Mujer de 48 años con dolor abdominal y debilidad, después de una cirugía de by-pass gástrico.

Una mujer de 57 años fue admitida a este hospital por dolor abdominal y debilidad.

Un mes antes se le había realizado un bypass gástrico en Y de Roux, y colecistectomía laparoscópicos para tratamiento de obesidad y litiasis vesicular. El examen histopatológico de una biopsia hepática realizada durante el procedimiento laparoscópico reveló una infiltración grasa del hígado no alcohólica.
El postoperatorio inmediato cursó sin complicaciones, y fue dada de alta 2 días después de la cirugía. En las visitas de seguimiento, ella refirió pobre ingesta oral, episodios de taquicardia (que habían ocurrido en forma intermitente en el pasado), evacuación intermitente de materia fecal acuosa y emisión de orina oscura, asociado a dolor suprapúbico y epigástrico; en dos ocasiones, se le administraron líquidos intravenosos en el departamento de emergencias. Dieciocho días antes de la actual internación, volvió al departamento de emergencias con intenso dolor cólico abdominal por lo que fue reinternada en el servicio de cirugía.
Los signos vitales y los resultados del examen físico fueron normales, excepto por un pulso de 56 por minuto. El electrocardiograma mostró bradicardia sinusal con una frecuencia de 41 latidos por minuto. La TAC de abdomen mostró dos nódulos adrenales: uno de 3,2 cm de diámetro, en el lado derecho, y otro en el lado izquierdo de 1,7 cm de diámetro. Ninguno de los dos pudieron ser mayormente caracterizados con las imágenes.
No había evidencias de obstrucción intestinal, ni de colecciones líquidas intra abdominales. Se le prescribieron líquidos intravenosos, acetaminofen, tramadol, gabapentin, con lo que el dolor disminuyó. Fue dada de alta al 4º día.
Ocho días antes de la actual internación, el dolor abdominal recurrió. La paciente fue readmitida al servicio de cirugía. En una muestra de orina desarrolló Klebsiella pneumoniae.Los tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.



Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.
Clickear en la tabla para ampliar.

