Paciente varón de 46 años con fiebre, poliartritis y exantema generalizado. Enfermedad del suero.

Paciente masculino de 46 años.
Motivo de consulta: Mal estado general, fiebre, poliartritis, prurito generalizado, dolor abdominal, diarrea y vómitos.
Enfermedad actual: comienza 24 horas antes con mal estado general, escalofríos, fiebre de 39,5ºC, cefalea, lumbalgia intensa poliartralgias generalizadas que comprometían pequeñas articulaciones de manos muñecas codos, tobillos y rodillas. En rodillas nota aumento de tamaño e imposibilidad de movilizarlas por dolor. Coincidiendo con el cuadro se instala un intenso dolor centroabdominal con exacerbaciones cólicas acompañado de diarrea y vómitos. Nota también la aparición de un exantema urticariano generalizado, intensamente pruriginoso. Se automedica con AINES sin mejoría del cuadro, que atribuye a una intoxicación alimentaria, persistiendo fiebre alta en picos por lo que decide la consulta.
Es visto por un servicio médico de emergencias, interpretándose el cuadro como gastroenteritis y reacción alérgica, medicándoselo con dipirona inyectable, difenhidramina, y dieta líquida.
El paciente evoluciona con persistencia de la fiebre, y quebrantamiento general, por lo que se interna.
Antecedentes de enfermedad actual: Dos semanas antes del comienzo de su enfermedad actual había presentado lumbociatalgia derecha medicada con indometacina parenteral y kinesioterapia.
Antecedentes patológicos:
HTA, dislipemia.
Cirugía por hernia discal lumbar hace 3 meses por lumbociatalgia derecha con compromiso neurológico deficitario progresivo a pesar del tratamiento médico que había incluido varios cursos de medicación analgésica parenteral consistente en AINES y corticosteroides, así como complejos vitamínicos y gangliósidos desde 1 año antes de la cirugía, así como tratamientos kinésicos, y quiroprácticos.
Antecedentes familiares: s/p

Examen físico:
Paciente febril, en mal estado general, impresiona muy comprometido, y con limitación de movimientos por poliartralgias generalizadas.
TA 110/50 mmHg, fcia cardíaca 110 por minuto, frecuencia respiratoria 24 por minuto.
Cicatriz de cirugía lumbar que impresiona sin complicaciones
Se observa erupción urticariana generalizada con componente purpúrico en miembros inferiores. Artritis en ambas rodillas a predominio en la derecha donde presenta un choque rotuliano. La erupción es generalizada y es más intensa en la región glútea derecha, donde se observa intensa tumefacción, mayor aumento de temperatura que el resto de la superficie cutánea e intenso dolor a la palpación que deja signo de godet. En el centro de esa zona se observan evidencias de inyecciones intramusculares previas. No hay crepitación.
Se palpan adenomegalias inguinales bilaterales a predominio derecho, de 2 cm de diámetro, levemente dolorosas.
Abdomen distendido y blando, con aumento de los ruidos intestinales.
Resto del examen físico sp.
Laboratorio:
Gr 4850000. Hto 46% Hb 13,8. Gb 12600 a predominio neutrofílico 6% en cayados, 2% eosinófilos. VSG 45 mm/h.
Urea 69 mg/dl creatinina 1,1 mg/dl, uricemia 9,8 mg/dl
Hepatograma sp.
FAN negativos, Latex AR neg. Rose Ragan negativo. Ferritina plasmática 600 ng/ml (normal 15 a 400). ASTO neg. HIV negativo (ELISA) CMV, HCV, HBV, parvovirus B19 neg, C3 50 mg/dl (88 a 252), C4 10 mg/dl (12 a 72) CH 50: 80 U/ml (75 a 160). Investigación de crioglobulinas negativas.
Proteinograma electroforético sp.
Orina: microhematuria, proteinuria +++, cilindros hialinos +++
Rx de tórax sp
ECG: taquicardia sinusal

Se llevó a cabo una punción de la región glútea no obteniéndose líquido. Se realizó ecografía que no mostró colección a ese nivel, y a nivel inguinal bilateral demostró adenomegalias bilaterales de 2 cm de diámetro, homogéneas, sin necrosis central.

