Una mujer de 39 años, embarazada, con fiebre después de un viaje a África.

Presentación del caso.

Una mujer de 39 años de edad en el primer trimestre del embarazo fue vista en una clínica de obstetricia y ginecología en la 14º semana de gestación debido a enfermedad febril.
Ella había estado bien hasta aproximadamente 9 semanas antes de su consulta, cuando comenzó a tener fiebre de hasta 38,3ºC, acompañada de escalofrios, malestar generalizado, mialgias y fatiga. Comenzó a tomar ibuprofeno cada 6 horas, con alguna mejoría. Una semana más tarde consultó a su médico.
Al examen, la paciente tenía una temperatura de 37,7ºC; el resto del examen era normal. Los análisis de orina, y los tests de función renal, los niveles de electrolitos, glucosa y bilirrubina eran normales; los cultivos de sangre y orina eran negativos. Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. En el seguimiento 4 días más tarde, la temperatura era de 36,6ºC y apareció un rash macular en tronco y extremidades. Un test de tuberculina fue negativo.
Dos días más tarde, 7 semanas antes de esta evaluación, ella consultó a un especialista en enfermedades infecciosas en otro hospital. Ella se sentía mejor pero aún fatigada. Dijo que durante su reciente viaje a África, había estado en una gran ciudad, pero que había hecho un viaje breve a una zona endémica de malaria; ella había tenido rash cutáneo que interpretó como urticaria, y que desapareció rápidamente. A su vuelta, fue tratada por escabiosis. Su último período menstrual había sido 5 semanas antes, y un test de embarazo casero (simil eva-test) había sido positivo. Análisis llevados a cabo 18 meses antes fueron positivos para IgG anti-rubeola, y negativos para HIV. Cuando era adolescente había tenido un síndrome mononucleosis-like, una vulvovaginitis por herpes simplex, y un PAP que motivó un procedimiento de escisión electroquirúrgico de una porción del cuello uterino. Había tenido un cuadro compatible con meningitis viral en la escuela secundaria, y había sufrido esterilidad, por lo que había recibido tratamientos de fertilización in vitro sin éxito. Estaba casada y vivía en Nueva Inglaterra. No fumaba ni usaba drogas ilícitas. Su medicación incluía valaciclovir según necesidad por herpes genital e ibuprofeno cada 6 horas si había fiebre. No refería alergias. Su niño adoptivo de 17 meses tenía diarrea sin fiebre y había sido tratado por parasitosis gastrointestinal e infección por salmonella.
En el examen actual, la temperatura era de 36,7ºC; otros signos vitales eran normales. Tenía leve eritema conjuntival; un débilrash máculo-papular en brazos, manos y tórax, y un hígado ligeramente agrandado sin dolor a la palpación ni esplenomegalia. El resto del examen era normal. El grupo sanguíneo era A Rh-positivo, la VDRL era negativa. Los FAN , y anticuerpos anti-músculo liso eran negativos. Los análisis de materia fecal no lograron evidenciar huevos o parásitos, y el coprocultivo fue negativo para agentes patogénicos. Una muestra de orina de aislamiento de CMV (shell-vial isolation) fue negativo. Los cultivos de orina y la investigación para ácidos nucleicos de chlamydias y gonococo fueron negativos. Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. Una semana más tarde, una ecografía transvaginal reveló un feto de 7,4 semanas de gestación. Los test para anticuerpos para hepatitis B y antígeno e fueron negativos. Los síntomas gradualmente se resolvieron.
Una ecografía repetida 1 mes antes de la evaluación actual reveló un feto vivo de 11,4 semanas de gestación. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo 3 semanas antes de esta evaluación se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
La paciente fue referida al servicio de obstetricia y ginecología de nuestro hospital.
Se sentía bien y no estaba tomando medicamentos. Ella y su esposo deseaban intensamente continuar con su embarazo inesperado y no estuvieron de acuerdo con el planteo de interrupción del mismo por la posibilidad de infección fetal por CMV. Doce días más tarde, un test en sangre para anticuerpos específicos IgG de avidez para CMV fue de 0,60 (resultado positivo: mayor de 0,60) Las ecografías de pelvis, repetidas 3 y 5 semanas después, mostraron un feto único, activo sin anormalidades anatómicas y un tamaño adecuado para la edad gestacional.

A las 21 semanas de gestación, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico

Diagnóstico diferencial:

Dr. Patrick Duff: Puedo ver los estudios ecográficos?

Dr. William H. Barth, Jr: Los múltiples estudios ecográficos llevados a cabo en otro hospital mostraron un feto activo con edad gestacional adecuada. Había una anatomía intracraneal normal sin ventrículomegalia, calcificaciones, ascitis ni hidrops. El corazón era normal, y no había evidencias de derrame pleural o pericárdico.