Se le administró levofloxacina y fenazopiridina. Después de la primera dosis presentó una convulsión tónico-clónica generalizada. Se comenzó tratamiento con difenilhidantoina. Una TAC de cerebro mostró áreas de atenuación disminuida en lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales. Una RMN de cerebro mostró áreas bilaterals corticales y subcorticales de hiperintensidad en T2, en los lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales. Esas áreas eran también hiperintensas en la secuencia de difusión, con elevada difusión, sugiriendo encefalopatía posterior reversible. No se pudo descartar que los cambios fuesen consecuencia de las convulsiones o encefalitis.
Se comenzó tratamiento con trimetoprima sulfametoxazol. Los hallazgos del electroencefalograma fueron normales.
La TAC de abdomen después de la administración de contraste oral e intravenoso no mostró nuevas alteraciones. Se discontinuó la difenilhidantoina, y la paciente fue dada de alta al 6º día.
Tres días más tarde, volvió al departamento de emergencias debido a persistencia del dolor abdomino-pélvico, asociado a orina roja. Fue readmitida al servicio de cirugía.
La paciente comentó que los dos días previos no había tenido apetito, se había sentido mareada, con debilidad generalizada, náuseas, sudor frio, constipación, con la emisión de orina rojiza, que en oportunidades tenía el color de la frambuesa. No había tenido disuria, cefalea, signos de foco neurológico ni visión doble.
Ella tenía antecedentes de obesidad desde la niñez, con un índice de masa corporal de 45 antes de la cirugía bariátrica.
Tenía diabetes mellitus, que era controlada con dieta; había tenido taquicardias intermitentes; hipertensión; hiperlipemia; reflujo gastroesofágico; trastorno de ansiedad; prurito con dermografismo; hiperpigmentación facial después de la exposición solar, e hirsutismo facial.
Una histerectomía por vía abdominal y ooforectomía habían sido llevadas a cabo por leiomiomas y metrorragias disfuncionales uterinas.
En el preoperatorio se le realizó un test de stress con cámara gamma que reveló una fracción de eyección de 72% con perfusión normal, pero que no pudo descartar isquemia por no haber alcanzado 85% de la frecuencia cardíaca máxima esperada.
Tomaba esomeprazol, tramadol, lisinopril, nadolol, y trimetoprima-sulfamatexazol.
La paciente era divorciada, vivía con una de sus hijas, trabajaba en una oficina, y tenía ascendencia Italiana. Había dejado de fumar 20 años antes, y no tomaba alcohol ni usaba drogas ilícitas. Había historia familiar de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus, y colelitiasis. Su altura era de 157,5 cm, y el peso de 110 kg (BMI 44), presión sanguínea de 193/103, pulso 72 por minuto, y temperatura de 38,5 ºC. La frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había hiperpigmentación en la cara y pliegues palmares. El abdomen era prominente sin estrías. La fuerza muscular en los brazos y piernas era 4/5 con reflejos normales. El resto del examen era normal.
En un cultivo de orina desarrolló enterococo. Un análisis de sangre y niveles de glucemia, calcio, fósforo, magnesio, proteínas, albúmina, globulina, CPK, CKMb, troponina T, fosfatasa alcalina, amilasa, y lipasa fueron todos normales. El nivel de cortisol plasmático en ayunas era de 37,1 ug/dl (normal 5 a 25 ug/dl), el cortisol libre urinario en orina de 24 hs, fue de 456 ug (normal 20 a 70 ug/dl), y el nivel de epinefrina plasmática fue de 122 pg/ml (normal menos de 110 pg/ml). Otros tests de función adrenal, incluyendo hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y test de estimulación con cosintropina fueron normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La TAC de abdomen no mostró evidencias de obstrucción intestinal, colecciones líquidas, o cálculos renales; las lesiones en adrenales no presentaban cambios. Se le indicó oxicodona y acetaminofen por vía oral, solución salina normal y vancomicina fueron administrados por vía endovenosa. La ingesta oral de agua se restringió, y se admnistró tabletas de cloruro de sodio solución salina hipertónica.
En el 2º día de hospital, comenzó a presentar debilidad, hormigueos y adormecimiento en las piernas; presentó caída mientras caminaba, y tuvo un episodio de confusión y de incontinencia urinaria.
En el 3º día de hospital, se le realizó una TAC de abdomen con administración de contraste oral e intravenoso para continuar estudiando sus glándulas suprarrenales. Dos pequeños nódulos fueron vistos en la glándula adrenal izquierda, representando probablemente adenomas adrenales.
Durante los siguientes 3 días, la paciente presentó una incapacidad de pararse o sentarse por sus medios, presentó incontinencia fecal, y refirió hormigueos y adormecimiento en la mitad inferior de su cuerpo; fue transferida al servicio de Clínica Médica en el 5º día. Se colocó un catéter central.
Un examen realizado por un neurólogo el 6º día, los pares craneales eran normales; la fuerza era de 4/5 en brazos, con rápida fatiga en miembros inferiores. Los reflejos osteotendinosos estaban abolidos en ambas piernas. La sensibilidad era normal respecto de la temperatura, vibración, propiocepción, y sensibilidad superficial discriminativa, pero la sensibilidad al pinchazo estaba disminuida en tronco y cintura pelviana. La RMN de columna, mostró múltiples extrusiones de disco de T5-T6 hasta T7-T8, con estrechamiento del foramen neural izquierdo a nivel de T5-T6 y leve indentación de la región anterior de la médula a nivel T5-T6 y T7-T8 sin compresión. Había una leve pérdidad de volumen e hiperintensidad en la médula en T7-T8 en las imágenes en T2, hallazgos sugestivos de mielomalacia crónica.
Una punción lumbar en el 7º día mostró u nivel de glucosa de 98 mg/dl (normal 50-75 mg/dl), y un nivel de proteína de 40 mg/dl (normal 5 a 55 mg/dl), con 1 célula por campo de alto poder; no se vieron organismos en el Gram.
La electromiografía y la velocidad de conducción mostraron cambios sugestivos de neuropatía aguda generalizada, predominantemente motora. La paciente fue transferida al servicio de neurología.
En el 8º día, la fuerza era de 1 a 3/5 en la región proximal de los brazos y de 0 a 4/5 en los dedos de las manos, 0/5 en la región proximal de los miembros inferiores y 2/5 en la región distal de las piernas.
El nivel de folato y vitamina B12 fueron normales.
Se inició un curso de 5 días de inmunoglobulinas intravenosas. La RMN de cerebro no mostró anormalidades en la pituitaria, y las alteraciones observadas en el estudio previo se habían resuelto. La paciente tenía dificultad respiratoria, y la frecuencia respiratoria aumentó; la tráquea fue intubada en forma programada, y se comenzó con ventilación mecánica. Se comenzó tratamiento con metirapona.
Durante las siguientes 4 semanas, presentó episodios de fiebre, infecciones del tracto urinario, infecciones de catéteres, y neumonía asociada al respirador, todos los cuales fueron tratados con antibióticos.
El día 14º se agregó dexametasona. Se llevó a cago traqueostomía y gastrostomía. Se repitió la punción lumbar que mostró un nivel de glucosa de 117 mg/dl, y un nivel de proteína de 53 mg/dl; no se detectó positividad en la PCR para virus de varicela-zoster ni para virs de Epstein-Barr. Los tests para enfermedad de Lyme y anticuerpos heterófilos, así como antígeno de citomegalovirus (CMV) fueron negativos. Un test de IgG para CMV fue positivo. Un test para autoanticuerpos y anticuerpos paraneoplásicos fueron negativos. El nivel de cadmio urinario fue de 6.0 ug/litro (normal 0 a 5); tests de screening para otros metales pesados fueron negativos.
Otro estudio electromiográfico llevado a cabo el 11º día demostró empeoramiento de la polineuropatía sensoriomotora, sin evidencias definidas de polineuropatía desmielinizante primaria; en el 32º día, las respuestas motoras cubitales y tibiales ya no se registraban, y el examen electromiográfico con aguja mostró potenciales de fibrilación sin potenciales de unidad motora voluntarios, hallazgos consistentes con severa neuropatía sensoriomotora. Una biopsia de nervio sural mostró severa neuropatía axonal; una muestra de biopsia del músculo gastrocnemio mostró cambios neurogénicos leves.
La paciente desarrolló hipotensión, que respondió a fenilefrina, y a dosis de stress de corticosteroides. Ocurrieron episodios de bradicardia y asistolia, que respondieron a la atropina; el electrocardiograma y la medición de los biomarcadores cardíacos no mostraron evidencias de isquemia. Un marcapaseo transcutáneo, y un tratamiento con teofilina fueron comenzados.
Se recibió el resultado de un test diagnóstico.