Cuál es el diagnóstico?

Se sospechó diagnóstico de enfermedad del suero-like, y se comenzó tratamiento con hidratación parenteral, metoclopramida/8hs, ibuprofeno 600 mg/8 horas, metilprednisona 60 mg/día, omeprazol todos por vía oral.
La mejoría del cuadro fue espectacular en el curso de 24 hs. Desaparecieron la fiebre, las poliartralgias, el rash cutáneo, el dolor abdominal, la diarrea y los vómitos, a la vez que el paciente sintió una notable mejoría en su estado general.
A las 48 horas se obtuvieron nuevos exámenes de laboratorio que mostraron una función renal normal y normalización del sedimento de orina.
Se comenzo un descenso rápido de la metilprednisona para suspenderla en 10 días. El paciente se recuperó completamente de su cuadro y no se observó recidiva al suspender los corticoides.
Se interpretó el cuadro como una enfermedad del suero-like desencadenada por indometacina. Es de hacer notar que el paciente había recibido indometacina IM 3 meses antes después de lo cual presentó en la región glútea una “reacción inflamatoria” que desapareció con “frio local”


Enfermedad de suero

Antecedentes:

Históricamente, la enfermedad del suero se conoce como una enfermedad autolimitada causada por exposición a proteínas extrañas o haptenos. La formación de complejos inmunes es un evento común, y, típicamente no causan síntomas. Sin embargo, en determinadas circunstancias, la presencia de estos inmunocomplejos pueden dar síntomas, como en el caso de la enfermedad del suero. (1)
Von Pirquet y Shick describieron por primera vez este síndrome en 1905, describiéndolo como fiebre, erupción cutánea (principalmente consistente en urticaria), dolor articular, y linfadenopatías en regiones que drenan el sitio de inyección, en pacientes a los que se le había administrado suero con antitoxina equina. (2) Ciertas medicaciones (por ej penicilina y AINES) han estado asociadas a enfermedad del suero.

Patofisiología:

La enfermedad del suero es un ejemplo de enfermedad por hipersensibilidad tipo 3, o mediada por complejos inmunes. El tamaño molecular, carga, estructura, cantidad, y valencia del antígeno involucrado influencian el tipo de complejo inmune formado. (2)
Después de la exposición inicial a un antígeno extraño, en ausencia de anticuerpos preexistentes, la enfermedad del suero puede desarrollar dentro de 1 a 2 semanas. Después de una exposición subsecuente al antígeno, la enfermedad del suero puede aparecer más rápidamente. El mecanismo fisiopatogénico de la enfermedad comienza a medida que comienza la formación de anticuerpos, y la patogénesis de la enfermedad del suero se relaciona a la prolongada interacción entre antígenos y anticuerpos en circulación, con la formación de inmunocomplejos en un contexto de exceso de antígeno.
La interacción inmunológica observada en la enfermedad del suero ocurre cuando el antígeno es capaz de permanecer en la circulación por largos períodos, disparando la formación de anticuerpos. (3)
Típicamente, las moléculas proteicas séricas son eliminadas de la circulación por procesos no inmunes no totalmente comprendidos. Los pequeños complejos, habitualmente circulan sin causar inflamación, y los grandes complejos son aclarados por el sistema retículoendotelial. Sin embargo, los complejos de tamaño intermedio, que desarrollan en el contexto de un exceso de antígenos pueden depositarse en la pared de los vasos, donde inducen daño tisular resultando de la activación de complemento y de granulocitos. (4)
Las células endoteliales aumentan la expresión de moléculas de adhesión, y los monocitos y macrófagos liberan citoquinas proinflamatorias. Subsecuentemente, se agrega reclutamiento de células inflamatorias que desarrollan necrosis de los pequeños vasos. La activación del complemento promueve la quimiotaxis y adherencia de los neutrófilos en el sitio de depósito de los complejos inmunes. Esto puede ser facilitado por el aumento de la permeabilidad vascular debido a aminas vasoactivas derivadas de las células cebadas tisulares. (4) En este punto, el nivel del complemento cae a la mitad de sus niveles antes de la respuesta de anticuerpos. (3) Este síndrome clínicopatológico desarrolla usualmente 1 a 2 semanas después de la inyección del antígeno.
Los antígenos libres continúan aclarándose de la sangre, llevando a un exceso de anticuerpos y a la formación de grandes inmunocomplejos, que son rápidamente removidos de la circulación por los macrófagos. Finalmente, los antígenos dejan de detectarse, y el nivel de anticuerpos sigue aumentando. La recuperación clínica es usualmente aparente después de 7 a 28 días, a medida que los inmunocomplejos de tamaño mediano son aclarados por el sistema retículoendotelial.
La enfermedad del suero secundaria es el resultado del reconocimiento del antígeno por las células presensibilizadas, y se caracteriza por un período de latencia más corto, síntomas más exagerados, y un breve curso clínico.
Porqué las enfermedades por complejos inmunes ocurren bajo determinadas circunstancias no se sabe. Los posibles factores incluyen el alto nivel de inmunocomplejos, y una relativa deficiencia de algunos componentes del complemento, lo cual conduce a la disminuida capacidad de eliminar los inmunocomplejos. (1)

