Mujer de 43 años con linfangiomatosis quística diseminada o enfermedad de Gorham.

Paciente mujer de 43 años.

Motivo de internación: Escalofríos, fiebre, distensión abdominal.

Enfermedad actual:

La paciente presentó 3 mese antes aumento progresivo del diámetro abdominal y edemas en miembros inferiores. En la evolución agrega escalofríos y fiebre de 38,4ºC asociado a dolor abdominal difuso de moderada intensidad por lo que se interna. En esa internación se diagnostica ascitis y se realiza paracentesis de 10,5 Litros de un líquido con GASA de 1,6, con 250 células/mm3 (2% de neutrófilos, 57% de linfocitos) y rescate en líquido ascítico de estafilococo coagulasa negativo (S= amoxicilina, oxacilina, cefalosporina, aminoglucósidos, eritromicina, doxiciclina, , minociclina, rifampicina, TMS, vancomicina, teicoplanina, levofloxacina, ciprofloxacina, linezolid). Se comenzó tratamiento con ceftriaxona 2 gr/día EV, con el cual completó 7 días de tratamiento, rotándose a levofloxacina VO de acuerdo a antibiograma.
Tuvo buena evolución, desapareciendo la fiebre y dolor abdominal, sin reproducción de ascitis.
Al cabo de 2 meses, y 45 días después de completar el tratamiento antibiótico, vuelve a presentar la misma sintomatología, con episodio de bacteriemia de 30 minutos de duración asociado a dolor abdominal y distensión abdominal por reproducción de ascitis por lo que se interna

Antecedentes de enfermedad actual:

Hace 10 años se le diagnostica linfangiomatosis quística ósea a raiz de una fractura patológica de miembro inferior derecho, donde se objetiva un quiste óseo. Posteriormente se realizan Rx óseas donde se observa la presencia de quistes a nivel de caderas, pelvis, columna. En la evolución aparece un derrame pleural derecho masivo de que se tipifica como quilotórax, por lo que después de varias evacuaciones y reiteradas reproducciones del mismo se decide sellamiento pleural derecho con buena respuesta pero con aparición de quilotórax izquierdo, que también se somete a sellamiento.
Al cabo de un año comienza a presentar ascitis tensa que se diagnostica de quiloperitoneo, presentando en varias oportunidades desde entonces episodios de peritonitis bacterianas espontáneas, con buena respuesta al tratamiento médico.
Hace 8 años se coloca un catéter de derivación peritoneo yugular por la reproducción rápida de ascitis quilosa.
Posteriormente debe extraerse el catéter por presentar infección del mismo en uno de los episodios de peritonitis, no reproduciendo por un tiempo el líquido ascítico.
Hace 2 años se realiza histerectomía porque se hipotetizó sobre que el útero podría ser la fuente contaminante del peritoneo y los reiterados episodios de peritonitis bacteriana.
Hace 3 meses, luego del tratamiento de su peritonitis bacteriana espontánea descripta en “enfermedad actual” y comprobando la esterilidad del líquido ascítico por punciones de control, se colocó un nuevo catéter peritoneo yugular izquierdo tipo Denver.

En la actual internación se diagnosticó un nuevo episodio de peritonitis bacteriana espontánea por un estafilococo con buen perfil de sensibilidad a la mayoría de los antibióticos por lo que se trató con ceftriaxona 2 gr/día durante 7 días y después se rotó a TMS por indicación de Infectología, porque se tuvo en cuenta que la paciente es portadora de un catéter de derivación, seguramente colonizado, y dado que TMS se adhiere a la pared de estos tubos plásticos probablemente mejor que otros antibacterianos.
También se consideró en esta internación la posibilidad de retirar el catéter, pero dado el correcto funcionamiento del mismo, la característica de sensibilidad del germen en cuestión, y la buena evolución de la paciente, se decidió tratar el cuadro por un período más prolongado con TMS, para después seguir en forma profiláctica a largo plazo con el mismo agente por VO en forma tri-semanal.

Conclusiones:

Esta paciente de 43 años, es portadora de linfangiomatosis quística diseminada, que comenzó a manifestarse diez años antes con compromisos del sistema óseo, con quistes y fracturas patológicas. Hasta ese momento la enfermedad se interpretó como limitada a huesos. Sin embargo, en la evolución aparecieron manifestaciones a nivel de ambas pleuras (quilotórax) y peritoneo (ascitis quilosa) que se interpretaron como manifestaciones del proceso a nivel de serosas. Dada la rápida reproducción del derrame pleural, se sometió a la paciente a sellamiento pleural bilateral con buena respuesta. Posteriormente se colocó catéter de derivación peritoneo yugular para control de la formación de ascitis.