Diagnóstico diferencial:

 La TAC de cerebro obtenida 8 días antes de la admisión revela áreas de disminución de la atenuación en los lóbulos occipitales (Figura 1 A). La RMN de cerebro obtenida el mismo día muestra múltiples regiones de hiperintensidad de señal en la corteza y en la sustancia blanca subcortical de los lóbulos temporales posteriores, occipitales y parietales en imágenes en señal T2 (Figura 1 B), con la correspondiente hiperintensidad en las imágenes de difusión (Figura 1 C). La distribución y características radiográficas de esos hallazgos son sugestivos de encefalopatía posterior reversible.

Figura 1. RMN de cerebro.
Una RMN de cerebro fue obtenida sin material de contraste. Una imagen en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (Panel A) muestra lesiones hiperintensas dentro de la corteza occipital y sustancia blanca subcortical (flecha). En las imágenes de difusión (Panel B), hay una correspondiente hiperintensidad (flecha); asimismo, una región con elevada difusión de agua (flecha) es hiperintensa en un mapa de aparente coeficiente de difusión (Panel C). Esos cambios son consistentes con encefalopatía posterior reversible, pero el diagnóstico diferencial incluye cambios que pueden ser vistos después de convulsiones, así como de otras causas.
El aspecto borroso de las imágenes es debido a movimientos de la paciente.

La TAC de abdomen fue obtenida para evaluación de las lesiones adrenales bilaterales muestran características consistentes con la presencia de adenomas.

Aproximadamente 1 mes después de la cirugía de bypass gástrico, esta mujer presentó dolor abdominal y pélvico recurrentes, y orina roja, seguidos de debilidad generalizada, que progresó a la cuadriparesia. Ella también tuvo hipertensión, un bajo nivel de sodio sérico, y episodios de bradicardia y asistolia.

Dolor abdominal

El diagnóstico diferencial de dolor abdominal cólico, difuso después de la cirugía bariátrica, incluye complicaciones de la cirugía (Tabla 2). En este caso, estudios apropiados que incluian estudios de imágenes y análisis de laboratorio, descartaron muchas de esas posibilidades.

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de dolor abdominal después de cirugía de bypass gástrico por obesidad mórbida con colecistectomía.

Orina roja.

La causa más común de orina roja es la hematuria. Esta paciente tuvo cultivos de orina positivos, lo que hace que la hematuria asociada a cistitis sea una causa probable; ella también tuvo dolor suprapúbico, lo cual puede verse en las cistitis. Sin embargo, ella no tuvo disuria.