Frecuencia:

En los EE UU la enfermedad del suero es cada vez menos frecuente desde la disminución de la administración de antígenos extraños en terapéutica médica. (5)
La probabilidad de desarrollar enfermedad del suero está relacionada a la dosis. En un estudio, 10% de los pacientes que recibieron 10 ml de antitoxina antitetánica; la administración de 80 ml de antitoxina o más, produjo la enfermedad en casi todos los pacientes. (5)
La probabilidad también varía con el tipo de antígeno. El suero antirrábico estuvo asociado a mayor probabilidad (16,3%) de enfermedad del suero que la antitoxina tetánica (2,5% -5%). (5) La tasa reportada de enfermedad del suero-like en EE UU por cursos de cefaclor es de 0,2%.
En un ensayo clínico conducido para evaluar la eficacia y la seguridad del anticuerpo monoclonal murino recombinante contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) en pacientes con sepsis, la enfermedad del suero se vio en 2,3% de de 645 pacientes en el grupo de tratamiento.

Morbi/mortalidad
Aunque hay reportes de muertes resultante de glomerulonefritis progresiva severa, o complicaciones neurológicas, la enfermedad del suero es usualmente autolimitada, y la recuperación es la regla.

Edad
En un estudio, la enfermedad del suero fue más frecuente en pacientes mayores de 15 años en enfermedad del suero relacionada al suero antirrábico. (8) La enfermedad de suero-like asociada a antibióticos, sin embargo, es más frecuente en niños menores de 5 años

Clínica
La enfermedad del suero desarrolla 1 a 3 semanas después de la administración del agente causal (en muchos casos una medicación), aunque puede ocurrir dentro de las 12 a 36 horas en individuos previamente sensibilizados a través de una exposición anterior. (9)

Los síntomas descriptos en la enfermedad del suero incluyen los siguientes. (10)
* Fiebre/malestar 100%
* Erupción cutánea 93%
* Artralgias 77%
* Síntomas gastrointestinales 67%
* Cefalea 57%
* Mialgias 37%
* Visión borrosa 37%
* Disnea/sibilancias 20%
* Linfadenopatía 17%

Los síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, o diarrea. (2)
Dolor torácico o dificultad respiratoria debido a pleuritis, pericarditis, o miocarditis son posibles pero raros.

