afectar el mediastino pero usualmente afecta simultaneamente al pulmón. Este paciente pudo haber tenido una infección asociado a un problema primario sistémico.


Enfermedades Inflamatorias Sistémicas.

La sarcoidosis puede producir una enfermedad infiltrativa mediastinal, y es una consideración en este caso. Sin embargo, la ausencia de enfermedad pulmonar y linfadenopatías hiliares hace al diagnóstico de sarcoidosis improbable.
Las vasculitis pueden resultar en inflamación vascular focal, así como síntomas sistémicos y enfermedad extravascular, especialmente inflamación granulomatosa. A pesar de su relativa rareza, esas enfermedades deben ser consideradas en este caso.


Artritis.

La inflamación articular, dolor, y rigidez matinal sugiere una enfermedad inflamatoria sistémica. Aunque hay muchos tipos de artritis inflamatoria, la combinación de artritis con otros hallazgos clínicos limita las posibilidades diagnósticas. La artritis reumatoidea es común, y puede estar asociada con enfermedad inflamatoria ocular; sin embargo, una enfermedad mediastinal sería altamente inusual, como también lo sería un test del látex para AR negativo en presencia de enfermedad extraarticular.
Aunque el lupus eritematoso sistémico frecuentemente causa artritis y una amplia variedad de otras manifestaciones sistémicas, un test de FAN negativos y la presencia de enfermedad medistinal hacen a este diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede causar artritis tanto aguda como crónica.
Varios tipos de vasculitis están también asociados tanto con ambos tipos de artritis, y muchas de las manifestaciones multiorgánicas presentes en este caso.
Cánceres sólidos, leucemias, y linfomas, pueden estar asociados a artritis paraneoplásicas.
Las infecciones, incluyendo varias bajo consideración en este caso, pueden causar artritis a través de infección directa de la articulación, o a través de un mecanismo inmunológico mediado por inmunocomplejos o a un proceso de artritis reactiva.
El hecho de que la artritis esté todavía sintomática a pesar de 15 mg de prednisona por día no descarta ninguna de estas causas.


Neuritis óptica

Qué enfermedad puede causar neuritis óptica, una masa mediastinal infiltrativa, y artritis?
Con excepción de los tumores sólidos, la mayoría de las entidades todavía bajo consideración pueden asociarse a neuritis óptica. La tuberculosis o una enfermedad similar, sarcoidosis, vasculitis, y linfoma, pueden todas causar tanto neuritis óptica, como un proceso infiltrativo torácico.
El lupus eritematoso sistémico, especialmente en la variante referida como “esclerosis lúpica”, puede tener elementos de superposición entre lupus y esclerosis múltiple, incluyendo neuritis óptica como artritis.
La sífilis, los linfomas, la sarcoidosis, y las vasculitis también, raramente pueden causar tanto artritis como neuritis óptica.


Otras Enfermedades Sistémicas Extratorácicas.

Otro elemento clave en este caso es la presencia de enfermedad orgánica extratorácica, incluyendo inyección conjuntival, y anormalidades en nervios sensoriales periféricos. Ni las infecciones, ni el cáncer causan estas manifestaciones, pero las vasculitis comúnmente causan neuropatía. Aunque estos hallazgos son sutiles, pueden ser importantes, y señalan la importancia de la historia clínica minuciosa y un examen físico exhaustivo.


Uso de Corticosteroides.

El uso previo de corticosteroides en este paciente, puede tenido como consecuencia haber disimulado, o tratado parcialmente una sarcoidosis, vasculitis, otras enfermedades inflamatorias, o linfoma, haciendo que la enfermedad no se manifieste completamente y oscureciendo el diagnóstico, pero puede haber exacerbado una infección crónica. Sin embargo, sus síntomas empeoraron a pesar del reciente aumento de la dosis de corticosteroides; esto puede reflejar la aceleración de una infección nueva o crónica previa.