La paciente sufrió reiterados episodios de peritonitis bacteriana espontánea que respondieron satisfactoriamente al tratamiento médico, pero que en una oportunidad requirieron el retiro del catéter.

En este momento se encuentra asintomática, y el pronóstico está relacionado con la amplia diseminación de su patología, sobre todo a nivel de columna, donde existe la probabilidad de fracturas con eventual compresión neurológica.

Esta rara enfermedad se produce por la presencia de dilataciones en los vasos linfáticos (linfangiomas) a distintos niveles y su comportamiento es similar a las dilataciones patológicas en el sistema de vasos sanguíneos (hemangiomas).

En el caso de esta paciente, la expresión a nivel de serosas con la presencia de quilo en esas localizaciones, el término correcto para el proceso, sería el de linfangioleiomiomatosis, como se verá más adelante.

Anatomía y fisiología del sistema linfático

El sistema linfático tiene fundamentalmente 3 funciones interrelacionadas:
1) Es responsable de la remoción de líquido intersticial de los tejidos, así como desechos metabólicos.
2) Absorbe y transporta ácidos grasos y grasas en forma de quilo desde el intestino hacia la sangre.
3) Transportan desde y hacia los ganglios linfáticos a las células inmunes. Transportan hacia los ganglios linfáticos a las células presentadoras de antígenos (CPA) tales como las células dendríticas, que desencadenan la respuesta inmune. La linfa también transporta linfocitos desde los ganglios a través de los linfáticos eferentes, para cumplir su función específica en la economía.

La intensidad de la formación de linfa depende de la dieta, ya que una ingesta de grasas aumenta la formación de quilo de origen intestinal, y también depende de la actividad de los tejidos, ya que estos son la segunda fuente de alimentación del sistema. Por ejemplo el músculo cardíaco y el diafragma son grandes formadores de linfa.
El sistema linfático está organizado por estructuras que de menor a mayor calibre van ampliando su capacidad de transportar linfa.
Los canales pre-linfáticos que son el primer eslabón de la familia, en realidad no son vasos linfáticos, sino que son “calles” que transportan la pre-linfa (líquido intersticial, y proteínas (“escapadas de los capilares sanguíneos") hasta los capilares linfáticos, en forma más organizada y rápida que si no estuvieran. Se encuentran ampliamente distribuidos en el tejido conectivo.
Los capilares linfáticos, son los vasos más pequeños del sistema, y a manera de dedos de un guante, conducen la linfa hacia vasos de mayor calibre. Están constituidos por una capa única de células endoteliales, unidas por filamentos, a su vez en estrecho contacto con el tejido conectivo circundante, lo que le da cierta rigidez al capilar, impidiendo su colapso en situaciones de aumento del líquido intersticial. Esta disposición anatómica no es constante, existiendo zonas donde se produce el colapso por el aumento de presiones intersticiales, permitiendo que en estos segmentos penetre líquido al sistema.
Estos capilares se van convirtiendo en vasos linfáticos, de calibre cada vez mayor, y a su vez interconectados entre si a modo de red. Estos vasos linfáticos ya tienen válvulas que originan los linfangiones, también llamados angiones linfáticos.
El linfangión es la unidad canalicular del sitema, y está definido por el segmento entre las válvulas, que están dispuestas de a pares. Estas unidades anatómicas, tienen capacidad contráctil, respondiendo con estas contracciones a la llegada de linfa. El sentido de la circulación linfática es siempre el mismo, justamente por la presencia de estas válvulas.
Finalmente los vasos linfáticos desembocan en la cisterna de Pecquet, ubicada en localización prevertebral, entre la 10º vértebra dorsal y la 2º vértebra lumbar (aproximadamente a la altura del ombligo). La cisterna de Pecquet es un saco linfático alargado que da origen al conducto torácico que depués de atravesar el diafragma desemboca en el sistema venoso a nivel de la articulación esternoclavicular izquierda.
El linfangión puede en situaciones patológicas dilatarse formando el linfangioma, que puede ser unilocular micro o macrolocular, o multilocular o cavernoso, todos los cuales dan origen a la linfangiomatosis intersticial. Cuando esta linfangiomatosis ocurre en epidermis, pueden originar escape de linfa, como se ve muy comúnmente en los linfedemas crónicos. Cuando esta linfangiomatosis ocurre en el tejido óseo, origina el “síndrome del hueso fantasma”, o síndrome de Gorham-Stout-Haferkamp, también conocida como enfermedad de Gorham, que no es otra cosa que el reemplazo de la médula ósea por linfangiomas, con el consecuente afinamiento de la cortical ósea. El contenido de estos linfangiomas puede ser quilo o linfa. Son ricos en quilo cuando se localizan cercanos al mesenterio o retroperitoneo.