Otras causas de orina roja incluyen otras fuentes de hem, especialmente la mioglobina. Pigmentos rojizos pueden eliminarse por la orina secundariamente a la ingestión de drogas o alimentos. La paciente había tomado fenazopiridina por su infección del tracto urinario, pero esta droga puede teñir la orina de un color naranja más que rojo. La causa más común de orina roja por ingesta de alimentos es la remolacha, pero en este caso sabemos que no era la causa. Las porfirinas pueden causar una orina rosada o roja, y la presencia de orina roja, sin disuria, acompañada de dolor abdominal y pélvico, aumenta la sospecha de porfiria en este caso.

Debilidad rápidamente progresiva.

Una enfermedad neurológica con severa disfunción sensoriomotora de las piernas, confusión y delirio, así como incontinencia urinaria y fecal dominaron el cuadro clínico en este caso.
La debilidad de los músculos respiratorios requirieron intubación, seguidos por traqueostomía y gastrostomía.
Los estudios de imágenes mostraron anormalidades de los discos intervertebrales, pero nada que pudiera explicar la debilidad de esta paciente. Una evaluación neurológica más detallada incluyó estudios electromiográficos y estudios de conducción nerviosa.
Puedo ver esos estudios?

El electromiograma del brazo y pierna izquierdos, llevados a cabo el día 7º de internación mostró que la amplitud de la respuesta motora del nervio mediano estaba levemente reducida y las latencias distales estaban prolongadas. La respuesta F del nervio mediano y peroneos izquierdos estaban ausentes, y las latencias de las respuestas F del cubital y tibial estaban levemente prolongadas.
El potencial sensorial del nervio mediano era pequeña. Los potenciales sensitivos radial y cubital eran normales. El examen electromiográfico con aguja no mostró potenciales de fibrilación. Los potenciales de unidad motora parecían normales. Pero fue observado un patrón de reclutamiento neurogénico. Estos hallazgos son consistentes con una polineuropatía aguda predominantemente motora.
Cuatro días más tarde, las respuestas motoras del mediano y peroneo no pudieron ser registradas más. La amplitud de la respuesta motora cubital cayó de 11400 a 1000 uV. La amplitud de la respuesta motora del tibial cayó de 6600 a 1500 uV. La respuesta F del cubital y tibial estaban ausentes. Los potenciales sensitivos, previamente normales, se transformaron en no registrables. El examen electromiográfico con aguja no mostró potenciales de fibrilación, pero los potenciales de acción de unidad motora no pudieron ser registrados mas. Tres semanas más tarde, las respuestas motoras cubitales y tibiales estaban ausentes, y el examen electromiográfico con aguja mostró potenciales de fibrilación sin potenciales de unidad motora de reclutamiento en los músculos de brazo y pierna. Esos resultados están a favor primeramente de una polineuropatía axonal; sin embargo, dado que en las neuropatías desmielinizantes los nervios motores pueden ser inexcitables, este diagnóstico no puede ser totalmente descartado.

El diagnóstico diferencial de un cuadro de debilidad rápidamente progresivo es amplio (Tabla 3).

Tabla 3. Diagnóstico diferencial de debilidad rápidamente progresiva.

La causa más común es el síndrome de Guillain-Barré. La presencia de convulsiones y cambios sensitivos, hacen que la miastenia gravis sea improbable, y los estudios de laboratorio descartan la mayoría de las otras causas posibles. Los médicos que atendieron a esta paciente administraron gamaglobulina inmune intravenosa, que junto con la plasmaféresis y el recambio de plasma son el tratamiento de elección del síndrome de Guillain-Barré. Sin embargo, su status neurológico no mejoró. La combinación de dolor abdominal, orina roja, y debilidad progresiva, asociada a severa neuropatía axonal, son todos consistentes con el diagnóstico de porfiria aguda.

Otros hallazgos de este caso

Al ingreso, el nivel de sodio sérico fue de 120 mmol/l cuando el sodio urinario era de 146 mmol/l y la osmolalidad urinaria era de 543 mOsm por kg. Esos resultados son sugestivos de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), como también lo es el hecho de que la restricción de agua libre, y el agregado de sodio adicional condujo a un mejoramiento gradual en la concentración de sodio sérico.
Los estudios de imágenes abdominales indicaron la presencia de adenomas adrenales; una extensiva evaluación endocrinológica fue llevada a cabo, y el único hallazgo notable fue el nivel de catecolaminas aumentada, como la que se ve en respuesta al stress sistémico. La SIADH puede ser vista en la porfiria aguda y esto sostiene más aún este diagnóstico.

