Imágenes de la Sala.

Se muestran imágenes de 3 pacientes internados actualmente en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Pintos.

Paciente femenina de 58 años de edad, con recidiva pulmonar de granulomatosis de Wegener. Había interrumpido el tratamiento inmunosupresor comenzando nuevamente con fiebre, tos, expectoración mucohemoptoica y disnea, asociado a compromiso de vías aéreas superiores.
Se pueden apreciar nódulos pulmonares múltiples, y velamiento de senos paranasales

Paciente varón de 70 años con antecedentes de etilismo crónico y múltiples carencias vitamínicas por alimentación insuficiente que consultó por diarrea de 10 días de evolución (que no había respondido a una serie de ensayos terapéuticos con antibióticos), eritema y ardor en piernas que se exacerbaban con la exposición solar.

Se comenzó tratamiento con complejo vitamínico B, con lo cual desapareció la diarrea en el término de 24 horas, y las lesiones cutáneas se apagaron rápidamente. Se observó curación de las lesiones de piel acompañadas por descamación (fotos)

El cuadro fue interpretado como pelagra. En cuello se puede apreciar el collar de Casal en las zonas expuestas a la luz solar.

Paciente con sepsis estafilocóccica (staphilococcus aureus)a punto de partida de foco probable en piel, que presentó múltiples colonizaciones metastásicas en piel, articulación esternoclavicular, región subconjuntival etc.

Vasculitis séptica en dedo dordo de pie (lesión indolora), presentó además hemorragias en astilla dolorosas en lechos subungueales de manos y pies (no mostradas)

Hemorragia conjuntival

(presenta además subictericia debido a que presentó descompensación hepática de su cirrosis alcohólica durante el proceso séptico)

Tumefacción dolorosa en región esternoclavicular izquierda que debió ser drenada quirúrgicamente.

TAC de tórax donde se aprecia colección en relación a articulación esternoclavicular izquierda con procidencia sobre estructuras intratorácicas produciéndose imagen de compresión extrapleural (signo de la embarazada)

Rx de tórax que muestra aumento de densidad radiológica a nivel de la articulación esternoclavicular izquierda

Se descartó endocarditis bacteriana.

La evolución del paciente fue buena con tratamiento médico.

Trabajo inconcluso.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Una mujer de 27 años tuvo hipertensión severa e hirsutismo durante el último trimestre de un embarazo normal. En el sexto mes después del parto, notó aumento de la pigmentación de la piel, continuó ganando peso, y desarrolló diabetes insulino requirente.
Su peso antes del embarazo era de 73 kg, y su peso seis meses después del parto era de 109 kg. Su estado de salud previo era excelente, y no presentaba antecedentes familiares de enfermedades endocrinas ni de obesidad. No fumaba.



Yo veo pacientes con hipertensión, hirsutismo, y diabetes mellitus asociada a la ganancia de peso en mi consultorio frecuentemente. Esos hallazgos se van instalando insidiosamente en un período de pocos años, y más a menudo se asocian a síndrome metabólico de resitencia a la insulina (antiguamente llamado síndrome X). Este síndrome se manifiesta por obesidad central, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus, y sobreproducción de andrógenos ováricos. Sin embargo, el inicio abrupto de esos hallazgos en una mujer joven, durante y después de un embarazo normal sugiere algo diferente como sería una hipersecreción adrenal de esteroides.

El examen reveló un aspecto "cushingoide" en una mujer con piel fina y estrías en sus brazos, abdomen, caderas y flancos. Los pliegues de la piel, nudillos, y codos estaban hiperpigmentados. Su presión sanguínea era de 175/128, su peso era de 107 kg y tenía edema pretibial bilateral 1+.



La paciente tiene signos clínicos inequívocos de exceso de cortisol. Ellos incluyen su aspecto general, la piel fina y las estrías. La severa hipertensión asociada con edema indica un exceso de mineralocorticoides. La pigmentación de los plieques cutáneos, nudillos y codos puede ser un signo de acantosis nigricans, una lesión de piel que frecuentemente acompaña a la resistencia insulínica. Más probablemente, la hiperpigmentación es debida a hipersecreción de corticotrofina (ACTH), que es también causa de hipercortisolismo. El diagnóstico clínico debe ser confirmado bioquimicamente. La medida de la excreción urinaria de cortisol en 24 hs debe confirmar el diagnóstico, y la medida de la ACTH plasmática debe distinguir el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del independiente de ACTH.



La evaluación inicial de laboratorio reveló un recuento de glóbulos blancos de 5300/mm3 con 78% de polimorfonucleares, 4% en banda, 10% de linfocitos, y 6% de monocitos. Su hemoglobina era de 11.7 g/dl y su recuento de plaquetas de 175.000/mm3. La orina contenía 2+ de glucosa, vestigios de proteínas, y era por lo demás, normal. El nivel de sodio era de 142 meq/l; potasio 3,3 meq/l; y la glucemia en ayunas era de 437 mg/dl. Una muestra de orina de 24 hs contenía 59 mg de 17-hidroxicorticosteroides, 60 mg de 17 cetosteroides, y 2850 mg de cortisol. El nivel de cortisol en una muestra de plasma al azar era de 99 mg/dl; el nivel de ACTH plasmática era de 300 pg/ml. Una Rx de tórax era normal, y un ECG era normal, excepto por una disminución de amplitud de la onda T.



Esta paciente tiene hipercortisolismo masivo, asociado con moderadamente severa hiperglucemia e hipokalemia leve. La elevación de la ACTH confirma que tiene un proceso de hipercortisolismo dependiente de ACTH. La hiperglucemia de ayunas es resultado de severa resistencia a la insulina asociada a marcado hipercortisolismo. La combinación de hipertensión e hipokalemia confirma que tiene exceso de mineralocorticoides. El mineralocorticoide en juego probablemente sea el cortisol. El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por los receptores de mineralocorticoides en el riñón. Esos receptores estan usualmente protegidos del cortisol por la 11 beta-hidroxiesteroid dehidrogenasa, que convierte el cortisol a su metabolito metabolicamente inerte, la cortisona. Sin embargo, la severa hipercortisolemia, como tenía esta paciente, puede sobrepasar este sistema de inactivación; el cortisol acumulado puede, entonces activar los receptores renales de mineralocorticoides. El resultado es la retención de sodio y agua, pérdida de potasio, e hipertensión severa.

El síndrome de Cushing dependiente de ACTH es usualmente causado por un pequeño tumor pituitario secretor de ACTH, pero, hay varios hallazgos en esta paciente que sugieren que la causa no es un adenoma secretor de ACTH: el rápido inicio del cuadro, la magnitud del aumento tanto de la ACTH como de la secreción de cortisol, la hipokalemia, y el edema, sugieren que ella tiene un tumor secretor de ACTH no pituitario, el llamado síndrome de ACTH ectópico.

Tradicionalmente los tests de supresión con baja y alta dosis de dexametasona, han sido usados para distinguir entre ambas posibilidades. Sin embargo, toma 4 días llevar a cabo las pruebas de dexametasona, y en una paciente con severa alteración metabólica como esta, sería demasiada pérdida de tiempo. Seguramente cualquiera fuesen los resultados de los tests de dexametasona no harían cambiar la abrumadora probabilidad de que se trate de un tumor ectópico secretor de ACTH. Mi plan diagnóstico en este momento incluiría una cuidadosa revisión de la Rx de tórax y una TAC de tórax, dado que las neoplasias secretoras de corticotrofina ectópica se encuentran habitualmente allí. Si ambas son normales, yo procedería a tomar una muestra de corticotrofina (ACTH) del seno petroso inferior después de estimular con factor liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone) o CRH para confirmar que el origen de la ACTH no es la hipófisis.



La paciente se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona, en el que se le administraron 8 mg de dexametasona a las 11 p.m. El cortisol plasmático a las 8 hs de la mañana siguiente era de 72 mg/dl Se llevó a cabo una toma de muestra plamática del seno petroso inferior con la administración de CRH. La concentración plasmática de ACTH en el seno petroso inferior derecho e izquierdo fueron de 175 pg/ml en ambos, y no hubo diferencia entre las concentraciones de ACTH entre esas localizaciones y la medida en la vena cava inferior. Después de la administración de CRH, no hubo aumento en las concentraciones de ACTH en los senos petrosos derecho e izquierdo, ni en la periferia. La concentración plasmática de cortisol no varió a lo largo de todo el estudio.


Cuál es el diagnóstico?