Tests de ANCA Positivos.
En un contexto clínico apropiado, y con el uso de técnicas de laboratorio apropiadas (combinando la inmunofluorescencia con técnica de ELISA), el test de ANCA es de extremo valor para la evaluación de vasculitis y puede ser muy específico para el diagnóstico de granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica, o síndrome de Churg-Strauss (las llamadas vasculitis asociadas a ANCA). (1,2,3)
Sin embargo, los tests de ANCA positivos pueden ocurrir en ausencia de vasculitis en pacientes con infección crónica o tumores malignos, y aún en gente sana. (3,4,5)
El test ANCA positivo, hace que las vasculitis asociadas a ANCA sean el principal diagnóstico a considerar.


Resúmen.

El diagnóstico que mejor explica los hallazgos clínicos pasados y presentes en este caso es la granulomatosis de Wegener (vasculitis granulomatosa asociada a ANCA) (Tabla 3). (6,7,8,9,10) El paciente también tenía hematuria sin cilindros celulares y con nivel normal de creatinina. Aún así, una glomerulopatía activa puede estar presente.

Tabla 3. Hallazgos en la Granulomatosis de Wegener

El compromiso mediastinal es una rara manifestación de granulomatosis de Wegener pero puede ocurrir aún sin compromiso pulmonar. (11,12) Si este paciente tiene granulomatosis de Wegener, el tratamiento con corticosteroides probablemente haya tratado parcialmente la enfermedad y dilatado la presentación de la sintomatología en toda su expresión. Un diferimiento de varios años en el diagnóstico no es infrecuente en pacientes que no se presentan con formas clínicas que ponen en peligro la vida como hemorragia alveolar, o fallo renal rápidamente progresivo. La naturaleza progresiva y aditiva de las manifestaciones, como en este caso son comunes. (Tabla 3) (6,7,8,9,10) La ausencia de compromiso de vías aéreas superiores, pulmonar, o enfermedad renal documentada sugiere una forma atípica de presentación u otra enfermedad con ANCA.
Este paciente probablemente tenga granulomatosis de Wegener, pero ninguno de estos hallazgos son categóricos ni definitivamente diagnósticos. Por lo tanto, una biopsia es necesaria, tanto para confirmar el diagnóstico, como para descartar otras enfermedades alternativas o coexistentes, especialmente una infección. El procedimiento diagnóstico es una biopsia mediastinal. Además del examen histológico, el tejido debe ser testeado para bacterias, micobacterias y hongos.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dra. Seton, podría decirnos qué pensó usted cuando vió a este paciente?

Dr. Margaret Seton (Reumatología): Este fue un caso complejo, ya que el paciente estaba empeorando su condición en forma rápida, y rehusaba la internación, debido al deseo de estar con sus hijos. Nuestra sospecha diagnóstica fue granulomatosis de Wegener, pero ya que el tratamiento a instituir iba a producir una intensa inmunodepresión, nosotros necesitábamos descartar primero infección. Nosotros compartimos con el Dr Merkel la preocupación por cáncer. El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de la masa mediastinal.

Diagnóstico Clínico:
Grnulomatosis de Wegener

Diagnóstico del Dr Merkel:
Vasculitis Granulomatosa Asociada a ANCA.

Discusión Patológica:

Dr. James R. Stone: El mediastino fue explorado por medio de una esternotomía mediana. El tejido anormal fue visto sobre el timo y recubriendo la arteria pulmonar. Al abrir el pericardio, había una lesión discoide comprometiendo el epicardio anterior ventricular derecho. Se obtuvieron muestras de biopsia de la superficie de la masa mediastinal, de ventrículo derecho, y de la arteria pulmonar. Se hicieron cortes para congelación y se enviaron muestras para cultivos de micobacterias y hongos.
El examen microscópico reveló inflamación granulomatosa cerca de la superficie, y necrosis en las zonas más profundas de la masa (Figura 3A). La inflamación granulomatosa contenía agregados de histiocitos y células gigantes esporádicas (Figura 3 B). No se observaron granulomas compactos sarcoidosis-like, ni células malignas. Había microabscesos conteniendo neutrófilos, con necrosis tisular (Figura 3 C)y una vasculitis neutrofílica de pequeños vasos (Figura 3 D). El infiltrado estaba compuesto predominantemente por histiocitos CD68-positivos y células T CD3 positivos, con pocas células B CD20 positivas y ocasionales células plasmáticas y eosinófilos. Estudios de hibridización in vitro para virus de Epstein-Barr fue negativo, y no había células grandes CD-15 o CD-30 positivos. Tinciones especiales y cultivos para microorganismos fueron negativos.


