Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Presentación del caso:

Una mujer de 65 años fue vista en una clínica quirúrgica debido a úlcer mandibular que no cicatrizaba.
Tres años antes, la paciente había sido derivada a una clínica de cirugía oral y máxilofacial para tres piezas dentarias, canino mandibular derecho, y el primero y segundo premolar izquierdos. Las extracciones dentarias fueron llevadas a cabo en forma ambulatoria con anestesia local. El canino mandibular derecho fue extraido no quirúrgicamente, el segundo premolar izquierdo requirió extracción quirúrgica con elevación de un flap y remoción de hueso.
Una visita posoperatoria 1 semana más tarde, mostró que la herida estaba cicatrizando bien. Durante los siguientes 2 ½ años, la paciente tuvo controles regulares sin problemas. Seis meses antes de la actual evaluación, su dentista notó que el segundo premolar mandibular derecho esatba fracturado, con un área adyacente de eritema e inflamación de la gíngiva en el sitio de la extracción mandibular del primer premolar derecho. Tres meses más tarde, una nueva visita a su dentista reveló una úlcera que no cicatrizaba en la zona de la extracción, y movilidad anormal del segundo premolar mandibular derecho. La paciente fue derivada a una clínica de cirugía oral y máxilo-facial para evaluación.
Seis años y medio antes se le había hecho diagnóstico de mieloma múltiple, después de 8 años de haber presentado una gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Las Rx óseas en ese momento mostraron cambios degenerativos en la columna dorsal y lumbar, así como en las rodillas, sin lesiones líticas. El tratamiento con quimioterapia incluyó vincristina, doxorubicina, y dexametasona, por seis ciclos, seguidos por altas dosis de busulfan y ciclofosfamida, y rescate con transplante autólogo de stem-cell, resultó en una remisión completa. Pamidronato intravenoso (90 mg) fueron administrados mensualmente; 2 años más tarde (4 ½ años antes de la internación actual), se reemplazó el pamidronato por ácido zoledrónico. Durante los 4 años antes de la internación actual, el mieloma múltiple recurrió, con una lesión lítica del cuello femoral que fue tratada con radioterapia. Hubo también elevaciones de los niveles séricos de IgG y paraproteínas, y una muestra de médula ósea positiva. Se empezó tratamiento con talidomida y dexametasona que estabilizó el nivel de proteínas séricas con una reducción del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento con talidomida fue discontinuado después de 20 meses debido a neuropatía periférica.
Había antecedentes de hipertensión arterial, glaucoma, hipercolesterolemia, obesidad, osteoartritis, y un episodio de ciática causado por un quiste sinovial a nivel de L4-L5. La paciente que era negra, estaba casada, tenía hijos pequeños, y trabajaba en educación. No fumaba ni tomaba alcohol. Había antecedentes familiares de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Un hermano tenía cáncer de próstata, y una abuela, cáncer uterino. La medicación incluia ácido zoledrónico 4 mg, intravenoso por mes, dexametasona 40 mg por semana, furosemida, potasio, y una crema de estrógenos.
En el examen de la boca, esta estaba roja, con ulceración mucosa y hueso expuesto en la zona de partes blandas del premolar mandibular. Faltaban varias piezas. Una Rx panorámica reveló un área de hueso esclerótico en la región de la mandíbula derecha, en la zona de las extracciones, y cóndilos con buenas cortezas.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial:
La Rx panorámica obtenida en el momento de la presentación (Figura 1A) muestra múltiples extracciones dentarias. Las zonas de radiolucencias están asociadas con los alvéolos mandibulares de de los caninos y primer premolar (27 y 28 respectivamente de acuerdo al sistema de numeración de la American Dental Association) y son consistentes con desmineralización focal asociada a úlcera de mala cicatrización. El resto de la mandíbula parece anormalmente densa, un hallazgo visto en los pacientes tratados con bifosfonatos. No se observaron cuerpos extraños.