La toma de sangre del seno petroso inferior es una técnica relativamente simple, y una forma rápida de determinar el origen de la hipersecreción de ACTH. No es sorprendente que no haya habido gradiente hipofisario-periférico de ACTH en esta paciente, confirmando la sospecha clínica de que el tumor secretor de ACTH no está en la hipófisis. El principal desafío ahora es localizar el tumor. La mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica son carcinomas, particularmente de pulmón, y alrededor de 5% son carcinoides bronquiales; sin embargo, muchos otros tumores neuroendocrinos pueden causar este síndrome.

Un estudio de resonancia magnética (RMN) fue llevado a cabo; no se encontraron lesiones en la hipófisis, tórax, ni en la cavidad abdominal, aunque había agrandamiento adrenal bilateral, con la glandula adrenal izquierda considerablemente mayor que la derecha.

La RMN de tórax tiene mayor sensibilidad que la TAC para localizar pequeños carcinomas secretores de ACTH y tumores carcinoides bronquiales. (En el año en que se desarrolló esta discusión no existía la tomografía por emisión de positrones o PET que hubiese sido una estrategia diagnóstica de alto valor en este punto). El agrandamiento adrenal asimétrico no es infrecuente en situaciones con severa hipersecreción ectópica de ACTH, y puede estar indicando hiperplasia nodular, o, aún, enfermedad metastásica. Yo no profundizaría en la investigación de este hallazgo.

Una cateterización retrógrada de la vena adrenal fue llevada a cabo para determinar si la glándula adrenal izquierda podría ser el origen de la producción ectópica de ACTH. Las concentraciones de ACTH en las venas adrenal izquierda y derecha fueron iguales, y similares a la concentración de la vena cava superior. La excreción de catecolaminas urinarias era normal, y una serie de tests para marcadores tumorales, incluyendo calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y alfa-fetoproteína fueron todos negativos.

Yo pienso que el estudio de las adrenales fue innecesario. Aunque el feocromocitoma puede ser causa de síndrome de ACTH ectópico, la excreción urinaria normal de catecolaminas y la ausencia de síntomas de exceso de catecolaminas debe excluir este diagnóstico. Además, los feocromocitomas usualmente aparecen con una señal hiperintensa en T2 de la RMN.
Esta mujer tiene un tumor ectópico secretor de ACTH oculto que puede no encontrarse por muchos años. En este punto, yo la trataría con agentes adrenostáticos o le realizaría una adrenalectomía bilateral necesarios para corregir el hipercortisolismo.

La paciente fue tratada con varios agentes antihipertensivos, así como con metirapona y aminoglutetimida. El ketoconazol reemplazó a la aminoglutetimida cuando la paciente desarrolló rash cutáneo. Los síntomas de síndrome de Cushing disminuyeron. Sin embargo desarrolló necrosis aséptica de cadera izquierda y rodilla derecha. En Julio de 1992 se llevó a cabo una adrenalectomía bilateral, después de haber desaparecido las manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing. La paciente está tomando actualmente prednisona 7,5 mg/día, y fludrocortisona 0,1 mg/día.
No se detectó hasta ahora el origen de la secreción ectópica de ACTH.

La terapia médica del síndrome de Cushing es siempre dificultosa. Desafortunadamente, debido a los efectos colaterales y al costo de la terapia, los agentes adrenostáticos son dificultosos de usar y muy a menudo se requiere cirugía. Yo creo que esta paciente tiene un carcinoide bronquial que se hará detectable en tres a cinco años.
Los pacientes con este grado de hipercortisolismo están en riesgo de infecciones oportunistas. La neumonía por Pneumocystis jiroveci puede ocurrir cuando la secreción de cortisol es disminuida ya sea médica o quirúrgicamente. Yo usualmente trato a estos pacientes profilacticamente con trimetoprima-sulfametoxazol para evitar complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente.

Discusión:

El primer objetivo cuando en un paciente se sospecha síndrome de Cushing es determinar rápidamente si el diagnóstico es correcto. Esta tarea no siempre es tan fácil, como llamativamente ocurrió en esta paciente. Generalmente no hay problema en distinguir un paciente con síndrome de Cushing de un paciente completamente sano, pero la dificultad se presenta en diferenciar un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con síndrome de Cushing, de un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con obesidad cushingoide pero sin síndrome de Cushing. Este problema es claramente ilustrado en la Tabla 1, que muestra la prevalencia de algunos elementos en pacientes con síndrome de Cushing, comparado con pacientes quienes tienen obesidad cushingoide. (1,2)

Tabla 1.
Prevalencia de Signos, Síntomas, y Datos de Laboratorio seleccionados en el síndrome de Cushing y en la obesidad cushingoide

La mayoría de los signos clásicos, incluyendo obesidad central, hirsutismo, hipertensión, y tolerancia anormal a la glucosa, ocurren apenas un poco más en pacientes con síndrome de Cushing que entre aquellos con obesidad cushingoide; así, la presencia de esos hallazgos es de valor limitado al momento de distinguir entre estas dos entidades clínicas. Los signos de catabolismo, sin embargo, incluyendo osteoporosis, miopatía, y equímosis, e indicadores de exceso de mineralocorticoides son útiles en diferenciar ambas condiciones.

Aunque la obesidad central no es muy útil en distinguir estas entidades, la obesidad generalizada tiende a excluir síndrome de Cushing.

Dado que la superposición de las manifestaciones de síndrome de Cushing y obesidad cushingoide, son a menudo tan grandes, frecuentemente es necesario un test de supresión nocturna con dexametasona para diferenciar entre esas dos situaciones.
El clínico que discutió el caso es un experimentado endocrinólogo con una orientación especial a enfermedades del eje hipófiso-adrenal. Él vé a diario muchas mujeres con hipertensión, obesidad central, hirsutismo, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca (síndrome metabólico o síndrome X). Él, rápidamente reconoció que esta paciente tenía síndrome de Cushing, y no obesidad cushingoide, debido a que el rápido inicio, la rápida progresión, y los múltiples datos clínicos y de laboratorio sostenían el diagnóstico de síndrome de Cushing.
Una vez que el diagnóstico de síndrome de Cushing es sospechado, el segundo objetivo es confirmar la sospecha. Por conveniencia, en forma clásica, una prueba de supresión con dexametasona es llevada a cabo. Un miligramo de dexametasona es administrado a las 11 p.m., y el cortisol plasmático es medido al día siguiente a las 8 a.m (3,4). La medida de la excreción de cortisol en orina de 24 hs es más específica (5), pero es menos conveniente.
Aunque el test de supresión nocturna es muy sensible e identifica virtualmente todos los pacientes con síndrome de Cushing, su carencia de especificidad significa que muchos pacientes en quienes la producción de cortisol no es suprimida (esto es, aquellos que tienen niveles mayores de 5 ug/dl la mañana siguiente) no tienen síndrome de Cushing.
Esta carencia de especificidad es ilustrada por un análisis Bayesiano en la Tabla 2.

Tabla 2.

Uso de las Reglas de Bayes para interpretar los resultados del Test de Supresión con 1 mg de Dexametasona Nocturna.

Este análisis está basado en asumir lo siguiente: primero, la prevalencia de síndrome de Cushing es de 5 por millón; segundo, 30% de la población adulta es obesa, y 1% de esos pacientes tienen obesidad cushingoide (30 por ciento x 1 por ciento = 3000 por millón); tercero, todos los pacientes (100 por ciento) con síndrome de Cushing no tienen supresión de cortisol después de la administración de dexametasona la noche anterior; y cuarto, 12 por ciento de los pacientes con obesidad cushingoide no tienen supresión de cortisol con dexametasona. Dado el likelihood ratio de 8,3 para la no supresión en el test de dexametasona (100 dividido por 12) y la importante diferencia de prevalencia de los dos trastornos (la obesidad cushingoide es 600 veces más prevalente que el síndrome de Cushing) (3000 dividido 5), el valor predictivo positivo de la no-supresión es de 0,014. Esto es, solo 1,4 por ciento de aquellos que no tienen supresión de cortisol en el test de dexametasona, tendrán finalmente síndrome de Cushing. Por otro lado, dado la extremada rareza de que un paciente con síndrome de Cushing tenga supresión con 1 mg de dexametasona, la supresión virtualmente descarta síndrome de Cushing.

El tercer objetivo en el estudio de un paciente con síndrome de Cushing es determinar si el síndrome es dependiente o independiente de ACTH (6,7,8) y entonces, si este es ACTH dependiente, diferenciar si esto es debido a un adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) o es debido a secreción ectópica de ACTH (9,10).