Figura 3. Biopsia de Masa Mediastinal (Hematoxilina-Eosina)
Una biopsia con aguja del centro de la masa mediastinal vista a bajo aumento (Panel A) muestra inflamación granulomatosa de la superficie de la masa y extensa masa necrótica en la profundidad de la masa. Los cortes de biopsia de superficie de la masa muestran inflamación granulomatosa con formación de células gigantes (Panel B), microabscesos (Panel B), y vasculitis neutrofílica de pequeños vasos. Adyacentes a la inflamación granulomatosa (Panel D)
Los hallazgos son característicos de la granulomatosis de Wegener (13,14), y, junto con los tests positivos para autoanticuerpos antiproteinasa 3 (ANCA-c) (15) confirman el diagnóstico de granulomatosis de Wegener. Las otras vasculitis asociadas a ANCA (el síndrome de Churg-Strauss y la poliangeitis microscópica, pueden ser descartadas, ya que el primero típicamente contienen más eosinófilos en el infiltrado inflamatorio, y la inflamación granulomatosa no es un componente de la poliangeitis microscópica.

Dr. Rosenberg: Dr. Seton, podría decirnos cómo trató a este paciente?

Dr. Seton: El paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa 500 mg/día, y ciclofosfamida oral 300 mg/día durante 5 días. La artritis, fiebre, y sudoración nocturna se resolvieron gradualmente , y fue dado de alta el día 15º del hospital con instrucciones de tomar ciclofosfamida 150 mg/día, y descenso progresivo de la dosis de prednisona. Un ecocardiograma de control 1 mes después del alta mostró resolución de las alteraciones alrededor de la arteria pulmonar. El título de ANCA cayó gradualmente y un año después era negativo. Su función renal permaneció normal. El seguimiento con imágenes mostró ligero engrosamiento de las paredes de la aorta y del tronco de la pulmonar; la masa mediastinal desapareció. Dieciocho meses después del alta, la ciclofosfamida fue discontinuada y comenzó con azatioprina 150 mg/día y prednisona 10 mg/día. Él presentaba dificultad en la visión, residual de su neuropatía óptica, y tenía neuropatía periférica, pero estaba por lo demás, bien.

Un Clínico: Dado la presentación inusual para granulomatosis de Wegener, porqué se solicitaron los ANCA?

Dr. Seton: La presencia de poliartritis, sudoración nocturna, y antecedentes de neuritis óptica, con bajos títulos de ANCA en el pasado, me llevó a sospechar vasculitis en este paciente, y granulomatosis de Wegener fue parte del diagnóstico diferencial.

Diagnóstico Anatómico:
Granulomatosis de Wegener afectando el mediastino, corazón, y arteria pulmonar.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 31-2008 — A 39-Year-Old Man with Chest Pain, Arthralgias, and a Mediastinal Mass
Peter A. Merkel, M.D., M.P.H., David McCarty, M.B., B.Ch., Amita Sharma, M.D., and James R. Stone, M.D., Ph.D.
Volume 359:1603-1614 October 9, 2008 Number 15
The New England of Medicine

Fuente
From the Arthritis Center, Boston Medical Center, and the Department of Medicine, Boston University School of Medicine (P.A.M.); the Cardiology Division (D.M.) and the Departments of Radiology (A.S.) and Pathology (J.R.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.M.), Radiology (A.S.), and Pathology (J.R.S.), Harvard Medical School — all in Boston.

Síntesis y conclusiones.

El mediastino es el compartimiento central de la cavidad torácica. En él se encuentran el corazón, los grandes vasos, el esófago, la tráquea, los nervios frénico y neumogástrico, el conducto torácico, el timo, y los ganglios linfáticos centrales del tórax, todos ellos rodeados por tejido conectivo. Su límite anterior es el esternón, y el posterior la columna vertebral. Sus límites laterales están dados por las lisas superficies de las serosas pleurales mediastínicas derecha e izquierda, y sus límites superior e inferior, por la abertura torácica y el diafragma respectivamente.

Cavidad mediastinal con su contenido.