Esta paciente tenía un antecedente de taquicardias intermitentes, y durante el curso de la enfermedad, ella tuvo episodios de bradicardia y asistolia. Además, su presión sanguínea estaba elevada al ingreso, a pesar del uso de dos agentes antihipertensivos. Taquicardia, bradicardia, y asistolia pueden ocurrir en asociación con ataques de porfiria aguda, y la hipertensión arterial sistólica es también característica.

Los hallazgos consistentes con leucoencefalopatía posterior reversible vistos en la RMN en la segunda internación. Aunque esos hallazgos no son específicos y pueden ser consecuencia de convulsiones recientes, también pueden ser vistos en ataques de porfiria aguda.

Porfiria aguda

Yo creo que esta paciente tuvo porfiria aguda, que se manifestó por primera vez después de una cirugía de bypass gástrico.

Diagnóstico de Porfiria.

La posibilidad de porfiria aguda debe ser considerada en pacientes con severo dolor abdominal recurrente, cuando la evaluación clínica no revela la causa. Hallazgos que deben aumentar el nivel de sospecha incluyen orina oscura o rojiza, hipertensión arterial, taquicardia y constipación. Desafortunadamente, todos esos hallazgos son también vistos en condiciones más comunes, por lo que es muy fácil pasarlos por alto, y el diagnóstico de porfiria es fácilmente pasado por alto.

El estudio diagnóstico de elección es la medida de ácido 5-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno en orina o en suero. Un test cualitativo rápido para porfobilinógeno en orina el (test de Hoesch o de Watson-Schwartz) está disponible en algunos laboratorios.

Un diagnóstico de porfiria aguda es más importante que la diferenciación de qué tipo de las cuatro variedades de porfiria tiene el paciente, porque el tratamiento es el mismo, independientemente del tipo.

Clasificación de las Porfirias.
Que tipo de porfiria tiene esta paciente? Las porfirias son debidas a deficiencias en la actividad de uno o más de las enzimas requeridas para la síntesis normal del hem (Figura 2).

Figura 2. La vía de la síntesis hepática del hem, y su regulación por el hem.

Se muestran las ocho enzimas y las porfirias asociadas a sus deficiencias.
El primer paso es la condensación de glicina y succinil-coenzima A (CoA) para formar ácido 5-aminolevulínico (ALA). Este paso es catalizado por la enzima ALA sintasa-1 codificada por un gen nuclear. El RNA mensajero (mRNA) de este gen forma la pre-ALA sintasa-1 en el retículo endoplásmico rugoso.
Una secuencia fundamental es el clivado de esta proteína y el procesamiento y captación por la mitocondria.
El ALA formado es transportado al citoplasma, donde la segunda enzima, la ALA dehidratasa (también conocida como porfobilinógeno sintasa), condensa dos moléculas de ALA para formar porfobilinógeno monopirrol.
La tercer enzima, la porfobilinógeno deaminasa (también conocida como hidroximetilbilano sintasa) forma un tetrapirrol linear, hidroximetilbilano, que es normalmente rápidamente convertido, principalmente a uroporfirinógeno III, por la enzima uroporfirinógeno sintasa (también conocida como uroporfirinógeno co-sintasa). Cuando hay deficiencia de uroporfirinógeno III sintasa, como en la porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gunther), el hidroximetilbilano rápidamente se somete a cierre no enzimático del anillo para formar uroporfirinógeno I.
La enzima uroporfirinógeno decarboxilasa lleva a cabo la decarboxilación progresiva de uroporfirinógeno I o III para formar grupos carboxilos intermedios-7-6-5-4.
Coproporfirinógeno es el nombre común para los intermedios que contienen 4-carboxilo.
Coproporfirinógeno III es transportado nuevamente a la mitocondria, donde la enzima coproporfirinógeno III oxidasa lleva a cabo la progresivamente la decarboxilación oxidativa de las dos restantes cadenas beta propionato , en las posiciones 2 y 4 (en los anillos A y B respectivamente), a grupos vinilo, formando protoporfirinógeno IX.
En el paso siguiente, la enzima protoporfirinógeno oxidasa lleva a cabo la oxidación de protoporfirinógeno IX para formar protoporfirina IX, después de lo cual, la enzima ferroquelatasa (también llamada hem-sintasa) inserta hierro ferroso en la macrocicíclica protoporfirina IX para formar el producto final hem.
El hem, regula todo este proceso metabólico de su síntesis, a través de down-regulation de los niveles de ALA sintasa-1, que es lograda por la disminución de la estabilidad del mRNA de la ALA sintasa-1, e inhibiendo la captación de la enzima por la mitocondria. El hem, puede también disminuir la transcripción del gen de la ALA sintasa-1, aunque esto último es controversial.

