Paciente de 59 años con edema duro de miembros inferiores y manos.Dermopatía fibrosante nefrogénica / fibrosis sistémica nefrogénica.

Paciente femenina de 59 años con insuficiencia renal crónica terminal en plan de hemodiálisis tri-semanal desde hace 3 años, que desde hace 4 meses comenzó a notar edema en ambos miembros inferiores, al principio blando, pero que con el correr de los meses, fue adquiriendo una consistencia firme, hasta la actualidad en que tiene consistencia leñosa. La superficie es irregular y presenta discreto aumento en la temperatura local a ese nivel. Desde hace unos días tiene la sensación de que los muslos y ambas manos, están siendo afectados por el mismo proceso, aunque no se logra evidenciar cambios objetivos en la observación y en el tacto de dicha zona.

Antecedentes:

insuficiencia renal terminal secundaria a nefropatía por IgA. Hace 6 meses presentó un episodio de pérdida de conocimiento, seguido de hemiparesia derecha, con recuperación total en algunas horas y sin dejar secuela neurológica. Se estudiaron los vasos de cuello con angio-RMN, y se realizó una RMN de cerebro, siendo ambos estudios normales. Se interpretó el cuadro como probable parálisis de Todd (post-convulsiva) por probable episodio convulsivo sin testigos. Desde el punto de vista de laboratorio, se destaca una anemia normocítica secundaria a la insuficiencia renal, y valores nitrogenados acorde a su condición de insuficiente renal. El resto del laboratorio, incluyendo metabolismo fosfo-cálcico es normal. FAN negativos.
Actualmente está medicada con amlodipina, calcio, quelantes de fosfato, ranitidina, hierro, vitamina C, y eritropoyetina en un régimen tri-semanal.

Cuál es el diagnóstico?




Diagnóstico:

Dermopatía fibrosante nefrogénica (DFN)/ fibrosis sistémica nefrogénica (FSN)

La fibrosis sistémica nefrogénica, originalmente fue denominada dermopatía fibrosante nefrogénica por las características de la piel. Sin embargo estudios posteriores mostraron que los pacientes tenían fibrosis de estructuras más profundas que incluían músculos, fascias, pulmones y corazón.

Ocurre exclusivamente en pacientes con insuficiencia renal.
Está caracterizada por 2 hallazgos primarios:
1) Engrosamiento y endurecimiento de la piel de extremidades y tronco.
2) Marcada expansión y fibrosis de la dermis asociada a fibrocitos CD34-positivos.

Etiología:

No hay casos descriptos antes de 1997, lo cual permite sugerir que estamos en presencia de una enfermedad nueva, probablemente debida a exposición de pacientes con enfermedad renal avanzada a medicamentos nuevos, agentes infecciosos, o toxinas. Hay evidencia creciente que implican a los agentes de contraste que contienen gadolinio como causantes y desencadenantes del proceso.

Gadolinio:
Es un agente de contraste hiperosmolar (650 mosml/kg), no-iónico, no-tejido específico, administrado inicialmente en RMN. El gadolinio quelado es eliminado sin cambios exclusivamente por riñón. Su vida media es de 1,3 horas en voluntarios sanos, de 10 horas en pacientes con un filtrado glomerular de 20 a 40 ml/min, y de 34 horas en pacientes con insuficiencia renal terminal. En estos pacientes, con insuficiencia renal terminal, la vida media es reducida dramáticamente a 1,9 a 2,6 horas si se hemodializa al paciente inmediatamente después de administrado el gadolinio.

Riesgo:

Un tema importante en si mismo es la magnitud del riesgo de los pacientes con insuficiencia renal terminal expuestos a gadolinio. El riesgo reportado es de 2,5% a 5% en un estudio de 500 pacientes en hemodiálisis. Existe alguna evidencia de que hay una relación dosis-respuesta.
Eritropoyetina:
La iniciación de terapia con eritropoyetina humana recombinante (EPO) o un aumento de la dosis puede estar asociado fibrosis sistémica nefrogénica (FSN), pero la verdadera naturaleza de la relación entre EPO y FSN permanece incompletamente conocida. La EPO ha sido inculpada debido a sus propiedades fibogénicas, por su propiedad de estimulación de la médula ósea y la observación de un gran número de fibroblastos CD34+ derivados de la médula ósea, infiltrando la piel en la DFN.

Anatomía patológica:

Una biopsia profunda de piel y tejido celular subcutáneo debe ser obtenida, ya que las lesiones fibróticas se pueden extender al tejido subcutáneo. Los hallazgos en la microscopía óptica varía desde una sutil proliferación de fibrocitos dérmicos en las lesiones tempranas, hasta el marcado engrosamiento de la dermis con una proliferación florida de fibrocitos con largas prolongaciones dendríticas en casos totalmente declarados, a menudo asociados a histiocitos, factor XIIIa, más células dendríticas dérmicas. Las gruesas bandas colágenas rodeando grietas, y el aumento variable de mucina son característicos de este proceso.
La tinción con inmunohistoquímica revela abundantes células dérmicas CD34+, con prolongaciones dendríticas alineadas con fibras elásticas en una densa red.