El médico que discutió el caso claramente estuvo orientado en esta línea de pensamiento, solicitando inicialmente un dosaje de ACTH plasmática. Los pacientes con síndrome de Cushing quienes tienen bajos niveles de ACTH plasmática, tienen adenoma o carcinoma adrenal, o toman subrepticiamente glucocorticoides. La diferenciación de un exceso hipofisario de corticotrofina (que define a la enfermedad de Cushing) de un origen ectópico es fácil cuando el paciente tiene un cáncer conocido. Pero puede ser dificultoso, sin embargo, cuando el origen de la ACTH ectópico está oculto, debido a que el test de supresión con altas dosis de dexametasona carece tanto de sensibilidad como de especificidad para distinguir entre un origen hipofisario y un origen ectópico de ACTH, particularmente cuando el origen ectópico es un carcinoide bronquial (,11). El test de supresión con altas dosis, se lleva a cabo por la administración de 2 mg de dexametasona cada 6 horas por dos días y medición de la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides durante el 2º día. Una disminución de más de 50% en la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides es considerado indicador de supresión, y es la respuesta esperada en la enfermedad de Cushing. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Cushing tienen secreción de ACTH supresible; hay un 10% que no se suprimen con altas dosis(7), y en estos pacientes en quienes se sospecha síndrome de secreción ectópica de ACTH el diagnóstico diferencial puede ser hecho por una muestra del seno petroso.

Un problema mas serio aún, es que aproximadamente 20% de los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, tienen supresión de cortisol en el test de con altas dosis de dexametasona. Debido a que la prevalencia del exceso de secreción hipofisaria es 4 a 5 veces mayor que la secreción ectópica de ACTH, sin embargo, solo aproximadamente 5% de los pacientes que tienen supresión con el test de altas dosis de dexametasona y que en realidad tienen síndrome de secreción ectópica de ACTH pueden ser mal rotulados como enfermedad de Cushing. Tanto la sensibilidad como la especificidad del test de supresión con altas dosis de dexametasona pueden ser aumentadas usando la medida tanto cortisol como de 17 hidroxicorticosteroides. Se produce una supresión de la excreción de cortisol urinario en 90% y supresión de excreción de 17 hidroxicorticosteroides urinarios en más de 64% (7). Si se usan esos criterios, ningún paciente con síndrome de secreción ectópica de ACTH puede ser mal clasificado.
El paciente discutido en este caso, se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona modificado (6). Este test difiere del tradicional descrito más arriba, en que una única dosis de 8 mg de dexametasona es administrado a las 11 p.m. y el cortisol plasmático es medido a las 8 a.m. de la mañana siguiente. La supresión se define como una disminución de 50% en el cortisol plasmático y es la respuesta esperada en pacientes con enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario secretor de ACTH) pero no en el síndrome de secreción ectópica de ACTH. La experiencia con este test es limitada (11). En una comparación de los dos tests en el mismo paciente, el test de supresión con altas dosis modificado (una sola dosis la noche anterior de 8 mg de dexametasona) tiene una mayor sensibilidad y especificidad que el test de supresión clásico con altas dosis con dexametasona (11).
Entre esos pacientes, ninguno de los que tenía secreción ectópica de ACTH tuvo supresión del cortisol plasmático con la única dosis de dexametasona, mientras que el 33% tuvo supresión con el test tradicional. El test de dosis única es más rápido, menos caro, y puede ser más preciso.

El médico que discutió el caso, sospechó fuertemente que este paciente tenía producción ectópica de ACTH, y su sospecha fue confirmada por los hallazgos de valores extremadamente altos de cortisol urinario y plasmático, así como valores extremadamente altos de ACTH plasmática; elevaciones de esa magnitud son muy raros en pacientes con enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario.

Él también comprendió las limitaciones de el test de supresión tradicional con dexametasona, y por esa razón requirió una muestra del seno petroso inferior (12). Este estudio ahorra tiempo, ya que identifica claramente si el origen de la ACTH es pituitario. (9,10) Cuando es combinada con la administración de hormona liberadora de ACTH (CRH), puede identificar confiablemente los raros pacientes en quienes un tumor extrahipofisario oculto está produciendo CRH y no ACTH (13). La concentración de ACTH en el seno petroso inferior en este paciente fue la misma que la que se dosó en la vena cava inferior, indicando que la hipófisis no era el origen de la ACTH; más aún, después de la administración de CRH, que libera ACTH de la hipófisis, no hubo aumento de la concentración de ACTH en el seno petroso inferior, confirmando así que el origen de la ACTH en esta paciente no era la hipófisis (una pieza crítica en la información). La importancia de un diagnóstico preciso es capital; la cirugía exploradora transesfenoidal para el tratamiento de una enfermedad de Cushing presunta puede ser un desastre si el paciente en realidad tiene producción ectópica de ACTH.

Una vez aclarado que el paciente es portador de un síndrome de secreción ectópica de ACTH, el desafío es encontrar el origen; esto no es siempre tarea sencilla. La mayoría de los pacientes con producción ectópica de ACTH tienen cáncer, tal como cáncer de pulmón de tipo “oat cell”, pero en esta paciente, el curso prolongado, los típicos hallazgos cushingoides, y la ausencia de un tumor obvio sugirió que la paciente tenía una lesión benigna con secreción ectópica de ACTH, la mayoría de los cuales son carcinoides bronquiales. (14) El fallo en detectar una anormalidad en la RX de tórax, en la TAC y en la RMN creó una sensación de inseguridad en cuanto al diagnóstico. Entre los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH causado por carcinoide bronquial, el tumor no puede ser identificado en aproximadamente 10% de los casos. (14) Esos tumores son pequeños (0,5 a 1,5 cm) y usualmente se localiza en el tercio medio del pulmón, adyacente al bronquio y la vasculatura pulmonar (15). El seguimiento a largo plazo es esencial, debido a que pueden pasar tanto como 15 años hasta que el tumor sea identificado. (16)
La elección del tratamiento para la paciente en este caso fue dificultosa. El hipercortisolismo necesitó ser corregido, particularmente debido a su severidad, pero fue frustrante no ser capaces de remover el origen del exceso de secreción de ACTH. La opción médica (control del exceso de producción de cortisol con drogas que inhiben la síntesis de esteroides adrenales) tuvo la ventaja que pudo hacer posponer la opción menos deseable, que es la adrenalectomía bilateral, y mantener viva la esperanza de encontrar mientras tanto el origen del foco ectópico de secreción de ACTH. Las desventajas de este approach fue el costo de las medicaciones, sus frecuentes efectos colaterales, y la duración indefinida de la terapia. En esta paciente, el costo anual de los inhibidores de la síntesis de esteroides prescriptos fue de U$S 5400 a 6700 U$S, independiente del costo de otras drogas tales como agentes antihipertensivos y diuréticos, costos de atención médica, y costos de laboratorio. La adrenalectomía bilateral hubiese corregido rápidamente el hipercortisolismo y podría ser menos costosa. Su principal desventaja es que puede sustituir una enfermedad por otra, la insuficiencia adrenal, que no solo requeriría terapia hormonal de reemplazo de por vida sino que puede interferir con la calidad de vida del paciente.

Una nota final: nuestros elegantes estudios diagósticos nos permitieron determinar con precisión que una hormona específica estaba siendo producida en cantidades sustanciales. Nuestra capacidad para ubicar el origen con precisión comparable y eliminar el problema, no fue tan precisa. A veces debemos recurrir a recursos no tan elegantes como la adrenalectomía. A pesar de nuestros esfuerzos y los progresos realizados, nuestros instrumentos diagnósticos todavía necesitan mejorarse.

Traducción de:
“Half a Loaf”
Robert Kreisberg
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine
Volume 330:1295-1299 May 5, 1994 Number 18







Fuente
From the University of Alabama, Birmingham, School of Medicine.
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Mujer de 26 años con cefalea y cambios conductuales.

Una mujer de 26 años de edad fue admitida en el hospital por presentar cefalea, cambios conductuales, movimientos anormales, e incapacidad para comunicarse.