Una forma de linfangiomatosis es la linfangioleiomiomatosis, que ocasiona además pérdida de material quiloso en pleura y peritoneo con derrames pleurales quilosos y quilotórax como presenta nuestra paciente.





También la linfangioleiomiomatosis puede ocasionar linforragia broncoalveolar, que por suerte nuestra paciente no presenta.
La linfangiomatosis tiene su homólogo en las angiomatosis, que por este mismo mecanismo se forman en el sistema hemático dando origen a los hemangiomas en sus distintas localizaciones.
Tanto los linfangiomas como los hemangiomas pueden sufrir transformación neoplásica.

Síndrome de Gorham-Stout- Haferkamp

Es una entidad rara, de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de lesiones osteolíticas por proliferación de vasos anormales.
Descripta por Gorham y col (1954) y por Gorham y Stout (1955).
Anatomopatológicamente se observa sustitución del tejido óseo por tejido linfático (linfangiomas), con proliferación capilar significativa. También se observa en este proceso una activación osteoclástica. No se sabe bien el mecanismo íntimo de la osteólisis, aunque la interleukina 6 (IL-6) tendría un rol patogénico.
La presentación de la enfermedad de Gorham es variable, dependiendo del sitio de compromiso. A menudo toma varios meses o años sospechar la enfermedad y arribar a un diagnóstico correcto. Es necesario tener un alto índice de sospecha para llegar rápidamente al diagnóstico.
Los pacientes con este trastorno suelen quejarse de dolor sordo, e insidioso, y debilidad progresiva. En algunos casos, el descubrimiento del proceso resulta de una fractura patológica que hace que se inicie la investigación.
Es una enfermedad progresiva en la mayoría de los pacientes, aunque hay casos descriptos en que el cuadro ha sido autolimitado. Es un proceso de evolución prolongada aunque raramente fatal, con eventual estabilización de los huesos afectados, la secuela más común.
El derrame pericárdico y pleural quiloso por la extensión mediastinal del compromiso de la escápula, vértebras, costillas o esternón pueden ocurrir.
Los pacientes con compromiso espinal, o visceral masivo pueden tener gran morbi/mortalidad

Existe mucha confusión en la literatura con respecto a esta rara enfermedad. Existe asimismo una abundante sinonimia.





Nombres por los que se conoce también a esta enfermedad:



Lymphangiomatosis, Gorham's Vanishing Bone Disease, Gorham's Disease, Thoracic lymphangiomatosis, Disappearing Bone Disease, Gorham's Syndrome, Gorham-Stout Syndrome, Idiopathic Massive Osteolysis, Massive Gorham Osteolysis, Massive Osteolysis, Morbus Gorham-Stout Disease, Phantom Bone Disease, Progressive Massive Osteolysis, Disseminated lymphangiomatosis, Vanishing Bone Disease, Essential Osteolysis, Acro-Osteolysis Syndromes, Gorham Disease, Hajdu-Cheney Syndrome, Idiopathic Multicentric Osteolysis, Massive Osteolysis, Acro-Osteolysis Syndrome, Lymphangiomatosis-hepatic, Lymphangiomatosis-splenic, Essential Osteolyis, Cystic angiomatosis of bone, Diffuse Pulmonary Lymphangiomatosis.

Etiopatogenia:
La etiopatogenia no es conocida, pero se trata de un proceso de reemplazo de hueso por un proceso de crecimiento vascular agresivamente expansivo aunque no neoplásico similar al hemangioma o al linfangioma. Este tejido neovascular desplaza al hueso.
Histológicamente, los huesos afectados muestran una proliferación no-maligna de vasos de paredes finas. Esos vasos pueden ser capilares, sinusoides o cavernosos. En estadios más avanzados hay desaparición del hueso con osteólisis masiva, contejido óseo reemplazado por tejido fibroso.
Una hipótesis sostenida por varios dice que debido a la presencia de capilares inusualmente anchos, la circulación es lenta, lo cual produce hipoxia tisular con descenso del pH, favoreciendo la acción de enzimas hidrolíticas.
Gorham y Stout dicen que la hiperemia activa, cambios en el pH local, y fuerzas mecánicas promueven la resorción ósea. Hay otros autores como Devlin que sugieren que la resorción ósea es debida a aumento de la actividad osteoclástica y a la interleukina 6 (IL-6).