Examen físico:
Fiebre. Esta desarrolla en casi todos los pacientes con enfermedad del suero. La fiebre se caracteriza por altos picos, que se normalizan el mismo día. (4)
Síntomas cutáneos: rash (92% urticariano) típicamente comienza en región anterior del tronco, o la región periumbilical o axilares y se disemina a la región dorsal y a las extremidades. (4) El rash morbiliforme o escarlatiniforme, púrpura palpable, eritema simple o multiforme son menos comunes. Hay prurito y eritema en el sitio de la inyección.
Artritis (10 a 50%) usualmente metacarpofalángicas y articulaciones de rodilla, usualmente simétricas. (5)
Edema, que puede estar limitado al sitio de la inyección pero puede ser también observado en la cara. (2)
Linfadenopatía regional. 82)
Carditis.
Fallo renal agudo (raro), proteinuria, hemoglobinuria. (2)
Complicaciones neurológicas: neuritis periférica, neuritis del plexo braquial, neuritis óptica, parálisis de nervios craneales, síndrome de Guillain Barre, mielitis, encefalitis.

Causas:
Actualmente, la causa más común de enfermedad del suero es la reacción por hipersensibilidad a drogas. (9)
Proteínas de otras especies, tales como antitoxinas, antivenenos, hormonas de otras especies, estreptokinasa.
Antibióticos y otros antimicrobianos, tales como cefalosporinas, ciprofloxacina, griseofulvina, lincomicina, metronidazol, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas y tetraciclinas.
Otras drogas tales como allopurinol, barbituratos, carbamazepina, fluoxetina, hidantoinas, indometacina, hierro dextran, metimazol, fenilbutazona, procarbazida, propanolol y tiouracilo.
Los anticuerpos policlonales y monoclonales preparados del suero del caballo, conejo, o ratón (por ej globulina antitimocítica, OKT-3) han sido encontrados causales de enfermedad del suero. (11)
Omalizumab, un anticuerpo monoclonal usado para tratar la alergia relacionada al asma ha sido recientemente reportado como causa de enfermedad del suero. (12)
Varios diferentes estudios de casos (20 casos en la literatura hasta Agosto 2007) han asociado la enfermedad del suero a terapias con rituximab, usada para tratar crioglobulinemia mixta, y linfoma. (13)
Picaduras de insectos del orden de himenópteros (por ej abejas y mosquitos) y picadura de garrapatas pueden ser causa de enfermedad del suero.
Las enfermedades infecciosas que cursan con inmunocomplejos circulantes (por ej hepatitis B, endocarditis) pueden causar enfermedad del suero-like. Esas condiciones estan a menudo asociadas a crioglobulinas circulantes.

Diagnóstico diferencial:

Crioglobulinemia
Glomerulonefritis post estreptocóccica.
Hepatitis viral.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Mononucleosis infecciosa.
Endocarditis infecciosa.
Enfermedad de Kawasaki.
Vasculitis leucocitoclástica.
Drepanocitosis.
Lupus eritematoso sistémico.
Dermatitis herpetiforme.
Síndrome de Guillain-Barre.
Púrpura de Schönlein-Henoch.
Poliangeitis microscópica.
Nefritis por shunt.
Enfermedad de Still.

Diagnóstico

Laboratorio:
Los pacientes con enfermedad del suero pueden tener leucopenia o leucocitosis leve, con o sin eosinofilia. Pueden observarse células plasmáticas en un frotis de sangre periférica.
La eritrosedimentación usualmente está elevada. (2)
Puede haber gamapatía monoclonal o un pico de IgG monoclonal. (5)
Los análisis de orina pueden revelar leve proteinuria o hematuria, y los niveles de creatinina sérica pueden estar levemente elevados.
C3 y C4 del complemento a menudo descendidos. (2)
Crioglobulinas a menudo mixtas IgM-IgG pueden estar presentes.