La paciente habìa estado bien, excepto por migrañas ocasionales, hasta 7 semanas antes. A partir de allí, comienza con cefalea difusa generalizada. Ésta era más intensa en la región occipital, con rigidez de nuca asociada, fonofobia, visión borrosa intermitente, nauseas y vómitos. No hubo síntomas prodrómicos o escotomas visuales, que refería asociados a sus episodios repetidos de migrañas, y además, el dolor no respondió al tratamiento habitual de sus migrañas.
Durante los siguientes 10 días, ella fue vista múltiples veces en departamentos de emergencia de otros hospitales.
Una TAC de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de gadolinio fue informada como cambios inflamatorios en senos maxilar izquierdo y etmoidales, siendo el resto del estudio normal.
Los medicamentos que usaba eran butalbital, oxycodona, hydrocodona, ibuprofeno, sumatriptan, indometacina, acetaminofen, y cafeína, los cuales fueron administrados, obteniéndose un alivio parcial del dolor. En la evolución aparecieron somnolencia, alteraciones del humor, alteraciones de la memoria a corto plazo, confusión, agitación, y síntomas de despersonalización.

Cinco meses y medio antes de la internación, presentó alteraciones visuales, interpretadas como alucinaciones visuales, con un aumento de la confusión.
Fue evaluada en un departamento de emergencias, donde se le realizaron análisis de laboratorio tendientes a descartar enfermedad de Lyme y sífilis, los cuales fueron negativos.

Fue admitida a un hospital psiquiátrico.
La paciente tenía antecedentes de migrañas, obesidad, asma, y alergias estacionales. Fumaba y bebía hasta seis vasos de bebidas alcohólicas los fines de semana.
Varios días antes del inicio de los síntomas, ella había concurrido a una fiesta, y había consumido cocaina, metanfetamina, éxtasis, y posiblemente salvia.
En su internación en el hospital psiquiátrico, su lenguaje, que inicialmente era fluido y apropiado, se transformó en incomprensible e incoherente; comenzó a desarrollar movimientos anormales, que incluian hiperextensión de los brazos, y movimientos de la boca. La medicación antipsicótica que se le administró incluia haloperidol, risperidona, benzotropina, lorazepan, olanzapina, ácido valproico, y quetiapina. Con toda esta medicación no mostró síntomas de mejoría. Comenzó a presentar fiebre, asociada a elevación de CPK.

El 5º día de internación fue transferida a otro hospital, con diagnóstico presuntivo de síndrome neuroléptico maligno.

Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1
Análisis del líquido cefalorraquídeo.

Clickear sobre la imagen para ampliarla.












Un test de embarazo fue negativo. Se le administró naloxona, ceftriaxona, ampicilina y aciclovir sin mejoría.
Una TAC de cerebro fue informada como normal. El siguiente día, presentó un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, asociado a bradiacardia (30 a 39 latidos por minuto). Se intubó la tráquea y se le administró fenobarbital y fosfenitoina por vía intravenosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2








Tabla 2. Resultados de tests hematológicos, suero y orina.

Una nueva TAC de cerebro fue informada como sin cambios con respecto a la anterior.
Al día siguiente fue transferida a la unidad de terapia intensiva de otro hospital.
En el examen, la paciente estba intubada y sedada, y no respondía a estímulos verbales o dolorosos. Sus pupilas eran iguales y con reflejos pupilares a la luz, lentos, sin seguimiento de la mirada. Los reflejos eran positivos 3/4 en brazos y 2/4 en piernas, con un movimiento compatible con clonus en pie izquierdo; las respuestas plantares eran flexoras.
Se repitió la punción lumbar. Los resultados de la misma, así como los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
Una Rx de tórax se informó como consolidación focal, consistente con neumonía o atelectasia. Los resultados de un test toxicológico reveló la presencia de barbituratos, tetrahidrocanabinol, y alcohol.
El segundo día, un monitoreo electroencefalográfico fue informado como sugestivo de status epilépticus no convulsivo; más tarde, otro registro EEG, no mostró evidencias de actividad convulsiva. Una TAC de cerebro, obtenida después de la administración de material de contraste no había cambiado respecto a las anteriores. Un test en orina para metales pesados fue negativo.

Durante los siguientes 3 días, la paciente dejó de mostrar respuesta a los estímulos dolorosos, con pupilas puntiformes; no había signos de foco neurológico. Un monitoreo EEG prolongado se informó como alteraciones inespecíficas compatibles con encefalopatía tóxica o metabólica, enfermedad neurodegenerativa, o encefalopatía crónica.
El resultado de un ecocardiograma transtorácico fue normal.
Cultivos de sangre y de esputo fueron estériles; en una muestra de orina desarrollaron hongos, por lo que recibió tratamiento.
Una RMN de cerebro con angio RMN de cerebro, llevada a cabo en el día 14, no mostró anormalidades. Se le administró lorazepan y propofol para sedación; intentos de extubación provocaron estados de agitación y alteraciones del ritmo respiratorio. Entre los días 17º y 21º, en cuatro de seis hemocultivos desarrolló staphylococcus coagulasa-negativos. El ecocardiograma transesofágico mostró una fracción de eyección de 60%, una posible masa en la válvula aórtica, y una ecodensidad en la valva coronariana derecha. El régimen antibiótico se rotó a vancomicina y doxiciclina.
La paciente desarrolló diarrea; se le realizó un test para Clostridium difficile que fue negativo. Se le realizó una esofagogastroduodenoscopía, se le colocó por vía percutánea un tubo de gastrostomía para alimentación, y se le practicó una traqueostomía.
La paciente continuó estando intermitentemente febril y agitada, y su estado mental no mejoró. Siete semanas después del comienzo de los síntomas, fue transferida a la unidad de cuidados intensivos neurológicos de este hospital.
En los últimos 2 años tests para HIV habían sido informados como negativos en 2 oportunidades.
La paciente había visitado California 11 meses antes, había viajado a Nueva Inglaterra y a Florida periódicamente, y había realizado trabajos al aire libre, donde había estado expuesta a permetrina, cipermetrina, insecticida metomil, solución de ácido cítrico, y amonio anhidroso. Había estado trabajando en un depósito donde se habían visto roedores. No había estado expuesta a animales exóticos. Su padre tenía esclerosis múltiple, y ella había sido adoptada; su historia familiar era desconocida. Su abuelo materno había tenido artritis reumatoidea, y había muerto de cáncer de pulmón, su abuela materna tenía linfoma, hepatitis autoinmune, y aneurisma subaracnoideo, un tío materno había tenido parálisis cerebral y un trastorno convulsivo. La medicación de la paciente consistía en vancomicina, doxiciclina, levetiracetam, midazolan, difenhidramina, olanzapina, pantoprazol, fentanilo, oxycodona, albuterol en nebulizaciones, potasio, infusiones de Ringer, propofol, y norepinefrina (ajustadas a su hipotensión) La paciente era alérgica a las sulfas y a benztropina.
En el examen, la paciente estaba intubada; estaba alerta pero no comunicativa, e intermitentemente agitada, con flushing facial, diaforesis, y aleteo nasal. Su presión sanguínea era de 160/80 mmHg, y el pulso 115 por minuto; sus respiraciones de 18 a 22 por minuto e irregulares; su saturación de oxígeno era de 96%. El tórax estaba claro a la auscultación; había un soplo cardíaco hiperdinámico. El abdomen era el correspondiente a un obeso, y estaba blando, sin dolor ni distensión. Los ruidos intestinales estaban presentes. Los ojos de la paciente estaban abiertos, con la mirada conjugada y movimientos oculares en todas direcciones, movimientos conjugados sacádicos rápidos, más frecuentes cerca de la línea media. Ella no seguía los comandos, no hacía contacto visual, no seguía con la mirada los sonidos, ni reaccionaba a los estímulos dolorosos. Había muecas continuas con disquinesias orales, ceñimiento de la frente, elevación de las cejas, los párpados casi cerrados, y movimientos de cabeza y cuello. No había conversación fluida. Sus pupilas eran pequeñas, reactivas puntiformes; los reflejos corneales estaban intactos, y había protrusión hacia adelante de la lengua. Sus brazos no se movían espontaneamente ni en respuesta a estímulos; había movimientos espontáneos rotatorios y de flexoextensión en las piernas. Los reflejos eran vivos y simétricos, y las respuestas plantares eran flexoras. El resultado de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2. Se administró propofol y dexmedetomidina por el estado de agitación, sin mejoría. Se administró fentanilo, oxycodona, y lorazepan; el propofol fue discontinuado gradualmente, agrgándose clonazepan. Su agitación desapareció.
En el tercer día, una RMN de cerebro obtenida después de la administarción de gadolinio reveló engrosamiento de la mucosa sinusal, un quiste mucoso de retención en el seno maxilar izquierdo, y una opacificación líquida parcial de las células aéreas mastoideas. El resto estaba normal. Una TAC de cerebro, obtenida antes de la administración de material de contraste, con angio TAC de cabeza y cuello, obtenida después de la administración de material de contraste, no mostró hemorragia intracraneal, con arterias carótidas, verebrales, y arterias cerbrales normales.
Una TAC de tórax, obtenida en busca de embolia pulmonar, reveló colapso completo de lóbulo inferior izquierdo, por un tapón mucoso, así como colapso parcial del lóbulo inferior derecho.
Una TAC de abdomen y pelvis, obtenida después de la administración de contraste endovenoso, reveló múltiples áreas periféricas en cuña de disminución del realce de contraste en ambos riñones que eran de tamaño normal. También reveló una lesión de 1,6 cm de diámetro en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide.
Un ecocardiograma transtorácico y transesofágico mostró una hipertrofia ventricular izquierda. Ventrículo izquierdo hiperquinético, y derrame pleural; los resultados eran por lo dmás normales.
La electroforesis de proteínas reveló un patrón normal, y una moderada disminución de gama-globulina de 477 mg/dl (normal de 614 a 1295). No había proteínas de Bence Jones ni componente M. Otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 2.
Los niveles de CPK y sus isoenzimas, troponina T, TSH, cobre, ceruloplasmina, y anticuerpos contra células de los islotes (GAD y IA-2), contra canales de potasio dependientes de voltaje, y antiperoxidasa eran normales; los resultados de los tests de anticuerpos antineuronales nucleares, y anticuerpos contra Ma2 y CV2 fueron negativos. El 5º día, una punción lumbar fue llevada a cabo. Los rsultados se muestran En la Tabla 1. En el 10º día, una ultrasonografía de pelvis reveló un foco hiperecogénico, de 1,9 cm por 2,4 cm, en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide. Se comenzó tratamiento con metilprednisona 1000 mg/día por 5 días. Un test para HIV fue negativo.
Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial: 