Hay dos factores implicados en la exagerada fibrogénesis tisular:
1) La vía del factor de crecimiento transformador beta (TGF-beta-1)
2) Un aumento de los fibrocitos circulantes.

Manifestaciones clínicas:

La fibrosis sistémica (FSN) se caracteriza por compromiso de piel en todos los pacientes y compromiso sistémico en algunos. Entre los pacientes con exposición a gadolinio, el período de latencia entre la exposición y el inicio de la enfermedad es usualmente entre 2 a 4 semanas. Sin embargo se han reportado casos tan cortos como 2 días, y tan largos como 18 meses.
Compromiso de piel:
El compromiso de piel en la FSN se presenta típicamente en forma simétrica, con placas fibróticas induradas, o nódulos subcutáneos que pueden o no ser eritematosos.
En la mayoría de los casos, las lesiones desarrollan primero en los tobillos, piernas, pies, y manos, y posteriormente comprometen los muslos, antebrazos, y menos a menudo el tronco o las regiones glúteas. El patrón de distribución común afecta los tobillos hasta debajo de las rodillas, la parte medial de los muslos, y la piel entre las muñecas, y la parte superior de los brazos bilateralmente. Ha sido descripto un patrón de distribución inusual que afecta la parte media e inferior del abdomen. La cabeza es respetada.
Las lesiones son a menudo precedidas por edema y pueden ser confundidas con celulitis. El edema generalmente se resuelve dejando retracción de la piel con engrosamiento y textura firme de la misma. La piel puede evolucionar a apariencia de adoquín (“cobblestone”), leñosa (“woody”) o de “piel de naranja”. La lesión puede ser pruriginosa y acompañada por dolor punzante o quemante. Los movimientos de las articulaciones pueden estar limitados por la fibrosis perdiendo flexibilidad.
Puede haber esclerodactilia. A diferencia de las condiciones esclerosantes autoinmunes, la livedo reticularis no se ve en la FSN.
Compromiso sistémico:
La prevalencia del compromiso sistémico es desconocido, pero un número de diferentes órganos ha sido descripta:
1) Induración muscular puede ser vista, pero la fuerza no está afectada. Las contracturas de las articulaciones en la enfermedad avanzada. La limitación en el movimiento parece ser debido a engrosamiento de la piel periarticular, ya que no hay evidencias de sinovitis ni artritis. La TAC mustra fibrosis de músculos y fascias en la mayoría de los pacientes severamente afectados; la fibrosis muscular es también observada en el examen histológico.
2) La fibrosis ha sido identificada también en una variedad de órganos internos, incluyendo pulmones (con reducida difusión del monóxido de carbono) y diafragma (con fallo respiratorio), miocardio, pericardio, pleura y duramadre.
3) Placas amarillentas en la esclerótica son comunes. (figura)

Los pacientes con enfermedad sistémica pueden tener marcada elevación de la eritrosedimentación y PCR.
La calcificación de partes blandas, músculos, vasos, miocardio y válvulas cardíacas han sido observados en pacientes con FSN. Sin embargo, estos hallazgos pueden resultar de hiperparatiroidismo secundario asociado a insuficiencia renal crónica avanzada.

Diagnóstico:

El diagnóstico de FSN se basa en los hallazgos histopatológicos de la biopsia de los sitios comprometidos. Una profunda biopsia incisional o punch debe ser llevada a cabo ya que los cambios típicos pueden extenderse a la grasa subcutánea, fascia, y músculo. Si la biopsia inicial no es diagnóstica se recomienda repetirla, si el cuadro clínico es fuertemente sugestivo de FSN.

Diagnóstico diferencial:

Debe hacerse con la esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), escleromixedema, y con la fascitis eosinofílica.

· La ausencia de fenómeno de Raynaud es un fenómeno que argumenta contra la esclerosis sistémica progresiva. Además, la ausencia de FAN y anticuerpos anti-centrómeroso anti-DNA-topoisomerasa I (Scl-70) argumenta tanto contra las formas limitadas como difusas de esclerodermia respectivamente.

· Las lesiones de piel y los hallazgos histopatológicos recuerdan los hallazgos del escleromixedema. Las diferencias más importantes entre estas dos entidades son que la FSN respeta la cabeza, y que la mayoría de los casos de escleromixedema se asocian a gamapatías monoclonales, usualmente IgG con paraproteína lambda.

· La manifestaciones clínicas de la FSN recuerdan la fascitis eosinofílica, pero la diferencia con este cuadro es el compromiso frecuente de manos y pies en la FSN, áreas que son característicamente respetadas en la fascitis eosinofílica, y la ausencia de eosinofilia e infiltración tisular eosinofílica.