Yo traté a esta paciente así que conozco el diagnóstico. Esta mujer de 65 años, quien fue tratada por mieloma múltiple, tuvo una herida que no cicatrizaba que afectaba la mandíbula derecha casi 3 años después de una extracción dentaria (Figura 2A). La explicación más común para una herida que no cura es un proceso inflamatorio no diagnosticado o inadecuadamente tratado. Las causas de inflamación incluyen cuerpos extraños retenidos (por ejemplo fragmentos de piezas dentarias u otros materiales) No había, sin embargo, evidencias de materiales extraños. La osteomielitis no tratada, o tratada inadecuadamente es posible, en vista de su inmunosupresión crónica debido al mieloma múltiple y al tratamiento del mismo. La injuria mecánica, térmica, química, pueden retrasar la cicatrización, pero no hay antecedentes de tales injurias. (Figura 2A) Las enfermedades metabólicas tales como diabetes están asociadas con retraso en la cicatrización de heridas, pero tampoco tiene ese antecedente.
El cáncer, o los efectos de su tratamiento son una consideración sria en este caso. Los tumores primarios o metastásicos pueden ser confundidos con procesos inflamatorios crónicos de la encía o del hueso. Los pacientes con cáncer pueden estar crónicamente debilitados o inmunosuprimidos, aumentando su riesgo de infección por organismos oportunistas o inusuales. Los agentes quimioterapéuticos pueden retrasar la curación de heridas. Esta paciente tiene un mieloma múltiple, y ha estado expuesta a dexametasona, talidomida, y bifosfonatos endovenosos. Los hallazgos radiográficos de la lesión no sugieren la presencia de plasmocitoma en la mandíbula. Sin embargo, los antecentes y el examen físico, y los hallazgos radiográficos son consistentes con osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.
Esta paciente tiene tres elementos definitorios de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. Hueso expuesto por un período de más de 8 semanas , exposición a bifosfonatos, y ausencia de antecedentes de irradiación de la mandíbula. (1) Sus síntomas de dolor y signos de inflamación fueron probablemente debidos a infección secundaria del hueso expuesto por la flora oral. La dexametasona y la talidomida pueden empeorar la curación de heridas, pero en el contexto de exposición a bifosfonatos intravenosos, esos dos agentes no aumentan el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos. (2,3,4)
La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos fue primeramente descripta en 2003 en un reporte de una serie de 36 pacientes quienes habían sido tratados con bifosfonatos intravenosos y que se presentaron con hueso expuesto en maxilar superior o en la mandíbula, que no respondieron, o respondieron mal al tratamiento convencional, tal como tratamiento con antibióticos y debridamiento. (5) En este, y en subsecuentes reportes (6,7) más de 80% de los pacientes tuvieron diagnóstico de cáncer y exposición a bifosfonatos intravenosos, mientras raros casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurrieron en pacientes con diagnóstico de osteoporosis, tratados con bifosfonatos por vía oral (por ej alendronato). Desde 2003, varios miles de casos han sido reportados en todo el mundo.
Aunque muchos observadores están de acuerdo en que hay una asociación entre la exposición a los bifosfonatos y el desarrollo de una lesión necrótica o inflamatoria de la mandíbula, hay controversia acerca de la epidemiología, patofisiología, y manejo de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. El riesgo de esta condición está relacionada al tipo, y duración de la exposición a bifosfonatos, con un mayor riesgo asociado a los bifosfonatos intravenosos (1 a 14%) que con bifosfonatos orales (menos de 0,3%)(2,3,4,8) con ácido zoledrónico comparado con pamidronato, (3,4) y con una mayor duración de la exposición. (2,9)
Esta paciente ha sido tratada por 80 meses con bifosfonatos intravenosos, principalmente ácido zoledrónico. Los factores de riesgo local incluyen una historia de extracción dentaria u otros procedimientos dentoalveolares, la presencia de estructuras anatómicas tales como exostosis óseas, y enfermedad inflamatoria dental concomitante. Esta paciente se sometió a extracción dentaria 3 años antes de la presentación actual, que puede haber sido el evento precipitante. Otros factores de riesgo incluyen, la edad, la raza y el tipo de cáncer. Hay un 10% de aumento de riesgo por década de edad (3); los blancos tienen más riesgoo que los no blancos, (2) y el mieloma múltiple confiere mayor riesgo que el cáncer de mama u otro tipo de cáncer. (9) Notablemente, el uso de corticoides, la presencia de diabetes, consumo de tabaco o alcohol, mala higiene dental, y uso de talidomida no parecen conferir un riesgo aumentado para la osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (9)
Para confirmar el diagnóstico, yo llevé a cabo una biopsia de partes blandas y de hueso en la herida mandibular con control tomográfico para localizar la lesión más exactamente. La biopsia fue sometida a estudios microbiológicos y patológicos. Desarrolló flora bacteriana normal. Posteriormente la herida fue sometida a debridamiento y se enviaron nuevamente mustras para anatomía patológica.

