Paciente de 22 años con linfedema de 12 años de evolución. Linfedema primario precoz o enfermedad de Meige.

Paciente de 22 años, sexo masculino.


Motivo de consulta: linfedema en miembros inferiores a predominio izquierdo.

Enfermedad actual: comienza a notar desde los 10 años de edad, un edema en dorso de ambos pies, a predominio izquierdo, de características duras, que en los primeros tiempos dejaba signo de godet, pero que después comenzó a transformarse en un edema duro.
El edema, interpretado como linfedema, se hizo más importante, y fue haciéndose más proximal, alcanzando la región inguinal, aunque siempre predominando en la zona distal.
Ha tenido desde entonces, episodios recurrentes de celulitis en ambos miembros inferiores que respondieron a la antibioticoterapia, pero quedando como secuela de cada episodio un aumento del diámetro de la pierna.
Esta situación le ha impedido desde el comienzo de su enfermedad actual llevar a cabo una vida normal, y sobre todo, lo ha mantenido imposibilitado de practicar deportes.

Antecedentes personales:
Otitis supurada a los 6 meses.
Crisis de hipoglucemias desde los primeros años de la vida por hiperinsulinismo secundario a intolerancia a la leucina? No se pudo demostrar la presencia de insulinoma, realizándose tratamiento con diazóxido y buena evolución posterior.
Hipotiroidismo no inmunológico, no congénito.
Adenoma de hipófisis.
Pancreatectomía parcial (se respetó la cabeza) por seguir presentando episodios de hipoglucemias.
A los 14 años se realizó linfografía que no mostró obstrucción significativa al flujo linfático.
No hay antecedentes quirúrgicos.

Antecedentes familiares: sin importancia. No se registran casos de linfedema en la
familia.

Examen físico:
Además del cuadro de linfedema descripto antes no se observaron alteraciones en el examen físico.

Cuál es el diagnóstico?



Se hizo diagnóstico de enfermedad de Meige o linfedema primario precoz


Linfedema primario


El linfedema se caracteriza por inflamación de partes blandas secundaria a obstrucción del drenaje linfático. La obstrucción causa aumento den el contenido proteico del tejido extravascular con subsecuente retención de agua. El aumento de las proteínas extracelulares estimula la proliferación fibroblástica, con organización del líquido, y desarrollo de un aspecto leñoso de edema que no deja godet en la extremidad afectada. La fibrosis también obstruye los canales linfáticos y lleva a un aumento de la concentración de proteínas, continuando el ciclo. El líquido linfático va abriendo canales en los tegumentos permitiendo a las bacterias que entren al espacio subcuticular, sobrepasando las defensas del huésped, y produciendo a veces celulitis de la extremidad.
El linfedema se clasifica en formas primarias y formas secundarias. El linfedema secundario ocurre como resultado de obstrucción del flujo linfático por mecanismos conocidos como por ejemplo filariasis, sílice, obstrucción por masas proximales, mecanismos posquirúrgicos (por ej mastectomía), y fibrosis secundaria a infecciones crónicas.

El linfedema primario se divide en tres grupos basado en la edad de comienzo. (1)


1) El linfedema congénito que está presente al nacimiento y asociado a una historia familiar dominante autosómica es llamado enfermedad de Milroy. (2)
2) El linfedema precoz también llamado enfermedad de Meige, ocurre después del nacimiento pero antes de los 35 años; la edad de inicio es generalmente la adolescencia. (3)
3) El linfedema tardío, que ocurre en individuos de más de 35 años.


De los pacientes con linfedema primario, 10% tienen enfermedad de Milroy, 80% tienen enfermedad de Meige, y 10% tienen linfedema tardío.

Patofisiología.

La hipoplasia, dilatación, y tortuosidad de las estructuras linfáticas, caracterizan al linfedema primario. El fallo en un adecuado clearence de líquido linfático lleva a la acumulación de proteínas en el líquido extracelular. De esta manera se estimulan los fibroblastos, y la inflamación se transforma entonces en organizada, y con edema duro que no deja godet. La obstrucción del flujo linfático normal predispone al paciente a infecciones recurrentes con estreptococos o estafilococos. Esas infecciones causan mayor destrucción linfática y predisponen a los pacientes a episodios prolongados de linfedema e infección bacteriana recurrente. (4)
Un receptor tirosin-kinasa específico de vasos linfáticos ha sido reportado como anormalmente fosforilado en pacientes con enfermedad de Milroy. El gen para esta enfermedad, receptor 3 del factor de crecimiento endotelio vascular, VEGFR3 (FLT4) (5,6), ha sido mapeado en la región telomérica del cromosoma 5q, en la región 5q34-q35. (7) El VEGFR3 es expresado en las células endoteliales linfáticas del adulto. Estudios en ratones transgénicos con sobreexpresión de VEGFR3 ligando demuestra la formación de nuevos linfáticos hiperplásicos.
La inducción de este gen puede proveer un potencial target para intervenciones futuras en esta población de pacientes.