Ahora bien, que tipo de porfiria tiene esta paciente? Las porfirias son debidas a deficiencias de actividad de una o más enzimas requeridas para la síntesis normal del hem (Figura 2). La mayoría de tipos de porfiria son heredadas, aunque el tipo más común, la porfiria cutánea tarda, es usualmente un trastorno adquirido, asociado con enfermedad hepática y sobrecarga de hierro.

Las porfirias son categorizadas de acuerdo a la principal fuente de sobreproducción de porfirinas y precursores porfirínicos (la médula ósea o el hígado), o de acuerdo a la presenatción clínica (cutánea o visceral) (Tabla 4). Los pacientes con cualquiera de los cuatro tipos de porfiria aguda pueden presentarse con manifestaciones neuroviscerales de la misma forma que la paciente de este caso, con dolor cólico abdominal, más a menudo en abdomen inferior que superior. Tanto la coproporfiria hereditaria, como la porfiria variegata pueden presentarse con manifestaciones neuroviscerales tales como dolor abdominal como con manifestaciones cutáneas (presentación variegata). La intoxicación con plomo, y la tirosinemia tipo I, ambas de las cuales se caracterizan por inhibición de la ALA dehidratasa con sobreproducción de ALA , pueden tener presentaciones similares.

Tabla 4. Clasificación de las Porfirias.

Causas de ataques agudos de Porfiria

Qué causó a esta paciente un ataque agudo de porfiria? Un número de factores precipitan o exacerban los ataques incluyendo ayunos prolongados, pobre ingesta de hidratos de carbono y dieta carente de energéticos, drogas, alcohol, tabaquismo, infecciones, y otras formas de stress.

Aunque la patogénesis no se conoce con exactitud, parece probable que muchos aspectos de tales ataques sean debidos a efectos adversos del exceso de ALA, que es estructuralmente similar al ácido gama-aminobutírico, el mayor inhibidor de la neurotransmisión de los vertebrados en el sistema nervioso central; El ALA, tiene efectos agonistas parciales y mayor efecto antagonista en los receptores del ácido gama-aminobutírico. El porfobilinógeno y sus productos parecen menos probables causales, en parte dado que pacientes con porfiria por déficit de ALA dehidratasa, pacientes con intoxicación por plomo, y pacientes con tirosinemia tipo 1, en los cuales se produce ALA en exceso pero no porfobilinógeno, pueden tener ataques agudos de porfira. (1)
La deficiencia de hem en los nervios, músculos, o ambos (2) parece menos probable, ya que un transplante ortotópico de hígado, que corrige la sobreproducción hepática de ALA pero que no corrige la deficiencia neuromuscular de hem, lleva a la resolución de los síntomas de porfiria en pacientes con porfiria intermitente aguda. (3)

Esta paciente tuvo un ataque agudo de porfiria probablemente precipitado por un balance energético negativo que es el objetivo de la cirugía bariátrica, (4) que condujo a la up-regulation de ALA sintasa-1 hepática, como resultado de la pérdida de el efecto represor de los carbohidratos sobre esta enzima en la síntesis hepática del hem. (Figura 2) (5,6,7,8) Yo tengo conocimiento de otros dos casos en que la porfiria aguda se puso de manifiesto después de la cirugía bariátrica. Los ataques agudos pueden ser disparados por drogas y químicos, los cuales conducen a la up-regulation descontrolada de ALA sintasa-1. (9) Desafortunadamente, la enfermedad de esta paciente puede haber sido exacerbada por drogas administradas para el manejo de sus síntomas incluyendo tramadol, trimetoprima-sulfametoxazol, y difenilhidantoina. (2,10,11) Las sulfamidas, barbitúricos, , e hidantoinas están entre las drogas más peligrosas para los pacientes con porfiria aguda. (9,11,12) Las hormonas sexuales femeninas, particularmente la progesterona, son porfirogénicas; así, las porfirias agudas se manifiestan clínicamente más a menudo en mujeres que en hombres, y es raro que los síntomas aparezcan antes de la pubertad. Sin embargo, esta mujer se había sometido en el pasado a ooforectomía en el pasado.

Manejo de los ataques agudos de Porfiria.