Una TAC sin medio de contraste fue obtenida después de que la biopsia confirmara la densidad ósea aumentada dentro de la cavidad medular en ambos lados de la mandíbula, ya visualizada antes en la Rx panorámica. La corteza aparecía focalmente radiolúcida e interrumpida, reflejando desmineralización y necrosis. Una densidad linear de la cara lingual de la mandíbula, representa la reacción perióstica que refleja inflamación local. (Figura 1B)


Los hallazgos radiográficos de esclerosis del maxilar superior y de la mandíbula son consistentes con el diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula relacionado a bifosfonatos. (10) La reacción perióstica notada en la TAC sugiere que el proceso ha evolucionado o precipitado una respuesta ósea y puede ser manifestación de osteomielitis.

Diagnóstico del Dr Thomas B. Dodson:
Osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos.
Discusión patológica:
Las muestras de la biopsia inicial y de la segunda, tomada durante el debridamiento mostraron hallazgos similares, y consistían en fragmentos de encía y hueso subyacente. La encía estaba ulcerada con porciones intactas cubiertas por mucosa escamosa hiperplásica infiltrada por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y neutrófilos. (Figura 3A)

El infiltrado inflamatorio se expandía a la submucosa que también contenía vasos sanguíneos congestivos y tejido fibroso reactivo. Fragmentos de hueso lamelar cortical estaba necrótico (Figura 3B). Las líneas de cemento estaban aumentadas, y las superficies del hueso estaban festoneados por huecos, que son característicos de la osteomielitis y son los marcadores de la actividad osteoclástica previa. El hueso estaba infiltrado y rodeado por bacterias filamentosas gram-positivas, típicas de los actinomices, y células inflamatorias agudas (Figura 3C). Actinomyces es considerado flora oral normal y no debería ser informado separadamente en los cultivos.
El diagnóstico anatomopatológico es ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todos asociados con necrosis ósea en una paciente con mieloma múltiple y terapia con bifosfonatos, una constelación de hallazgos que se conoce como osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (11,12,13,14,15,16,17,18) La terminología y la definición de esta condición están fundamentalmente basados en hallazgos clínicos y no necesariamente reflejan la condición patológica o patofisiológica de base. (15) Desafortunadamente esta definición y terminología pueden contribuir a problemas en la comprensión de porqué y cómo desarrollan estas lesiones y su relación con los bifosfonatos, así como en identificar los mejores modos de terapia.
Los bifosfonatos (análogos sintéticos químicamente estables de pirofosfato inorgánico, un compuesto afectado a la mineralización ósea 19,20) están concentrados en el tejido óseo donde reducen la resorción ósea y el remodelado por inhibición, tanto del crecimiento como la disolución de cristales de hidroxiapatita y la actividad de los osteoclastos. (13,18,19,20) Ellos también tienen efectos antiangiogénicos y antitumorales. (16,18)

En estudios tanto en humanos como en animales los bifosfonatos no han mostrado producir necrosis anatomopatológica de hueso por otro lado normal (necrosis aséptica). Los hallazgos morfológicos en muestras de biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de osteonecrosis asociada a bifosfonatos, no son los mismos de aquellos con diagnóstico de osteonecrosis aséptica. En vez de eso, como en este caso, hay evidente ulceración e inflamación gingival, así como osteomielitis frecuentemente causada por actinomyces. (14) Ya que la necrosis ósea sin inflamación nunca se ve en esos pacientes, es imposible concluir que la necrosis precede a la osteomielitis; así, yo creo que la designación de “osteonecrosis” es un nombre erróneo. Por lo tanto, más que investigar cómo los bifosfonatos pueden causar necrosis ósea puede ser interesante preguntarse cómo ellos pueden contribuir a la ulceración gingival y a la osteomielitis en pacientes que han sido sometidos a extracciones dentarias. Por ejemplo, un estudio reciente sugiere que los bifosfonatos liberados por los osteoclastos en el hueso de la mandíbula después de un procedimiento dentario puede ser tóxico para el epitelio regenerador, contribuyendo posiblemente a una inadecuada curación, a lo que se agrega infección secundaria. (21)