IMÁGENES

La TAC de tórax, abdomen y pelvis muestra atelectasias del lóbulo inferior izquierdo debido a tapón mucoso, con atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho. Hay múltiples áreas con forma de cuña de atenuación del realce en ambos riñones (Figura 1 A) Esta apariencia es más comúnmente vista en la pielonefritis. Otras posibles causas son los infartos renales o la enfermedad microvascular, así como linfoma, aunque los linfomas son menos probables, debido a que no hay adenopatías y el tamaño de los riñones es normal. El ovario izquierdo tiene una pequeña mas conteniendo grasa y calcio, consistente con quiste dermoide. (Figura 1 B). Una ecografía pélvica transvaginal muestra una mas hiperecogénica conteniendo grasa en un ovario izquierdo por otro lado normal, que es también característico con quiste dermoide de ovario. (Figura 1 C)

Figura 1. TAC de abdomen y pelvis.
Una TAC de abdomen después de la administración de material de contraste (Panel A) muestra múltiples áreas grandes, con forma de cuña, de hipo realce en ambos riñones (flecha). Una imagen de la pelvis (Panel B) muestra una masa conteniendo grasa y calcio en el ovario izquierdo (flecha), hallazgos consistentes con quiste dermoide. Una ultrasonografía transvaginal de pelvis (Panel C) muestra una masa hiperecoica (entre las flechas) correspondiente a una masa visible en la TAC en el ovario izquierdo.

Importantes hallazgos de la historia

Esta joven mujer, comenzó con cambios ominosos en el patrón de sus comunes cefaleas migrañosas. El dolor no encontraba alivio a pesar de las múltiples visitas a los departamentos de emergencias durante un período de 10 días. Somnolencia, alteraciones del humor, dificultad con la memoria de corto plazo, despersonalización, alucinaciones, lenguaje incoherente, y movimientos involuntarios.
Una variedad de psicofármacos, fallaron en aliviar sus síntomas.
La fiebre y la elevación de la CPK disparó la sospecha de síndrome neuroléptico maligno. Convulsiones tónico-clónicas con marcada bradicardia, fueron seguidas por varios días de falta de respuesta y pupilas puntiformes.
El cuadro clínico fue entonces complicado a partir de allí por infecciones y efectos colaterales de drogas, como sucede frecuentemente con este tipo de pacientes en el ámbito de cuidados intensivos.
En el ingreso al hospital, un desequilibrio autonómico fue manifestado por flushing facial, diaforesis, taquicardia, alteraciones del ritmo respiratorio, y pupilas puntiformes. La paciente tenía movimientos conjugados sacádicos agudos rápidos, muecas faciales, disquinecias orales, y rotación y flexión involuntarias de las piernas. Aunque sus ojos estaban abiertos, ella no respondía a una variedad de estímulos ambientales. Sus reflejos eran vivos, pero la respuesta plantar era flexora. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró un modestamente elevado nivel de proteínas, pleocitosis linfocitaria, y bandas oligoclonales. EL EEG mostró anormalidades difusas.

Localización

El proceso era de amplia distribución aunque no difuso, con ausencia de déficits elementales, síndromes de localización cortical, signos de pares craneales, ni signos de lateralización.

Los trastornos conductuales y de memoria implican afectación del sistema límbico, y otros signos sugieren afectación de la sustancia reticular del tronco encefálico. Esta combinación localiza el proceso al sistema límbico y al tronco cerebral, donde los cambios del humor, considerados secuenciales, las anormalidades autonómicas pueden acompañar a los trastornos posturales primitivos y trastornos del movimiento de la cara, ojos y miembros. Una enfermedad que se extienda simétricamente a través de distancias longitudinales sustanciales entre esas estructuras, sin afectar las vías de sustancia blanca vecinas debe ser altamente selectiva para neuronas que puedan ser posteriormente especificadas por sinapsis o canales.

La paciente tuvo convulsiones con bradicardia, lo cual es consistente con origen límbico, ya que esta porción de la corteza tiene el umbral convulsivo más bajo para convulsiones. El curso fluctuante de la enfermedad argumenta contra un gran número de procesos desmielinizantes, vasculares, y neoplásicos agresivos.
La información finalmente provista en la historia permite arribar a un diagnóstico específico. Aún así me permitiré evaluar algunos diagnósticos diferenciales.

Infecciones virales:

La encefalitis límbica aguda es vista en pacientes con infección por virus del herpes simplex, pero esos pacientes tienen un inicio agudo, con fiebre, cambios conductuales, y meningismo.

La RMN muestra inflamación, a menudo asociada a hemorragia, bilateral pero asimétrica en los lóbulos temporales, giro cingulado, ínsula, o áreas subfrontales.

El virus, usualmente no puede ser cultivado del líquido cefalorraquídeo, pero el análisis por PCR (polymerase-chain-reaction) para DNA viral es confiablemente positivo después de 2 a 3 días, y en este caso, el resultado de la PCR fue negativo.

El herpes virus humano 6 puede causar una encefalitis límbica más indolente, pero está usualmente limitado a pacientes con inmunosupresión. Ninguna de otras encefalitis virales comunes con cambios conductuales tienen un inicio gradualmente progresivo, tal como en este caso.

Enfermedades autoinmunes o síndromes vasculíticos:

En una mujer joven, el lupus eritematoso sistémico podría ser una consideración primaria en estas situaciones.

Los síntomas neuropsiquiátricos del lupus eritematoso sistémico, con cambios conductuales y signos cognitivos, ocurren como forma de presentación en alrededor de 20% de los casos. Puede haber una variedad de trastornos de humor, y problemas cognitivos, junto a convulsiones, cefalea, coreoatetosis, stroke, mielopatía, y parálisis de pares craneales. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede explicar las manifestaciones neuropsiquiátricas en esta paciente, como también los hallazgos normales de la RMN, y la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales, el rápido curso de los trastornos de conciencia sin signos ni síntomas de lateralización serían muy inusuales. Esta paciente no tenía manifestaciones extraneurológicas, o criterios de la enfermedad, y los tests de laboratorio tendientes a descartarla fueron negativos.

Encefalopatía de Hashimoto:

La mayoría de los pacientes con enfermedad de Hashimoto son mujeres, y los pacientes con este trastorno tienen función tiroidea normal cuando se presenta la encefalopatía. Un inicio subagudo de deterioro cognitivo con convulsiones o movimientos mioclónicos multifocales pueden llevar equivocadamente al diagnóstico de enfermedad por priones. La forma de inicio abrupta con episodos símil stroke puede iniciar la enfermedad y puede ser recurrente. Aunque los resultados de la TAC son a menudo normales, en la RMN pueden verse alteraciones de la señal en la sustancia blanca en la mitad de los pacientes. No hay usualmente pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo, y el diagnóstico puede ser confirmado por la presencia de anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomales.