A los fines prácticos, y para el estudio de su patología suele dividirse al mediastino en un mediastino superior, por encima del nivel del pericardio, con su límite superior en la abertura torácica, y su límite inferior en una línea trazada desde el ángulo esternal (unión del manubrio con el cuerpo del esternón) hasta el disco intervertebral T4 y T5 (el llamado ángulo de Louis o Plano de Ludwig), y un mediastino inferior, que a su vez se divide en anterior, medio y posterior. El mediastino anterior delante del pericardio, el mediastino medio que incluye al pericardio y su contenido, y el mediastino posterior por detrás del pericardio.
Este paciente de 39 años tenía una masa en el mediastino medio en su unión con el posterior, que incluía a los grandes vasos torácicos. El diagnóstico diferencial de esta masa es amplio, y dicho análisis ya fue realizado extensamente en el Ateneo, por lo que nos permitimos saltear este paso.
De lo que se trata es de tratar de limitar el universo de probabilidades en base a los datos de la historia. Qué procesos que cursan con una masa mediastínica pueden dar neuropatías craneales ( antecedentes neuritis óptica bilateral), poliartritis, y neuropatía periférica? Los linfomas, algunas colagenopatías como la enfermedad de Sjögren, algunas vasculitis, y aún algunas enfermedades infecciosas sobre todo las granulomatosas (micosis profundas, tuberculosis). Cuál de todas estas cursa con ANCA positivos en títulos altos y anticuerpos anti PR3 positivos? (es de hacer notar que en este caso no se realizó inmunofluorescencia para determinar patrones ANCAc o ANCAp, sino directamente ELISA anti PR3).

La enfermedad de Wegener llena todos los casilleros. Hay un dato importante en contra de la granulomatosis de Wegener (GW), y que es la ausencia de compromiso de vías aéreas superiores y pulmón. Sin embargo, si bien es cierto que la afectación del aparato respiratorio es altamente prevalente en esta enfermedad, no se da en todos los casos. La sinusitis crónica por ejemplo, se da en el 67% de los pacientes, y los infiltrados pulmonares con evolución a nódulos en un 71% de los casos.
Los ANCA (para una descripción más detallada sobre ANCA recomendamos: http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2009/07/espectro-clinico-de-los-anca.html ) son anticuerpos dirigidos contra el citoplasma de los neutrófilos. Descubiertos no hace tanto (1982) han tenido gran importancia en la clasificación actual de las vasculitis. Hay dos maneras de estudiarlos, con inmunofluorescencia y con el estudio de antígenos específicos por el método de ELISA. El método de inmunofluorescencia es más sensible pero menos específico y el ELISA es mucho más específico, por lo que se recomienda para el approach inicial solicitar inmunofluorescencia (ANCAc y ANCAp) como método de “screening”, y de ser positivos algunos de los dos solicitar ELISA para anti PR3 (proteinasa-3, generalmente causal de la positividad ANCAc) o anti MPO (antimieloperoxidasa, generalmente causal de la positividad ANCA p).
Los ANCA no son patrimonio de las vasculitis, pudiendo observarse su positividad en situaciones como enfermedades inflamatorias intestinales, colagenopatías y hepatitis autoinmunes entre otras, aunque esto se ve generalmente con ANCA p. El ANCA c es más específico de vasculitis, sobre todo cuando se confirma con ELISA PR3 positivo que tiene un valor predictivo positivo alto para GW.

Por último, digamos que en general el laboratorio es una herramienta diagnóstica de gran valor en la práctica médica. Existe hoy día una proliferación de estudios diagnósticos cada vez más complejos, que obligan a que el médico esté informado y actualizado en forma continua para hacer un uso adecuado de los mismos. Variables como sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de los métodos diagnósticos, están ya incorporados a nuestra actividad cotidiana.
La positividad de los ANCA y anti PR3 en títulos altos, son muy sugestivos de granulomatosis de Wegener en un contexto signo-sintomatológico adecuado.

Este paciente tuvo un cuadro de poliartritis, neuritis óptica y polineuropatía periférica, asociados a una masa mediastinal que englobaba a los grandes vasos y títulos altos de ANCA con anti PR3 positivos en títulos altos. Es difícil pensar en otro diagnóstico que no sea la granulomatosis de Wegener.



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