Discusión del manejo:
Uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple

Más de 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen evidencias de enfermedad ósea osteolítica en su presentación. La enfermedad ósea, si no es tratada, produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal, y la necesidad de radioterapia o intervenciones quirúrgicas. (22) Aunque la paciente bajo discusión no tenía evidencias de enfermedad ósea osteolítica al momento de la presentación inicial, los médicos que la trataron optaron por iniciar terapia con bifosfonatos. El uso de bifosfonatos ha sido crítico en reducir las complicaciones asociadas con la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple, y otros cánceres, así como enfermedades óseas benignas, y su eficacia ha sido confirmada en ensayos prospectivos, randomizados y controlados contra placebo. (23,24,25) Las guias propuestas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2002 recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. (26,27) Para pacientes con mieloma múltiple, las guias recomiendan el uso ya sea de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad ósea indefinidamente mientras el performance status del paciente lo permita. (27)
Tanto pamidronato como ácido zoledrónico han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de pacientes con mieloma múltiple. (23,28,29,30) Ácido zoledrónico contiene dos cadenas nitrogenadas y es 1000 veces más potente que el pamidronato. (27) Ambos son administrados mensualmente por infusión intravenosas; sin embargo, pamidronato debe ser infundido en un período de 2 horas, mientras que ácido zoledrónico puede ser infundido en 15 minutos. Por esta razón, el tratamiento de la paciente fue rotado de pamidronato a ácido zoledrónico después de que el ácido zoledrónico hubiera sido aprobado por la FDA. Después de 6 ½ años de tratamiento con bifosfonatos, desarrolló osteonecrosis de mandíbula en el sitio de una extracción dentaria previa.
Dos estudios prospectivos que afectaron más de 500 pacientes con mieloma múltiple quienes habían sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, mostraron osteonecrosis de la mandíbulaen 7% y 11% respectivamente después de un promedio de 39 meses de exposición a bifosfonatos con un riesgo acumulativo mayor para el ácido zoledrónico. (31,32) La potencia aumentada del ácido zoledrónico probablemente explica la mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico. La mayoría de los estudios del uso de bifosfonatos tienen un tiempo limitado de seguimiento de aproximadamente 2 años. En la era de las nuevas terapias para el tratamiento del mieloma múltiple, el uso de agentes antiangiogénicos, incluyendo la talidomida, lenalidomida, (33) e inhibidores del proteasoma tales como el bortezomib, (34) han resultado en prolongación de la sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. Este cambio en la expectativa de vida puede resultar en un tiempo aumentado de exposición a bifosfonatos, con un aumento resultante en el riesgo de complicaciones.
En respuesta a los reportes de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos, un consenso reciente sugiere que el pamidronato sea usado preferentemente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple, y que los pacientes sean tratados por solo 2 años hasta que se disponga de mayor información. (35) Para pacientes con enfermedad ósea activa después de 2 años, se sugiere reduccción de la dosis si se requiere continuar tratamiento. ASCO también actualizó sus recomendaciones respecto del uso de bifosfonatos en casos de enfermedad ósea relacionada a mieloma múltiple (36) e incluyen pamidronato o ácido zoledrónico por 2 años, después de lo cuál los clínicos deben considerar la discontinuación del tratamiento si la enfermedad ósea está estable o ha respondido. Los fabricantes de ácido zoledrónico están iniciando estudios para medir el riesgo de osteonecrosis de mandíbula prospectivamente en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. Esos estudios también están dirigidos a medir la efectividad de diferentes dosis, con marcadores de turnover óseos, y así medir la efectividad de la terapia. (37) Ellos también han producido guias para el cuidado dental, en las cuales recomiendan someterse a un control odontológico preventivo antes de comenzar con bifodfonatos, y mientras se toman los bifosfonatos, hacer controles odontológicos periódicos de rutina, mantener una buena higiene dental, y, si es posible, evitar extracciones dentales. Una vez que la osteonecrosis de mandíbula aparece, los bifosfonatos son generalmente discontinuados, como sucedió en esta paciente, aunque no hay datos que sugieran que esta práctica sirva de algo. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad ha comenzado, el tratamiento es dificultoso.