Esta paciente no tenía antecedentes de tiroiditis ni de hipotiroidismo.
El síndrome de Sjögren puede producir pleocitosis del líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales y deterioro cognitivo. En contraste con esta paciente, los pacientes con síndrome de Sjögren a menudo tienen episodios agudos de hemiplejia, ataxia, neuritis óptica, o mielopatía, la última es más consistente con lesión de sustancia blanca más que lesiones en sustancia gris. Los hallazgos no-neurológicos del síndrome de Sjögren no están presentes en este caso.

Enfermedad de Whipple:

La enfermedad de Whipple, que es causada por el bacilo Tropheryma whipplei, está usualmente asociado a dolor abdominal, diarrea, y pérdida de peso.

Cuando el sistema nervioso es invadido , una demencia progresiva, con prominente pérdidad de memoria, convulsiones, y movimientos involuntarios faciales y oculares pueden aparecer.

Esta paciente tenía disquinesias y movimientos oculares multidireccionales, y movimientos conjugados de los ojos que parecían ser opsoclonus. En la enfermedad de Whipple el fenómeno diagnóstico es llamado mioritmia oculomasticatoria (bruscos y rápidos movimientos de contracción de la cara simultánea con movimientos convergentes de los ojos).

Los pacientes con enfermedad de Whipple no tienen una declinación tan rápida de su nivel de conciencia como tuvo esta paciente. Más aún, esta es una enfermedad varones de edad media.

Encefalitis límbica inflamatoria:

La encefalitis inflamatoria límbica autoinmune se caracteriza por desarrollo relativamente rápido (en un período de días o semanas) de dificultades con la memoria a corto plazo y síntomas psiquiátricos, similares a los que tuvo esta paciente. También se caracteriza por inflamación, usualmente centrada en la parte media de los lóbulos temporales, pero a menudo afectando el tronco cerebral, y una variedad de otras localizaciones.
La encefalitis límbica es clásicamente un síndrome paraneoplásico en el que un tumor ubicado fuera del sistema nervioso, que contiene antígenos normalmente presentes en el sistema nervioso precipita un ataque autoinmune al tejido neural.

(1)

Los autoanticuerpos pueden atacar antígenos intracelulares (anticuerpos anti-Hu, Ma2, y CV2/CRMP-5, asociados a cáncer de pequeñas células pulmonar, tumores de células germinales, y timomas) y causar la muerte celular, o pueden atacar los componentes de la membrana celular (canales de potasio disparados por voltaje, asociado con timomas, y receptores N-metil-D-aspartato) (NMDAR) asociados con teratomas) y causar pérdida reversible de la función. (2)

El hallazgo de un quiste dermoide de ovario en este caso, es pues, importante para arribar a un diagnóstico final específico. Los quistes dermoides están asociados a encefalitis límbica de varias maneras, y se asocian a anticuerpos NMDAR en sangre y líquido cefalorraquídeo. (3,4)

Los pródromos consisten en severa cefalea con rigidez de nuca y mal estado general en una mujer joven. Cambios en el humor son seguidos por trastornos del pensamiento y la ideación, lenguaje incomprensible, confusión, y alucinaciones. Hay convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Un estado de mirada fija sin respuesta, tal como presentó esta paciente, ha sido observado; esto es llamado catatonía en los servicios de Psiquiatría, y mutismo akinético en los servicios de Neurología. Ocurren episodios de aumento del tono muscular, asociados a disquinesias faciales, y alteraciones posturales patológicas en los miembros, mimetizando el síndrome neuroléptico maligno, como en este caso. Sin tratamiento, evoluciona a fallo respiratorio y muerte.

El EEG muestra enlentecimiento difuso o actividad epileptiforme en casos de encefalitis límbica.
La RMN o el PET pueden mostrar anormalidad de la señal en la región media de los lóbulos temporales, confirmando el diagnóstico, pero tales imágenes son negativas la mayoría de los casos, como pasó en esta paciente. Las imágenes negativas o normales sirven, sin embargo, para descartar otras patologías. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de la celularidad, elevación de proteínas, y bandas oligoclonales, como se vió en este caso, y anticuerpos anti-NMDAR.

La reversión de esta horrenda situación puede ocurrir con inmunoterapia, pero los resultados más dramáticos ocurren con la remoción del tumor.

El tumor contiene tejido neural primitivo, que presumiblemente provee los antígenos responsables de la presencia de anticuerpos-NMDAR. Algunos pacientes se recuperan sin tratamiento. (5)

Dr. Sims, usted vió a esta paciente en el ingreso? Que fue lo que pensó entonces?

Cuando la paciente arribó, nuestra primera consideración fue la de descartar una encefalitis infecciosa, particularmente una encefalitis herpética. Ella inicialmente tuvo un test positivo para el virus, que terminó siendo un resultado falso positivo.
Nosotros estuvimos desorientados, como también lo estuvo el Dr Sabin, por la discrepancia entre la severidad de los hallazgos clínicos y los resultados del laboratorio y los estudios de imágenes, así como del EEG. Rápidamente entonces, comenzamos a considerar procesos paraneoplásicos, así como una variedad de enfermedades metabólicas, y esperamos los resultados de los tests ordenados para descartar dichas patologías.

Cuál fue el procedimiento diagnóstico?

El manejo standard de un quiste dermoide ovárico es la cistectomía laparoscópica. Sin embargo, con la cistectomía, existe el riesgo de dejar algo de tejido de la pared del quiste. En vista de la inestabilidad clínica, yo quise asegurarme de no dejar restos del quiste, por lo que opté por una salpingoooforectomía laparoscópica, la cual fue llevada a cabo sin complicaciones.

Diagnóstico Clínico:
Probable encefalitis límbica paraneoplásica.

Diagnóstico del Dr Thomas D.Sabin:
Encefalitis límbica inflamatoria, asociada con teratoma ovárico conteniendo tejido neural y con anticuerpos anti-NMDAR en suero y líquido cefalorraquídeo.

Discusión patológica:

En el examen macroscópico, el ovario medía 2,8 cm, y estaba ampliamente reemplazado por una masa quística y sólida que contenía pelos, y un material amarillo caseoso. En el examen histológico, había tejido maduro derivado de las tres capas embrionarias. (Figura 2 A) El diagnóstico de teratoma quístico maduro (quiste dermoide), el más común de los tumores de ovario, da cuenta del 60% de las neoplasias benignas de ovario. (6) Los teratomas son encontrados incidentalmente; sin embargo, la torsión, infección, o la ruptura con peritonitis pueden ocurrir. Mucho más raramente, esos tumores están asociados con síndromes paraneoplásicos, incluyendo anemia hemolítica autoinmune, (7) retinopatía, (8) vasculitis urticariana inducida por ejercicio, (9) poliartritis, (10) y encefalitis límbica. (3,4)

Figura 2. Teratoma maduro de ovario (Quiste Dermoide) y resultados de los tests para anticuerpos anti NMDAR.

Una amplia variedad de tejido maduro es identificado (Panel A, hematoxilina-eosina).
Los tejidos derivados del ectodermo incluyen piel con pelo y glándulas sebáceas (no mostradas) y abundante tejido neuroepitelial (flechas azul claro). Los elementos derivados del mesodermo incluyen cartílago (flechas azul oscuro), hueso (flecha amarilla), grasa y diente en desarrollo. Los tejidos derivados del endodermo incluyen epitelio respiratorio (flechas verdes), y glándulas seudomucinosas, así como folículos tiroideos (flecha roja). La parte de corteza de ovario no afectada es vista a la izquierda de la imagen (flecha negra). A mayor aumento (Panel A en recuadro) raras células sugestivas de neuronas pueden ser vistas en tejidos neuroepiteliales (flechas).