Histología:
Numerosos cambios histológicos pueden ser encontrados en la enfermedad del suero, dependiendo del órgano afectado, y posiblemente la naturaleza del antígeno. Los tejidos más comúnmente afectados son, el corazón, arterias, articulaciones, y los riñones. Las lesiones arteríticas son focales, necrotizantes, inflamatorios, que generalmente afectan todas las capas de la arteria. El exudado inflamatorio agudo, la necrosis de la pared arterial, material fibrinoide en la sinovial. Los riñones desarrollan proliferación endotelial de los capilares glomerulares con engrosamiento leve de la membrana basal.

Tratamiento
El retiro del agente causal es la piedra angular del tratamiento de la enfermedad del suero. Los antiinflamatorios (Ibuprofeno 200 a 800 mg/6 hs) y antihistamínicos (difenhidramina 50 mg/6hs) proveen alivio sintomático. Los casos severos con compromiso sistémico y sintomatología muy significativa requieren un breve curso de corticoides (metilprednisona 20-40 mg/día).
En algunos casos la plasmaféresis puede atenuar la enfermedad del suero. (9)

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Autores:
Hassan M Alissa, MD, Fellow in Rheumatology, Department of Internal Medicine, Loyola University Medical CenterHassan M Alissa, MD is a member of the following medical societies: American College of Physicians Disclosure: Nothing to disclose.
Coauthor(s)
Elaine Adams, MD, Chief of Medical Service, Chief of Rheumatology Section, Hines Veterans Affairs Hospital; Associate Chief, Associate Professor, Department of Internal Medicine, Loyola University School of MedicineElaine Adams, MD is a member of the following medical societies: American College of Physicians and American College of Rheumatology Disclosure: Nothing to disclose.
Rochella Abaygar Ostrowski, MD, Assistant Professor, Department of Medicine, Division of Rheumatology, Loyola University Medical Center; Staff Physician, Department of Medicine, Division of Rheumatology, Edward Hines Jr Veterans Affairs HospitalRochella Abaygar Ostrowski, MD is a member of the following medical societies: American College of Physicians and American College of Rheumatology Disclosure: Nothing to disclose.
Richard Hariman, MD, Fellow, Department of Rheumatology, Loyola University Medical CenterRichard Hariman, MD is a member of the following medical societies: American College of Rheumatology Disclosure: Nothing to disclose.
Editor médico
John Varga, MD, Professor, Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Northwestern UniversityJohn Varga, MD is a member of the following medical societies: American College of Physicians, American College of Rheumatology, Central Society for Clinical Research, and Society for Investigative Dermatology Disclosure: Nothing to disclose.
Pharmacy Editor
Francisco Talavera, PharmD, PhD, Senior Pharmacy Editor, eMedicineDisclosure: Nothing to disclose.
Managing Editor
Elliot Goldberg, MD, Dean of the Western Pennsylvania Clinical Campus, Professor, Department of Medicine, Temple University School of MedicineElliot Goldberg, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega Alpha, American College of Physicians, and American College of Rheumatology Disclosure: Nothing to disclose.
CME Editor
Alex J Mechaber, MD, FACP, Associate Dean for Undergraduate Medical Education, Associate Professor of Medicine, University of Miami Miller School of MedicineAlex J Mechaber, MD, FACP is a member of the following medical societies: Alpha Omega Alpha, American College of Physicians-American Society of Internal Medicine, and Society of General Internal Medicine Disclosure: Nothing to disclose.
Chief Editor
Herbert S Diamond, MD, Professor of Medicine, Temple University School of Medicine; Chairman Emeritus, Department of Internal Medicine, Western Pennsylvania HospitalHerbert S Diamond, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega Alpha, American College of Physicians, American College of Rheumatology, American Medical Association, and Phi Beta Kappa Disclosure: medifocus Honoraria Review panel membership; health dialogs Honoraria Consulting; West Penn Allegheny Health System None Board membership
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Referencias bibliográficas

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