. La calcifilaxis, que puede ocurrir en pacientes con enfermedad renal crónica, puede ser confundida con FSN en sus estadios tempranos. La biopsia tisular y la presentación clínica pueden usualmente distinguir entre estos dos trastornos, pero ambas entidades han sido descriptas juntas en un case report (57)

Evolución:

La FSN tiene un curso crónico y sin remisión en la mayoría de los pacientes (10,11,13,22,61,63). En una revisión de la literatura publicada, 28% de los pacientes no tuvieron mejoramientos, 20% tuvieron un leve mejoramiento, y 28% murieron (10). La más severa y rápida progresión de la enfermedad de piel está asociada con peor pronóstico y muerte. Una forma fulminante de FSN con el desarrollo de contracturas en flexión y pérdida de la movilidad, ha sido descripta en 5% de los pacientes (22) Tales pacientes pueden transformarse en lisiados en pocas semanas.
Los mejoramientos y remisiones en FSN han sido descriptos, primariamente en pacientes con recuperación de la función renal (10,11,22,23). En tales pacientes, el mejoramiento en la función renal parece detener el avance de la enfermedad.

Resumen y recomendaciones:

1) La FSN es un trastorno fibrosante recientemente descripto, visto solamente en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, particularmente en pacientes en diálisis. Hasta Octubre de 2008 habían sido reportados 200 casos en el registro internacional de la universidad de Yale.

2) Hay evidencias crecientes que el agente de contraste gadolinio esté implicado en la etiopatogenia del trastorno. Este agente se elimina exclusivamente por vía renal. Más del 95% de los pacientes han estado expuestos a gadolinio y el riesgo estimado de presentar FSN después de la administración de gadolinio en pacientes con insuficiencia renal avanzada es de 2,5 a 5%.

3) Una biopsia de piel y la observación con microscopía óptica puede revelar una sutil proliferación de fibrocitos dérmicos en las lesiones tempranas y marcado engrosamiento de la dermis en la enfermedad severa. Tests especiales pueden demostrar gadolinio en tejidos afectados.
El evento desencadenante más probable es la deposición de gadolinio a nivel tisular. Esto puede ocasionar una fibrosis tisular local exagerada y/o la estimulación directa de la médula ósea para producir fibrocitos circulantes CD34+. Esta célula es la que finalmente se acumula en los tejidos y produce colágeno.

4) El compromiso de piel ocurre en todos los pacientes, mientras que sólo algunos tienen manifestaciones sistémicas. El período de latencia entre la exposición al gadolinio y el inicio de la enfermedad es usualmente 2 a 4 semanas aunque han sido descriptos períodos desde menores hasta mucho más largos (ver arriba). La enfermedad de piel presenta placas, pápulas y/o nodulos, con la piel afectada que se transforma en gruesa y firme y posiblemente adopta la forma de “piel de naranja”. Las manifestaciones sistémicas de compromiso pueden incluir induración muscular, contractura articular, fibrosis pulmonar, pleural, diafragma, miocardio, pericardio y duramadre.

5) El diagnóstico se basa en el examen histopatológico de la biopsia del sitio comprometido. Aunque el engrosamiento y endurecimiento de la piel que cubren las extremidades y el tronco pueden simular una serie de trastornos tales como esclerodermia, escleromixedema, y fascitis eosinofílica, el antecedente de enfermedad renal avanzada, asociada a la exposición al gadolinio es fuertemente sugestiva de FSN.

6) Entre los pacientes con filtrado glomerular de 30 ml/min o menos, o aquellos que están en diálisis, recomendamos NO ADMINISTRAR GADOLINIO, a menos que sea absolutamente necesario. En general preferimos en estos pacientes usar medios de contraste iodados con todas las medidas preventivas, que el riesgo mucho más severo de FSN.

7) No hay consenso entre el autor y los revisores de este trabajo, respecto a administrar gadolinio a pacientes con un filtrado entre 30 y 60 ml/min.

8) El gadolinio debe ser evitado en pacientes con FSN sospechada o confirmada.

9) Si un paciente debe recibir gadolinio, previamente debe chequearse la función renal, la presencia o no de acceso vascular de hemodiálisis y el timing de la sesión última y próxima de hemodiálisis. En este contexto nosotros sugerimos el siguiente approach:

· El paciente debe ser informado de los riesgos, beneficios y alternativas.
· Dado que la mayoría de los casos de FSN han seguido a la administración de gadodiamida (un tipo de gadolinio), nosotros sugerimos dar otra preparación de gadolinio tal como gadoteridol, a la menor dosis posible.
· Programar la siguiente sesión de hemodiálisis tan rápido como sea posible después de la administración del gadolinio (en horas y no días). Para eso, en pacientes que tienen un filtrado glomerular de 30 o menos y que no están todavía en plan de hemodiálisis, colocar un catéter de hemodiálisis transitorio para llevar a cabo una sesión de hemodiálisis inmediatamente después de la administración del gadolinio y repetir otra a las 24 horas.

Fuente: UpToDate 2009