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Para testear anticuerpos anti receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), el líquido cefalorraquídeo diluido con 5% con suero de cabra (dilución 1:10) es incubado con secciones de cerebro de rata; el hallazgo de anticuerpos anti-NMDAR es mostrado por el agregado de anticuerpos antigamaglobulina humana, seguidos por marcación con inmunoperoxidasa avidina-biotina, y tinción con hematoxilina (Panel B, tinción marrón).
Hay predominante inmunomarcación del hipocampo, un área con alto nivel de expresión de NR1/NR2B heterómero de NMDAR (Panel B).
Una vista a gran aumento de alto poder de un corte (Panel B en recuadro) muestra reactividad de los anticuerpos con procesos contenidos en la capa molecular del hipocampo, adyacente a las células granulares del giro dentado.
Un cultivo de neuronas de hipocampo de rata (una neurona es mostrada en el Panel C) fue incubada con el líquido cefalorraquídeo del paciente; la unión del anticuerpo anti-NMDAR (punteado brillante) fue mostrado por el agregado de anticuerpos anti-gamaglobulina humana marcado con fluoresceina.
El análisis de anticuerpos fue llevado a cabo por Josep Dalmau, M.D., Ph.D., Department of Neurology, University of Pennsylvania.


Muestras del suero del paciente, y líquido cefalorraquídeo conteniendo anticuerpos que reaccionaron con seciones del hipocampo de rata (Figura 2B), un área de cerebro rica en heterómeros NR1/NR2B de NMDAR, se unieron a la superficie de neuronas cultivadas de hipocampo de rata (Figura 2C), y se unieron a las células embrionarias de riñón humano transfectadas con subunidades NR1 y NR2B de NMDAR.

Esos resultados confirmaron el diagnóstico de encefalitis paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociado a teratoma ovárico.

El rol del teratoma en estimular la producción de anticuerpos es sugerida en un estudio por la presencia de tejido neural maduro en los tumores, la demostración de la reactividad de los autoanticuerpos del paciente y los anticuerpos comerciales anti-NR2 con el teratoma, mejoramiento clínico (usualmente una recuperación completa) con una caida de el título de anticuerpos en casi todos los pacientes después de la remoción del teratoma, la muerte de 3 pacientes quienes no fueron tratados quirúrgicamente, y la recurrencia de los síntomas neurológicos asociados con la recurrencia del teratoma. (3)

Dr. Scott, puede decirnos que pasó con la paciente?

Dentro de las 48 horas después de la operación, la paciente fue capaz de contestar preguntas básicas en forma corrrecta y escribir su nombre. Se retiró el tubo de traqueotomía el día 3. Ella hizo una continua recuperación neurológica hasta el día 6, cuando volvió a presentar un cuadro de agitación y temblor generalizado, expresó desconfianza del staff médico y de sus familiares, y tuvo alucinaciones visuales, como había ya presentado al comienzo de su enfermedad antes de comenzar el tratamiento.
Gamaglobulina (400 mg por kg de peso en dosis diarias por un período de 5 días) se le administraron en forma endovenosa, comenzando el día 10 del posoperatorio en un intento de interrumpir la encefalopatía secundaria a anticuerpos circulantes. La intensa ansiedad y la paranoia disminuyeron durante el tratamiento, y terminaron resolviéndose en forma completa pocos días después de recibir la última dosis.
Fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 35 de su internación.
En una visita de seguimiento a los 2 meses, la paciente estaba viviendo en su casa con sus padres. Sus amigos y familiares la describieron como “introvertida” y con desinterés por las cosas que antes le producían placer. Se quejaba de cefalea moderada y dormía 15 a 18 horas por día. Se comenzó una terapia con antidepresivos.
A los 6 meses, en otra visita de seguimiento, la paciente había vuelto a conducir y trabajaba 40 horas diarias en el mismo trabajo que tenía antes de su enfermedad.
Su afectividad habían vuelto a lo normal, pero continuaba presentando fatiga, y había aumentado 31,8 kg de peso en 4 meses entre las visitas. No tenía deterioro cognitivo. Los tests neuropsicológicos revelaron memoria intacta pero cierto grado de desatención, dificultad en el cálculo, y lentitud en el procesamiento.



Diagnóstico anatómico:


Encefalitis límbica paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociados a teratoma ovárico


Anti-NMDAR antibody–mediated paraneoplastic limbic encephalitis associated with ovarian teratoma.



Traducción de:
“A 26-Year-Old Woman with Headache and Behavioral Changes”
Thomas D. Sabin, M.D., Jeffrey A. Jednacz, M.D., and Paul N. Staats, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine
Volume 359:842-853. August 21, 2008. Number 8


Fuente
From the Department of Neurology, Tufts Medical Center (T.D.S.); the Departments of Radiology (J.A.J.) and Pathology (P.N.S.), Massachusetts General Hospital; the Department of Neurology, Tufts University School of Medicine (T.D.S.); and the Departments of Radiology (J.A.J.) and Pathology (P.N.S.), Harvard Medical School — all in Boston.
References
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Paciente mujer de 43 años con Incidentaloma Suprarrenal.

Paciente de 43 años femenina.

Motivo de Consulta: Dispepsia.

Enfermedad Actual: Paciente oriunda de Azul, que consulta por dispepsia tipo “hipomotility like”, de 3 meses de evolución. No ha tenido otros signos ni síntomas acompañantes. No hubo pérdida ponderal y el apetito está conservado.
No refiere alteraciones del ritmo evacuatorio, fiebre, cambios de coloración de la materia fecal ni de la orina, sudoración nocturna etc.

Examen Físico: Hábito corporal normal. BMI 24. TA 120/80 mmHg, Fcia 87 por minuto. Afebril. Leve distensión abdominal con ruidos hidroaereos normales. Resto normal.

Antecedentes:Tabaquismo severo.
EPOC.
Tiroidectomía por bocio multinodular de gran tamaño, con adenoma folicular y con microcarcinoma en istmo como hallazgo de la anatomía patológica.
Histerectomía después de haber sido sometida a una conización de cuello de útero por SIL de alto grado, con hemorragia severa post operatoria.
Hijos 3 vivos y sanos.

Laboratorio: normal.

Ecografía: masa suprarrenal derecha de aspecto adenomatosa.

Se solicita TAC que se informa: Lesión nodular hipodensa sobre suprarrenal derecha, de aproximadamente 5 x 3 cm, bien delimitada, que presenta baja densidad de contraste EV, con tenue aumento en su densidad post-contraste y lavado posterior, a excepción de imagen nodular sólida de 1 cm sobre su sector anterior que capta contraste francamente.

Se solicitó dosaje de aldosterona plasmática, actividad de renina plasmática, metanefrinas y catecolaminas plasmáticas y urinarias, ácido vanilmandélico en orina de 24 hs. Cortisol plasmático y cortisol libre urinario (CLU) y dehidroepiandrosterona plasmática, todos los cuales estaban en valores normales.

Se propuso una consulta quirúrgica a la paciente quien decidió rechazar la propuesta, por lo que se decide, de común acuerdo, hacer seguimiento de la masa semestralmente con imágenes y dosajes hormonales.
Se repitieron las imágenes a los 6 meses y a los 12 meses no presentando modificaciones en cuanto al tamaño, densidad, ni comportamiento con los medios de contraste endovenosos. La paciente se mantiene asintomática.

Diagnóstico: Incidentaloma Suprarrenal.

Incidentaloma suprarrenal
Los incidentalomas adrenales son masas que se encuentran de manera incidental durante un estudio por imágenes radiográficas del abdomen. Por definición, los pacientes no presentan signos o síntomas de enfermedad suprarrenal para evaluar.

El fácil acceso y la utilización de imágenes radiográficas de alta resolución para la evaluación de síntomas inespecíficos han llevado a incrementar el descubrimiento de los incidentalomas suprarrenales.
Utilizando la TAC, la prevalencia de incidentalomas suprarrenales en la población general es de aproximadamente 3% y aumenta con la edad.

Cuando uno evalúa una masa de ese tipo, las dos principales preocupaciones son:


1) ¿Es una masa benigna o maligna?

2) ¿Esta masa secreta hormonas o es una masa no funcionante?

Causas:

Una importante base de datos de 786 incidentalomas suprarrenales (el Grupo de Estudio Nacional Italiano) confirmó que el hallazgo más común (89%) en la evaluación con pruebas hormonales es una masa no funcionante (adenoma cortical, mielolipoma, quiste, ganglioneuroma, u otros). La evaluación de las masas restantes reveló un síndrome de Cushing subclínico (6,2%), feocromocitoma (3,4%), adenoma secretor de aldosterona (0,89%)


Diagnóstico Diferencial de los Incidentalomas adrenales.
BENIGNOS
No secretantes de hormonas:

• Adenoma no funcionante.
• Lipoma/mielolipoma.
• Quiste.
• Ganglioneuroma.
• Hematoma.
• Infecciones (tuberculosis, micosis)

Secretantes de hormonas:

• Feocromocitoma.
• Adenoma secretante de Aldosterona.
• Síndrome de Cushing subclínico.