Cómo puede ser tratada esta paciente? El tratamiento de elección para las porfirias agudas es la administración intravenosa de hem. (13,14,15) El hem es captado por los hepatocitos, reponiéndose el pool regulatorio de hem, lo que hace que se “down-regule” la ALA sintasa-1. La reposición de hem puede también mejorar el metabolismo del 5-hidroxitriptófano y de la serotonina los cuales, se ha sugerido, juegan un rol esencial en la enfermedades del sistema nervioso central. (16) Si se da tempranemente, el hem previene la muerte axonal irreversible. (17) La cesación o evitación de las drogas porfirogénicas, el tratamiento de las infecciones con drogas seguras, y el mantenimiento de una adecuada ingesta de carbohidratos es esencial. Esta paciente probablemente tenga una más lenta y menos completa recuperación. La reversión de su bypass gástrico probablemente no afecte su status neurológico, pero probablemente disminuya el riesgo de futuros ataques.

La biopsia del nervio sural y del músculo gastrocnemius mostró hallazgos consistentes pero no diagnósticos de los cambios vistos en la porfiria. Yo sospecho que el resultado del test diagnóstico fue el informe del nivel sérico de ALA o de porfobilinógeno, solicitados al internarse la paciente.

Los síntomas tempranos de esta paciente, el dolor pélvico, y la orina roja impresionaron a los médicos que atendieron a esta paciente como infección del tracto urinario. Cuando yo la ví, consideré el diagnóstico de porfiria aguda; sin embargo, el diagnóstico clínico inicial de neurología fue síndrome de Guillain-Barré, y fue tratada como tal, mientras se esperaban los resultados de otros tests solicitados, que incluian estudios de porfirinas.


Diagnóstico de la Sala:
Síndrome de Guillain-Barré
Diagnóstico del Dr Herbert L. Bonkovsky:
Porfiria aguda (porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria, o porfiria variegata)

Discusión patológica:

La biopsia del nervio sural a la microscopía óptica reveló una degeneración axonal extensa con numerosos ovoides de mielina (Figura 3 A). Las fibras nerviosas revelaron la clásica degeneración walleriana (Figura 3 B). La preparación de microscopía electrónica confirmó la presencia de degeneración axonal, con preservación de la lámina basal de las células de Schwann, características de la degeneración axonal (Figura 3 C).


Figura 3. Biopsia del nervio sural.
La tinción con tricrómico de Gomori (Panel A) muestra una marcada pérdida de mielina, con numerosos ovoides de mielina (púrpura), indicativos de degeneración walleriana. En el panel B, en que la muestra de biopsia de nervio sural es fijada con tetróxido de osmio muestra múltiples ovoides de mielina, y varios estadios de desintegración de la mielina (negro). Una sección fijada con glutaraldehido y tetróxido de osmio y teñida con citrato de plomo (Panel C) muestra un axón degenerado mielinizado y una célula de Schwann todavía rodeada por una lámina basal, indicando degeneración axonal más que desmielinización.

No se detectó evidencia de trastorno desmielinizante. Los hallazgos son compatibles con degeneración axonal aguda, hallazgo característico de la neuropatía porfírica, (18) aunque el mecanismo permanece siendo desconocido. (19,20) Aunque la neuropatía porfírica es primariamente una neuropatía motora, el nervio sural, que es principalmente un nervio sensitivo, también está afectado. En contraste a la mayoría a la mayoría de las neuropatías axonales, la neuropatía porfírica está más a menudo asociada a compromiso más proximal que distal y los miembros inferiores más afectados que los superiores



Una muestra de orina de 24 horas fue enviada a otro laboratorio para el análisis de nivel de porfirinas (Tabla 5) Después de que esos resultados fueron recibidos, se obtuvieron otros tests adicionales en un intento de clasificar la porfiria.



Tabla 5. Resultados de los estudios de Porfirinas y Precursores de Porfirinas

La clasificación de porfirias requiere integración de elementos clínicos y de laboratorio, especialmente niveles urinarios y fecales de la actividad de ALA dehidratasa y porfobilinógeno deaminasa en eritrocitos. Los resultados en esta paciente son consistentes con porfiria intermitente aguda, con actividad normal de la porfobilinógeno deaminasa; esto ocurre en 5% a 10% de los pacientes con esta enfermedad, quienes tienen mutación en el segundo exón del gen de la porfobilinógeno deaminasa, que no es expresado en los eritrocitos. (21) Desafortunadamente en esta país, a diferencia de muchos paises Europeos, no hay laboratorios de referencia federales que lleven a cabo estudios basados en DNA para determinar la base genética de las porfirias.

Después de que se realizó el diagnóstico, se comenzaron inmediatamente infusiones de hematina, con gradual mejoramiento del status neurológico de la paciente. Ella recuperó la conciencia y la función respiratoria, y la traquea fue extubada. Tres meses después de la admisión fue transferida a una unidad de rehabilitación. Durante los siguientes 6 meses ella fue readmitida a este hospital varias veces por neumonía y crisis de porfiria que fueron tratadas con infusiones de hematina.
Un año más tarde, se comenzaron infusiones semanales de hematina.