Manejo de la osteonecrosis relacionada a bifosfonatos
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos, típicamente no se resuelve completamente una vez que ha comenzado. Los actuales objetivos del manejo incluyen educación, control del dolor, control de la infección, y limitación de la progresión de la enfermedad. (1) En el estadio I de la enfermedad, el objetivo es controlar y limitar el proceso con lavados bucales con antibacterianos (clorhexidina al 0,12%) y debridamiento localizado para eliminar los bordes filosos y agudos o la pérdida de hueso. En estadio II, el dolor es considerado secundario a infección de la encía y el hueso. La terapia oral con antibióticos de amplio espectro, tales como penicilina, clindamicina, o eritromicina, y antibacterianos tópicos, así como debridamiento del hueso expuesto son utilizados. En el estadio III, además de los antibióticos y lavados con antibacterianos tópicos, se impone la intervención quirúrgica para remover hueso necrótico infectado.
Esta paciente, clasificada como estadio II de la enfermedad fue inicialmente tratada con discontinuación de el ácido zoledrónico, lavado con antibacterianos orales, terapia antibiótica con penicilina y debridamiento localizado, con toma de muestras para estudios anatomopatológicos y microbiológicos.

Seis semanas después de su presentación inicial, había un persistente defecto alveolar, y dolor de reciente aparición en la mandíbula. La paciente fue sometida a anestesia local, el 2º premolar mandibular derecho fue extraido, y el defecto mandibular fue explorado y debridado. El hueso necrótico fue removido en la base de la herida, y al final del procedimiento pudimos ver un lecho sangrante y sano en la base de la herida. La penicilina fue administrada por 14 días, y los lavados orales con clorhexidina se continuaron. El nuevo sitio de extracción cicatrizó bien, pero durante los siguientes 3 meses, el defecto mandibular con hueso expuesto persistió, a pesar de la higiene oral agresiva con clorhexidina y antibióticos.

Una TAC después del debridamiento (Figura 1C) muestra incremento de la reacción perióstica a lo largo de la cara lingual de la mandíbula, consistente con osteomielitis. Había desmineralización progresiva, algo de lo cual puede ser resultado de la cirugía. Había también más esclerosis de la mandíbula bilateralmente.

Debido a la progresión de las anormalidades en la TAC y a la aprición de un nuevo dolor en el canino mandibular derecho, la paciente fue llevada a la sala de operaciones, y el canino fue extraído, la herida fue nuevamente debridada, con muestras que se enviaron a cultivo y a anatomía patológica. Osteomielitis por actinomyces fue nuevamente observada, y la paciente tratada con ampicilina y sulbactam intravenoso por 6 semanas, seguidos por penicilina oral por 6 meses después de consultar con un especialista en enfermedades infecciosas. En su última visita, 7 meses después del procedimiento y 15 meses después de su evaluación inicial, había todavía un pequeño defecto en la gingiva, pero el área de hueso expuesto era de 2 mm por 4 mm; ella dijo no tener dolor, no había evidencias de infección, y la enfermedad fue reclasificada de estadio II a estadio I (hueso expuesto sin síntomas).


Si los bifosfonatos son depositados permanentemente en hueso, cuál es el razonamiento para usarlos indefinidamente? Porqué no determinar cuál es la dosis terapéutica y después parar de darlos? Es la osteonecrosis un evento por sobredosis de bifosfonatos?

Yo creo que son necesarios estudios para determinar si una dosis segura y efectiva puede ser determinada.

Una nota histórica: la osteomielitis de la mandíbula ocurrió en trabajadores de un fábrica de fósforos al comienzo del siglo XX , una entidad conocida como “phossy jaw.” Se sugirió que la osteonecrosis asociada a bifosfonatos representa un fenómeno similar. (38,39)

Diagnóstico anatómico:


Ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todo asociado a osteonecrosis ósea (osteonecrosis ósea asociada a bifosfonatos)

Traducido de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 9-2008 — A 65-Year-Old Woman with a Nonhealing Ulcer of the Jaw
Thomas B. Dodson, D.M.D., M.P.H., Noopur S. Raje, M.D., Paul A. Caruso, M.D., and Andrew E. Rosenberg, M.D.