Frecuencia

El linfedema primario ocurre con una incidencia de 1 en 10.000 individuos. La enfermedad de Milroy es heredada como una condición autosómica dominante de penetración variable. No se ha observado tan frecuentemente como el linfedema precoz (enfermedad de Meige), que constituye el 80% de los casos de linfedema primario.

Morbi/mortalidad.

El linfedema primario usualmente no progresa. La condición se estabiliza después de varios años de actividad.
Los pacientes pueden tener celulitis estreptocóccica recurrente y linfangitis, con subsecuentes hospitalizaciones para terapia antibiótica parenteral.
Una complicación rara es la aparición de linfangiosarcoma o angiosarcoma en paciente con linfedema persistente. (8) Algunos pacientes pueden desarrollar enteropatía perdedora de proteínas y compromiso visceral. La ascitis quilosa y el quilotórax raramente ocurren.

Clínica

El edema ocurre al nacimiento en el caso de la enfermedad de Milroy. Es firme al tacto aunque una presión sostenida puede dejar godet. La temperatura de la piel que cubre el proceso está aumentada.
El miembro inferior derecho está preferentemente afectado en la enfermedad de Milroy. Generalmente el edema afecta el dorso del pie y no se extiende más allá del nivel de la rodilla.
Los pacientes pueden tener celulitis recurrente, papilomatosis, venas de gran calibre. (9)
El hidrocele fue la segunda manera de presentación más común después del edema en hombres con enfermedad de Milroy.
Usualmente, varios miembros de la familia tienen historia de linfedema congénito en el caso de la enfermedad de Milroy.
También es común que el linfedema primario se asocie a otras anomalías y trastornos genéticos como el síndrome de las uñas amarillas, el síndrome de Turner, el síndrome de Noonan, xantomatosis, (9) hemangiomas, neurofibromatosis tipo 1, linfedema distiquiasis, (10,11) síndrome de Klinefelter, ausencia congénita de uñas, trisomía 21, trisomía 13, y trisomía 18. El raro trastorno linfedema distiquiasis se caracteriza por la presencia de doble fila de pestañas asociado a linfedema de brazos y piernas. Se caracteriza por ser un síndrome heredado autosómico dominantepor mutación del gen FOX2. (12)

Examen físico

El síntoma más tempranos del linfedema es el edema duro que no deja godet, más comúnmente en las extremidades. Pueden estar también comprometidos la cara, el tronco, y los genitales.
La parte distal de las extremidades son afectadas inicialmente, seguidos por el avance proximal.
Los pacientes tienen eritemadel área afectada, que adopta aspecto de piel de naranja y edema leñoso.
A largo plazo, en algunos pacientes puede ocurrir elephantiasis nostra verrucosa (ENV), que es una apariencia en placas de consistencia pétrea (adoquín), hiperqueratósicas, papilomatosas, preferntemente en la zona de la cresta tibial anterior. Las placas de ENV puede cubrirse con una cáscara (costras) debilmente adherentes que pueden rezumar un líquido claro maloliente.
Las fisuras, úlceras, solución de continuidad de la piel y la linforrea pueden ser vistos. La sobreinfección es común.