Dr. Duff: Varios trastornos deben ser considerados en el diagnóstico diferencial en esta paciente que se presentó con fiebre después de un viaje a África (Tabla 3). Tres de ellas, la malaria, la infección parasitaria intestinal, y la hepatitis, son de particular interés debido a la historia de viajes de la paciente. Aunque la paciente tomó apropiadamente la medicación profiláctica para malaria (mefloquina), la profilaxis no es uniformemente efectiva en prevenir la malaria. Sin embargo, la paciente tuvo un examen de gota gruesa que fue negativo para malaria al menos en una ocasión. Además, los pacientes con malaria usualmente tienen más de 10% de linfocitos atípicos en sangre periférica; esta paciente tenía 4%. Por lo tanto no creo que esta paciente tenga malaria.
Una segunda consideración relacionada a viajes al exterior son las infecciones parasitarias y bacterianas del intestino. La paciente fue tratada presuntivamente por giardiasis varios meses antes de desarrollar su enfermedad actual. Su hijo, adoptado recientemente había sido tratado por parasitosis intestinales y salmonellosis. La paciente había tenido episodios de diarrea. Sin embargo, durante el curso de la presente evaluación, ella tuvo un test negativo para huevos, parásitos, y bacterias patogénicas del intestino. Por lo tanto, este diagnóstico también parece improbable.
La hepatitis viral es una posibilidad, ya que ella viajó a un área del mundo donde tanto la hepatitis A como la hepatitis B son prevalentes. Sin embargo, ella había sido vacunada contra estas infecciones. Los tests serológicos para hepatitis A, B y C fueron negativos, aunque yo quisiera confirmar que efectivamente la investigación del antígeno de superficie para hepatitis B además de el antígeno e y el resto de los anticuerpos sean negativos. Más aún, las las concentraciones de transaminasas no están en el rango usualmente asociado a hepatitis viral aguda.

Infección por parvovirus
La infección por parvovirus es otra consideración en una paciente obstétrica, con fiebre persistente y rash. Sin embargo, la infección por parvovirus usualmente es leve, y autolimitada. La infección típicamente se presenta como un eritema infeccioso y está caracterizado por fiebre no muy alta, mialgias, artralgias y un rash “en cachetada” localizado en mejillas. (1) En esta paciente, el rash respetaba la cara, y por lo tanto, no es típico de la infección por parvovirus. Además, la paciente tenía tests serológicos que demostraban anticuerpos correspondientes a infección previa por parvovirus, y no a infección aguda. La inmunidad a largo plazo después de padecer la enfermedad es usual, y las infecciones recurrentes son extremadamente raras.

Rubéola y Sarampión
La rubéola necesita ser considerada. Esta infección es particularmente importante de diagnosticar, ya que el virus tiene efectos altamente teratogénicos sobre el feto. Sin embargo, la fiebre persistente es inusual en la rubéola, como lo es en la hepatitis. El rash incluye la cara y no solo el tronco y las extremidades como en esta paciente. Además, la paciente tenía evidencias serológicas de inmunidad contra rubéola, y las segundas infecciones son raras.
El sarampión, en adultospuede tener un curso clínico prolongado, y la hepatitis, la neumonía y la encefalitis son posibles complicaciones. Sin embargo, el rash en el sarampión usualmente tampoco respeta la cara. En esta paciente no se hicieron tests para documentar inmunidad previa, pero igualmente este diagnóstico es improbable.

Síndrome retroviral agudo
Otra importante consideración en el diagnóstico diferencial es el síndrome retroviral agudo. (2) Esta enfermedad típicamente desarrolla dentro de semanas a meses después de la exposición al HIV. Está caracterizada por fiebre, malestar, adenopatías generalizadas, y síntomas gastrointestinales inespecíficos. Los pacientes afectados pueden exhibir un rash transitorio, y signos y síntomas de hepatitis pueden desarrollar. Esta paciente tuvo un test negativo para HIV, 18 meses antes y no fue testeada posteriormente. En la etapa temprana del síndrome retroviral agudo, los tests que investigan anticuerpos contra HIV pueden ser negativos. Sin embargo, la reacción en cadena de polimerasa (PCR) debe ser llevada a cabo para confirmar el diagnóstico y además para demostrar el nivel de virus en el suero del paciente.

Mononucleosis
Los hallazgos clínicos de la paciente, y algunos estudios de labortaorio hacen sospechar la posibilidad de mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr. Por ejemplo, la paciente tenía linfocitos atípicos y una leucocitosis borderline en sangre periférica. Además, leva a moderada elevación de transaminasas puede ocurrir en el curso de la mononucleosis. Sin embargo, esta paciente tiene una historia de enfermedad mononucleosis-like en la adolescencia, los anticuerpos heterófilos (monotest) fue negativo, y los tests para anticuerpos contra virus de Epstein-Barr indicaron infección pasada.