Trece meses después del alta, desarrollaron en piel, lesiones bullosas en sus manos y pies. Dr Gonzalez, podría describirnos estos hallazgos?


 La paciente tenía ampollas en las áreas del cuerpo expuestas al sol, principalmente en la región dorsal de la mano, elemento típico de porfiria (Figura 4 A). Ella también tenía aumento de la pigmentación de la cara y otras zonas expuestas de la cara a la luz del sol. Las porfirias que producen lesiones de piel incluyen la porfiria cutánea tarda, y menos frecuentemente la porfiria variegata y la coproporfiria; la porfiria intermitente aguda no tiene manifestaciones en piel. Yo llevá a cabo varias biopsias de múltiples lesiones.


Figura 4. Manifestaciones cutáneas de Porfiria.

Hay hiperpigmentación de piel en la mano (Panel A), con áreas denudadas consecuencia de rupturas de ampollas. La muestra de biopsia de piel mostró engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos (realzado por tinción con PAS), que es característico de la porfiria (Panel B). Una tinción para colágeno tipo IV (inserto) muestra una membrana basal engrosada alrrededor de los vasos sanguíneos. Una muestra de biopsia de una ampolla de otro paciente con porfiria (Panel C, hematoxilina eosina) muestra una bulla subepidérmica con poca inflamación y conservación de la arquitectura de las papilas dérmicas, fenómeno conocido como “festooning” (“adornado”).

Las biopsias de piel mostraron engrosamiento de la pared de los vasos (Figura 4 B) con deposción de colágeno tipo 4 e inmunoglobulinas. Los cambios patológicos asociados con las porfirias incluyen engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, y, si una ampolla es biopsiada, se puede ver una bulla subepidérmica, con respeto de las papilas dérmicas (Figura 4 C). Los hallazgos de esta paciente son consistentes con porfiria. (22,23,24) Nosotros fuimos incapaces de identificar el tipo de porfiria.

 La presencia de lesiones de piel sugiere que la paciente tiene una coproporfiria hereditaria o porfiria variegata. Sin embargo, la sobrecarga de hierro debido a las infusiones de hematina puede resultar en una porfiria cutánea tarda secundaria en pacientes con porfiria intermitente aguda.


Se han cumplido 2 ½ años desde que se realizó la cirugía bariátrica. La paciente lleva perdidos 45 kg de peso. Ella vive con su hija, usa una silla de ruedas motorizada, requiere asistencia hogareña, y no ha vuelto a trabajar. Puede levantar sus brazos y piernas, y usa sus manos con una agarradera para comer y llevar a cabo otras tareas. La sensibilidad de sus manos es normal, pero tiene alterada la sensibilidad en sus pies. Ella está convencida de que va mejorando con la rehabilitación. Un reciente test genético en el laboratorio de DNA Porfiria del Dr Robert J. Desnick, del Departamento de Ciencias Genéticas y Genómica, de la Escuela de Medicina del Mount Sinai en Nueva York, demostró genes normales para las enzimas responsables de todas las porfirias agudas excepto para la porfiria variegata; el gen para protoporfirinógeno oxidasa demostró tener una mutación en un sitio splice, IVS11+G—C, consistente con el diagnóstico de porfiria variegata.
El análisis de la uroporfirinógeno decarboxilasa no mostró mutaciones, hallazgo que descarta la porfiria cutánea tarda hereditaria pero no la adquirida.

Diagnóstico anatómico
Porfiria aguda (porfiria variegata)

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Traducción de:
Case 20-2008 — A 57-Year-Old Woman with Abdominal Pain and Weakness after Gastric Bypass Surgery
Herbert L. Bonkovsky, M.D., Peter Siao, M.D., Zulmarie Roig, M.D., E. Tessa Hedley-Whyte, M.D., and Thomas J. Flotte, M.D

Fuente
From the Departments of Medicine and Molecular, Microbial, and Structural Biology, University of Connecticut Health Center, Farmington; the Department of Medicine, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC, and University of North Carolina, Chapel Hill; and the Department of Biology, University of North Carolina, Charlotte (H.L.B.); and the Departments of Neurology (P.S.), Radiology (Z.R.), and Pathology (E.T.H-W., T.J.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (P.S.), Radiology (Z.R.), and Pathology (E.T.H-W., T.J.F.), Harvard Medical School — both in Boston.
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