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Clínica
La enfermedad puede afectar hombres y mujeres de cualquier edad, aunque la mayoría de los casos son diagnosticados antes de los 40 años. No hay predisposición familiar. Los hombros y la pelvis son los sitios más comúnmente afectados, sin embargo varias localizaciones tales como el húmero, la escápula, clavícula, costillas, esternón, pelvis y fémur, cráneo, mandíbula, esqueleto máxilo-facial, espina, manos y pies pueden ser afectados por la enfermedad de Gorham.
La afectación de costillas, escápulas y vértebras torácicas puede llevar al desarrollo de quilotórax por extensión directa de una linfangiectasia en la cavidad pleural, o vía invasión del conducto torácico.
Las manifestaciones clínicas varían, dependiendo del sitio afectado. Algunos pacientes se presentan con inicio abrupto de dolor e inflamación de la extremidad afectada, mientras que otros se presentan con una historia de inicio insidioso del dolor, limitación del movimiento y progresiva debilidad en el miembro afectado.
Aunque el grado de deformidad ósea en pacientes con enfermedad de Gorham puede ser severo, las complicaciones serias son infrecuentes. La paraplejía relacionada al compromiso de la médula espinal puede ser secundario a fractura de una vértebra con compromiso osteolítico.
La caja torácica, o el compromiso pleural puede evolucionar a deterioro de la función ventilatoria y muerte.

Estudios
En los estudios de laboratorio no suele haber alteraciones importantes excepto un leve aumento de la fosfatasa alcalina.
Una variedad de métodos complementarios se utilizan en el estudio de esta enfermedad, desde las Rx simples, centelleogramas óseoa, TAC y RMN.
La apariencia radiográfica de esta enfermedad fue descripta por Resnick. Durante el estadio inicial de la lesión, hay focos radiolúcidos en la región intramedular o subcortical, recordando a la vista en la osteoporosis en parches. La evolución es hacia la osteólisis. La enfermedad puede extenderse a huesos contiguos, y las articulaciones no son una barrera para la extensión a huesos vecinos. Así, la osteólisis del ilion, puede estar asociada a resorción de la porción proximal del fémur.
El grado de destrucción ósea generalmente aumenta lentamente en un período de años, y, puede, eventualmente estabilizarse en forma espontánea. . Algunos reportes de osteólisis masiva describen la recuperación espontánea de hueso perdido o mejoramiento radiográfico después de la radioterapia.


Diagnóstico diferencial
Antes de diagnosticar esta enfermedad deben ser descartadas adecuadamente, entidades tales como infección o cáncer (primario o metastásico), y trastornos inflamatorios o endócrinos.


Tratamiento

Hay publicaciones anecdóticas sobre uso de radioterapia (1,2). Dos casos que afectaban la vértebra C1 y la protuberancia occipital externa, donde se aplicó 45-50 Gy con buena respuesta. En otro caso se aplicó en el tratamiento de un quilotórax por compromiso de la pared torácica y en una lesión de mandíbula (3).
A un paciente se le administró interferon alfa-2b y clodronato oral (4) Hay también reportes del uso de bifosfonatos solos. (5)
El tratamiento del quilotórax incluye la pleurectomía, la pleurodesis, la ligadura del conducto torácico, la radioterapia, terapia con interferon clodronato oral y bleomicina.
El riesgo de la radioterapia entre otros es el potencial efecto oncogénico que tiene en estos pacientes
A nuestra paciente la hemos tratado en momentos en que reproducía la ascitis en forma rápida y no tenía un catéter de derivación peritoneo-yugular, con un módulo lipídico a base de triglicéridos de cadena media (TECEEME Bagó-Kasdorf). Estos triglicéridos de cadena media se absorben directamente por vía porta, no utilizando la vía linfática, reduciendo así la formación de quilo. De esta manera, durante los momentos de adhesión al tratamiento, objetivamos una reducción sustancial de la formación de ascitis.



Bibliografía

1. Devlin,RD, Bone HG, 3rd, Roodman, GD. Interleukin-6: a potential mediator of the massive osteolysis in patients with Gorham-Stout disease. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1893.



2) Mawk, JR, Obukhov, SK, Nichols, WD, et al. Successful conservative management of Gorham disease of the skull base and cervical spine. Childs Nerv Syst 1997; 13:622.

3) Dunbar, SF, Rosenberg, A, Mankin, H, et al. Gorham's massive osteolysis: the role of radiation therapy and a review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26:491.

4) Ebert, CS Jr, Zdanski, C, Ardeshirpour, F, et al. Recurrent infantile myofibromatosis: a report of conservative management and discussion of treatment strategies. Ear Nose Throat J 2008; 87:E4


5) Hagberg, H, Lamberg, K, Astrom, G. Alpha-2b interferon and oral clodronate for Gorham's disease [letter]. Lancet 1997; 350:1822