Toxoplasmosis
Las manifestaciones clínicas de la paciente son consistentes con toxoplasmosis. Sus viajes al extranjero la han casi con certeza expuesto a carne no completamente cocinada y posiblemente a deyecciones de gatos. Ambas situaciones son las principales formas de transmisión de la toxoplasmosis. Sin embargo los tests serológicos fueron negativos tanto para IgM como para IgG contra Toxoplasma gondii.

Infección por CMV
El curso clínico de la paciente y los estudios de laboratorio son consistentes con el diagnóstico de infección por CMV. La hepatitis es una complicación es una complicación muy frecuente de la infección por CMV. Aunque el CMV puede adquirirse a través de la transmisión sexual, la mayoría de las mujeres embarazadas probablemente lo adquieren a través de la exposición a niños, a partir de saliva, orina, o juguetes. Esta mujer había trabajado en un orfanato durante varias semanas, mientras esperaba la adopción de un niño, y ella probablemente adquirió la infección en ese contexto.
La paciente tenía anticuerpos IgM e IgG contra CMV. (3) Pero lo más importante es que tenía clara evidencia de viremia, debido a que tuvo un test de captura de híbrido CMV-DNA en el “buffy –coat” (linfocitos de sangre periférica) positivo para CMV. La pregunta más importante en este punto es si la infección ha sido transmitida al feto, ya que alrededor de 40% de las mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo lo transmiten al feto, y 20% de los fetos infectados en el primer trimestre tienen serias secuelas, incluyendo la muerte o severa discapacidad (Tabla 4). (4) Esta paciente tenía claramente infección por CMV, pero no sabemos si era una infección primaria en una paciente previamente seronegativa, reactivación de una infección latente por CMV, o una segunda infección en una paciente previamente inmune por infección previa con una nueva cepa de CMV.
El riesgo de transmisión al feto es mayor en la infección primaria por CMV que en una reactivación, aunque en raras instancias, aún la infección reactivada puede resultar en una injuria fetal severa. La infección de una paciente previamente seropositiva con una nueva cepa puede también resultar en una infección por CMV del feto. (5) Si esta paciente era seronegativa previamente al embarazo, el riesgo de transmitir el CMV a su hijo estaría marcadamente aumentado cuando se compara con mujeres que son seropositivas antes del embarazo. (6)
El test de laboratorio más útil en el diagnóstico de infección materna por CMV es la investigación de anticuerpos IgG e IgM. Esta paciente tenía tanto anticuerpos IgG como IgM, pero, dado que el anticuerpo IgM puede permanecer positivo por un período extenso de tiempo después de que la infección aguda se ha resuelto, y que puede aún reaparecer en presencia de infección recurrente, hay todavía alguna ambigüedad en considerar el estado inmune preembarazo. La determinación de la avidez de la inmunoglobulina por el CMV puede ser de gran valor en este contexto para distinguir entre infección aguda e infección reactivada. Cuando hay anticuerpos contra CMV de baja avidez indica infecció aguda. (3) En este caso, el test de avidez fue también ambiguo, con un nivel de avidez borderline.
El test de mayor valor para el diagnóstico de infección por CMV del feto es la amniocentesis. (7,8,9)
Aunque el examen ultrasónico no mostró evidencias de injuria fetal como resultado de infección por CMV, yo creo que el test diagnóstico más apropiado es la amniocentesis. (7,8,9) Una muestra de líquido amniótico debe ser testeado por PCR o cultivo para determinar si la infección por CMV está presente. Si el virus es identificado en el líquido amniótico, el examen ultrasónico debe ser llevado a cabo para objetivar evidencias de injuria fetal. Las anormalidades que pueden observarse fácilmente por ultrasonografía son: retraso del crecimiento intrauterino, microcefalia, ventrículomegalia, derrame seroso aislado, intestino ecogénico, y engrosamiento placentario. (10)
Hasta recientemente, no había terapia prenatal para infección congénita para CMV. En un estudio, (11) la inmunoterapia con globulina hiperinmune para CMV disminuyó significativamente el riesgo de dar a luz infantes infectados, y en algunos pacientes, la terapia con globulina hiperinmune revertió los hallazgos anormales del ultrasonido.
No obstante, la prevención de la infección materna y fetal, es la medida standard de cuidado. Hasta el presente, no hay vacunas efectivas para CMV. Por lo tanto, las medidas apropiadas de prevención incluyen prácticas sexuales seguras, un cuidadoso lavado de manos, y limpieza de las superficies, además de transfusión de sangre CMV-negativas para pacientes obstétricas o sus fetos.
En esta paciente, si la amniocentesis fuera positiva para CMV, yo recomendaría tratamiento con globulina hiperinmune. Si la amniocentesis fuera negativa, yo recomendaría repetir el estudio en aproximadamente 4 semanas, debido a que una PCR, o un cultivo negativos, pueden positivizarse en el tiempo. Por supuesto, en cada amniocentesis, debe realizarse también un ultrasonido dirigido al examen de las anomalías mencionadas.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Riley, puede darnos su opinión de cuando usted vió a esta paciente?