Causas

Como se dijo antes, el linfedema primario se divide en tres tipos principales, distinguidos en base a la edad de inicio. Los tres son causados por anormalidades congénitas del sitema linfático, aunque esos defectos pueden no ser clínicamente evidentes hasta etapas más tardías de la vida. Además, el linfedema primario puede estar asociado a otros trastornos genéticos.
El linfedema congénito, también conocido como enfermedad de Milroy, es, como se dijo un trastorno autosómico dominante del sistema linfático que se manifiesta entre el naciemiento y la edad de 1 año. A menudo es debido a canales linfáticos anaplásicos. El edema de la extremidad inferior es más comúnmente bilateral, deja godet al principio, y es no doloroso. Esta condición puede estar asociada a mutación que inactiva el VEGFR3.
Se asocia a celulitis, venas prominentes, linfangiectasias intestinales, uñas de pies levantadas, e hidrocele. (16,17)
El linfedema precoz, también conocido como enfermedad de Meige, es la más común de los linfedemas primarios. Setenta por ciento de los casos es unilateral. Generalmente se debe a hipoplasia de los canales linfáticos. Esta condición, a menudo se manifiesta más a menudo alrededor de la menarca, sugiriendo que los estrógenos juegan un rol en su patogénesis.
El linfedema tardío, se manifiesta más tardíamente en la vida, usualmente en personas de más de 35 años. Se considera secundario a un defecto en las válvulas linfáticas, resultando en una incompetencia valvular. Es difícil determinar si este trastorno sea congénito o adquirido.

Diagnóstico diferencial

Celulitis.
Manifestaciones dermatológicas de edema cardiogénico crónico.
Manifestaciones dermatológicas del edema de causa renal.
Erisipelas.
Filariasis. Linfangioma.
Mixedema pretibial. Tromboflebitis.
Insuficiencia venosa.
Otros problemas a considerar: Trombosis venosa profunda, hipoalbuminemia.

Metodología de estudio.

Análisis de sangre y orina completos, o biopsia de tejidos no son necesarios para el diagnóstico de linfedema, sin embargo, tales tests, ayudan a definir causas de linfedema secundario cuando la etiología no es clara.

Imágenes.

Las imágenes tampoco son necesarias para hacer el diagnóstico, aunque pueden ser usadas para evaluar la permeabilidad del sistema linfático.

Linfografía: aunque en una época era el método de primera línea para el estudio del linfedema, es una técnica invasiva que hoy ya casi no se usa debido a sus potenciales efectos adversos.

Linfoscintigrafía: es un nuevo criterio standard para medir el sistema linfático. Permite la visualización detallada de los canales linfáticos con mínimo riesgo. La anatomía, y las áreas obstruidas pueden ser visualizadas.



















Figura: Linfoscintigrafía.






La ultrasonografía puede ser usada para evaluar el sistema venoso y linfático. Puede identificarse cambios estructurales y volumétricos dentro del sistema linfático, y además, permite descartar trombosis venosa profunda.

Otros tests: una biopsia debe llevarse a cabo si el diagnóstico no es claro, o si áreas de linfedema crónico impresionan como sospechosas, o si hay áreas de ulceración crónica.
Los hallazgos histológicos muestran hiperqueratosis con áreas de paraqueratosis, acantosis, y edema dérmico difuso con espacios linfáticos dilatados.

Tratamiento.

El tratamiento de los pacientes con linfedema hereditario está primariamente dirigido contra la prevención de la infección y el control de las complicaciones locales del miembro inflamado.
Estudios en ratones sugieren que la sobreexpresión del VEGFR3 ligando estimula el crecimiento de vasos linfáticos funcionales.
El ejercicio y la elevación de la extremidad promueve el movimiento de líquidos desde la extremidad inferior.
Las medias elásticas y vendajes son aplicados estableciendo un gradiente de presión desde distal a proximal.
El masaje suave o la compresión neumática pueden ser usados.
Una higiene adecuada de la piel, con humectantes previenen el resecamiento y agrietado de la piel, y de subsecuentes infecciones bacterianas.
Uso de antibióticos antiestreptocóccicos para tratar celulitis. Profilaxis antibiótica con penicilina benzatínica en bajas dosis puede ser usada intermitentemente para prevenir celulitis. Los antibióticos usados como profilaxis deben tener buena cobertura contra Streptococcus pyogenes.

Tratamiento quirúrgico

En la enfermedad de Milroy hay maniobras quirúrgicas que se han intentado pero ninguna ha tenido mayor éxito.
La escisión de tejidos fibróticos subcutáneos ha sido descripto.

Fuente:
Kathleen M Rossy, MD, Staff Physician, Department of Dermatology, New York Medical College, Metropolitan HospitalDisclosure: Nothing to disclose.
Coauthor(s)
Noah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD, Assistant Clinical Professor, Department of Dermatology, Columbia University; Consulting Staff, Department of Dermatology, St Luke's Roosevelt Hospital Center, Beth Israel Medical Center, New York Eye and Ear Infirmary; Private PracticeNoah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD is a member of the following medical societies: American Academy of Dermatology Disclosure: Optigenex Consulting fee Independent contractor
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