MALIGNOS.
• Carcinoma de la corteza suprarrenal.
• Neoplasia metastásica.
• Linfoma.
• Feocromocitoma.


Presentación:

Si bien, por definición, los pacientes con incidentalomas no presentan evidencias clínicas de exceso hormonal, se debe realizar una historia clínica y examen físico detallados en busca de algún signo o síntoma de disfunción hormonal. Se debe realizar un esfuerzo especial para buscar algún signo o síntoma sutil, sugestivo de hiperfunción hormonal específico o de malignidad. El interrogatorio debe incluir la investigación de síndrome de Cushing (aumento de peso, facies de luna llena, panículos adiposos supraclaviculares, piel fina, facilidad para los hematomas, o debilidad muscular proximal), feocromocitoma (hipertensión, paroxismos de dolor, palpitaciones, transpiración, y/o palidez), adenoma secretante de aldosterona(hipertensión o hipokalemia), y enfermedad maligna (pérdida de peso, cáncer no primario de suprarrenal, linfoma, y signos de virilización o síntomas sugestivos de carcinomas de la corteza suprarrenal). Una historia conocida de enfermedades malignas que, con mayor probabilidad, provocan metástasis en la glándula suprarrenal.


Manejo:
Pruebas bioquímicas.
Las pruebas bioquímicas pueden evaluar una posible secreción hormonal por parte de la masa suprarrenal. Los estudios adecuados incluyen:

• Relación de la concentración de aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática (CPA/ARP) buscando el exceso de aldosterona.
• Metanefrinas plasmáticas o metanefrinas en orina de 24 hs y/o catecolaminas para descartar feocromocitoma subclínico.
• Prueba de la supresión de 1 mg de dexametasona para descartar un síndrome de Cushing subclínico.
• Nivel de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para determinar si existen signos o síntomas virilizantes.

Cualquier resultado positivo en estas pruebas exige una rápida evaluación adicional.


Evaluación radiológica.
La probabilidad de que una masa suprarrenal sea maligna se correlaciona directamente con su tamaño. Se ha propuesto como punto de corte un diámetro tumoral con un rango de 3 a 6 cm para llevar a la resección quirúrgica. En un análisis retrospectivo de la Clínica Mayo realizado sobre 342 masas suprarrenales resecadas durante un período de 5 años, se reveló que todos los carcinomas adrenocorticales eran iguales o mayores a 4 cm de diámetro.

En una serie retrospectiva más grande realizada en Italia, el punto de corte era de 4 cm y fue sensible en un 93% para el carcinoma adrenocortical, pero el 76% de las lesiones mayores de 4 cm eran benignas.

Puede ser útil realizar una TAC para establecer si una masa suprarrenal es benigna o maligna.

Una masa suprarrenal homogénea de menos de 4 cm, con bordes lisos y un valor de atenuación menor de 10 unidades Hounsfield sugiere fuertemente una lesión benigna.

Para las lesiones que miden de 4 a 6 cm, los criterios diagnósticos no son tan claros; pero si son inactivos desde el punto de vista hormonal y tienen una apariencia benigna en la TC, estas lesiones pueden ser monitoreadas.

Lesiones de más de 6 cm, independientemente de su apariencia en la TAC, es más probable que sean malignas y se justifica su derivación a cirugía.

Las imágenes de RMN parecen ser tan eficaces como la TAC para distinguir entre masas benignas de malignas, exibiendo los adenomas benignos una señal que cae en la imagen de cambio químico con intensidad similar a las imágenes de T2 intensificadas del hígado. Una vez mas, las lesiones de más de 6 cm de diámetro en la RMN probablemente sean malignas, aunque tengan una apariencia benigna en la RMN, y deben ser derivadas rápidamente a cirugía.


Aspiración con aguja y biopsia de tejido.

En general, en los casos de incidentaloma suprarrenal, son suficientes la realización de una historia clínica detallada, examen físico, pruebas bioquímicas y evaluación radiológica, para tomar una decisión clínica. La biopsia de la masa suprarrenal, generalmente no se aconseja, y raramente es útil. La excepción principal es un paciente con un tumor maligno primario extrasuprarrenal conocido. En este caso, la biopsia puede ayudar a distinguir entre recurrencia y metástasis de un cáncer, de un adenoma benigno. Sin embargo, la biopsia solo debe realizarse si se ha descartado un feocromocitoma por pruebas bioquímicas, ya que la biopsia de un feocromocitoma puede precipitar una emergencia hipertensiva.


Tratamiento.
Luego de la evaluación completa a nivel clínico, bioquímico, y radiológico, ya descrita, cualquier masa que sugiera enfermedad maligna adrenocortical primaria por tamaño o por características radiológicas, justifica la remoción qurúrgica, en la medida que el paciente sea un buen candidato para la cirugía. Sin embargo, si la evaluación sugiere que la masa es una metástasis o un cáncer no suprarrenal primario, como un linfoma en general no se requiere la remoción quirúrgica, sino en cambio, el tratamiento del cáncer primario. Es improbable que la función suprarrenal se vea alterada por la invasión tumoral, debido a que habría que suprimir más del 70% a 80% de la función glandular para plantear algún riesgo de crisis suprarrenal.
También se deben considerar para la remoción quirúrgica los incidentalomas suprarrenales secretantes que se encontró que eran feocromocitomas o adenomas secretantes de aldosterona, sobre la base del criterio de sus diagnósticos respectivos. La resección de un feocromocitoma requiere un bloqueo alfa adrenérgico preoperatorio y expansión de volumen con solución salina IV o sal por vía oral. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico para el síndrome de Cushing subclínico sigue siendo controvertido.

Antes de realizar la escisión quirúrgica de una masa suprarrenal, es importante determinar si existe una secreción excesiva de cortisol. El diagnóstico de una masa suprarrenal con hipersecreción hormonal y un carcinoma adrenocortical no son mutuamente excluyentes. Es común que los carcinomas adrenocorticales liberen cortisol en exceso. Si existe alguna sospecha de secreción excesiva de cortisol se debe tener presente la posibilidad de que se produzca una crisis suprarrenal durante o depués de la cirugía. Se ha informado varias veces en la literatura que incluso una hipersecreción leve de cortisol de una glándula, puede atrofiar la suprarrenal contralateral. Cuando se remueve una glándula suprarrenal hiperfuncionante, la glándula atrofiada puede no ser capaz de compensar las necesidades de una recuperación posquirúrgica. Estos pacientes deben ser cubiertos con dosis de esteroides para situaciones de stress durante la cirugía y realizar una prueba de estimulación con corticotrofina luego de la cirugía para diagnosticar cualquier insuficiencia suprarrenal resultante. Los pacientes cuyas pruebas posoperatorias fracasan, pueden requerir reemplazo con esteroides por meses antes de la recuperación de su eje hiptotálamo-hipófiso-suprarrenal. Por lo tanto incluso si el tamaño de la masa justifica su remoción, el paciente debe ser sometido a un examen bioquímico completo para descartar un síndrome de Cushing subclínico o un feocromocitoma.


Seguimiento.
Si la historia clínica, el examen físico y las evaluaciones hormonales y radiológicas no sugieren un carcinoma suprarrenal primario ni un adenoma hipersecretante , entonces, es razonable concluir que el incidentaloma es benigno, pero se requiere hacer un seguimiento.
Sigue siendo controvertido el esquema de seguimiento por medio de imágenes radiológicas repetidas y dosajes bioquímicos. La mayoría de estos esquemas recomiendan repetir imágenes a los 3 meses y nuevamente durante el año siguiente. Un incremento significativo en el tamaño de la masa (por ejemplo más de 1 cm) suscita la posibilidad de un tumor maligno y esto lleva a decidir cirugía. Los pacientes también deben ser evaluados en forma anual con una historia clínica completa y un examen físico para estimar el desarrollo de signos francos de hipersecreción o malignidad. Muchos médicos continúan siguiendo los incidentalomas suprarrenales con imágenes radiológicas cada pocos años. Como los datos que respaldan esta práctica son limitados, su utilidad sigue siendo controvertida.


Fuente
Incidentaloma Suprarrenal.
Shaili K Felton.

The Washington Manual.
Subspecialty Consult Series.
Segunda Edición
Washington University in St. Louis.
School of Medicine.