Source Information
From the Departments of Oral and Maxillofacial Surgery (T.B.D.), Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Massachusetts General Hospital; the Department of Radiology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (P.A.C.); the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Harvard School of Dental Medicine (T.B.D.); and the Departments of Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Harvard Medical School.
References
1) Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:369-376. [CrossRef][ISI][Medline]
2) Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005;23:8580-8587. [Free Full Text]
3) Badros A, Weikel D, Salama A, et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006;24:945-952. [Free Full Text]
4) Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353:99-102. [Free Full Text]
5) Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-1117. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-534. [CrossRef][ISI][Medline]
7) Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63:1567-1575. [CrossRef][ISI][Medline]
8) Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415-423. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Hoff AO, Toth BB, Altundag K, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy. J Clin Oncol 2006;24:Suppl:528-528.meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/24/18_suppl/8528 abstract. [Free Full Text]
10) Marx RE. Oral & intravenous bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: history, etiology, prevention, and treatment. Chicago: Quintessence, 2007:83.
11) Boyde A. Jaw bone necrosis and bisphosphonates: microanatomical questions. BoneKEy-Osteovision 2006;3:19-23.
12) Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw -- do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006;355:2278-2281. [Free Full Text]
13) Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006;144:753-761. [Erratum, Ann Intern Med 2006;145:235.] [Free Full Text]
14) Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates -- histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006;35:155-160. [CrossRef][ISI][Medline]
15) Aspenberg P. Osteonecrosis: what does it mean? One condition partly caused by bisphosphonates -- or another one, preferably treated with them? Acta Orthop 2006;77:693-694. [CrossRef][ISI][Medline]
16) Migliorati CA, Siegel MA, Elting LS. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol 2006;7:508-514. [Erratum, Lancet Oncol 2006;7:533.] [CrossRef][ISI][Medline]
17) Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 2006;17:1197-1204. [Free Full Text]
18) Somerman MJ, McCauley LK. Bisphosphonates: sacrificing the jaw to save the skeleton? BoneKEy-Osteovision 2006;3:12-8.
19) Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998;19:80-100. [Free Full Text]
20) Russell RGG, Croucher PI, Rogers MJ. Bisphosphonates: pharmacology, mechanisms of action and clinical uses. Osteoporos Int 1999;9:Suppl 2:S66-S80. [CrossRef][Medline]
21) Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007;41:318-320. [Medline]
22) Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. Blood Cells Mol Dis 2004;32:290-292. [CrossRef][ISI][Medline]
23) Berenson J. Pamidronate in the treatment of osteolytic bone lesions in multiple myeloma patients -- the American experience. Br J Clin Pract Suppl 1996;87:5-7. [Medline]
24) Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer 2000;88:1082-1090. [CrossRef][ISI][Medline]
25) Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-1199. [Free Full Text]
26) Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:4042-4057. [Erratum, J Clin Oncol 2004;22:1351.] [Free Full Text]
27) Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;20:3719-3736. [Free Full Text]
28) Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer 2001;91:1191-1200. [CrossRef][ISI][Medline]
29) Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003;98:1735-1744. [CrossRef][ISI][Medline]
30) Ibrahim A, Scher N, Williams G, et al. Approval summary for zoledronic acid for treatment of multiple myeloma and cancer bone metastases. Clin Cancer Res 2003;9:2394-2399. [Free Full Text]
31) Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006;91:968-971. [Free Full Text]
32) Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006;134:620-623. [CrossRef][ISI][Medline]
33) Raje N, Hideshima T, Anderson KC. Therapeutic use of immunomodulatory drugs in the treatment of multiple myeloma. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6:1239-1247. [CrossRef][ISI][Medline]
34) Richardson PG, Mitsiades C, Hideshima T, Anderson KC. Bortezomib: proteasome inhibition as an effective anticancer therapy. Annu Rev Med 2006;57:33-47. [CrossRef][ISI][Medline]
35) Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo Clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006;81:1047-1053. [Free Full Text]
36) Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2007;25:2464-2472. [Free Full Text]
37) Coleman RE, Major P, Lipton A, et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol 2005;23:4925-4935. [Free Full Text]
38) Miles AE. Phosphorus necrosis of the jaw: `phossy jaw.' Br Dent J 1972;133:203-206. [CrossRef][ISI][Medline]
39) Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg 2005;63:682-689. [CrossRef][ISI][Medline]