Dr. Laura E. Riley (Obstetricia y Ginecología): La paciente tenía claramente infección activa por CMV. El problema era saber si se había alguna posibilidad de una reactivación más que de una infección primaria. La paciente tenía una larga historia de infertilidad y no quería terminar su embarazo sin una indicación clara de que el niño podría tener anormalidades al nacer. Si esto fuese una reactivación en vez de una infección primaria, el niño tendría mucho menos riesgo. Nosotros llevamos a cabo el test de avidez para CMV, en la esperanza de que nos ayudara a distinguir entre infección aguda y reactivación. El test mostró un resultado borderline tendiendo a la alta avidez, sugiriendo que podría tratarse de reactivación de la enfermedad. El ultrasonido era normal. Los tests diagnósticos fueron repetidos, realizándose una amniocentesis con estudio del líquido para cariotipo y para presencia de CMV.

Dr. Barth: El examen ultrasónico a las 21 semanas de gestación demostró una vez más, una apropiada biometría, sin evidencias de retardo del crecimiento. La placenta era normal, y el volumen del líquido amniótico era normal. La anatomía intracraneal era una vez más, normal, sin evidencias de ventrículomegalia o calcificaciones. Tampoco ahbía calcificaciones hepáticas, intestino ecogénico, ascitis, o hidrops fetal, y una vista de un ecocardiograma de 4 cámaras que incluia los campos pulmonares no mostró evidencias de derrame pleural o pericárdico. Se llevó a cabo la amniocentesis.

Diagnóstico clínico:
Infección por citomegalovirus.

Diagnóstico del Dr Patrick Duff:
Infección por citomegalovirus.

Discusión patológica

Dr. Miriam D. Post: El test de PCR del líquido amniótico reveló la presencia de DNA de CMV, y el cultivo ( the shell-vial culture ) fue positivo para CMV. El cariotipo fue 46, XX.
Dr. Riley: En vista de los resultados del líquido amniótico, la paciente consideró que no podría hacerse cargo de un niño que probablemente fuera muy enfermo, así que después de meditarlo con su esposo decidieron interrumpir el embarazo.

Dr. Post: El feto femenino era fenotípicamente normal, y pesaba 420 grs, con un largo del pie de 3,7 cm (22 semanas de gestación). En el examen histológico, la placenta mostraba vellosidades ensanchadas con infiltrado linfoplasmocitario y expansión estromal. (Figura 1A), características de la infección por CMV. (12) Otros hallazgos incluían calcificación de las vellosidades trofoblásticas y vasculitis linfocitaria necrotizante. En las células endoteliales y en los macrófagos del estroma, células de gran tamaño mostraban inclusiones en “ojo de lechuza” ("owl's eye" inclusions) (Figura 1A insertada). Había necrosis periportal del hígado fetal (Figura 1B) con prominentes células infectadas por CMV (Figura 1C); células similares se encontraron en pulmón (Figura 1D). Calcificaciones, muy comunes de encontrar en pacientes con infección congénita por CMV no fueron encontradas. (13)
Los métodos para detección de infección fetal por CMV incluyen: test de antigenemia, test de anticuerpos IgG e IgM, test de shell-vial, test de captura híbrida, y test de avidez. (14,15). El test de antigenemia es una medida cuantitativa de la medidad de CMV presentes en las células blancas por medio de inmunofluorescencia indirecta. Durante la infección aguda el pico de IgM se ve entre 1 y tres meses después de la adquisición del virus, pero puede ser detectable hasta 1 año después. El test de shell-vial es una medida indirecta, cualitativa que se lleva a cabo inoculando células exógenas con suero u orina del paciente. El efecto citopático se ve dentro de las 24 horas después de la inoculación y son detectables por inmunofluorescencia indirecta o antígenos tempranos inmediatos. El test de captura híbrida está basado en la formación de híbridos DNA-RNA, que son detectados con ELISA. El test de avidez se usa para determinar el intervalo desde la infección materna. Inicialmente, el anticuerpo IgG tiene una reactividad relativamente débil (baja afinidad) con los antígenos del CMV; sin embargo después de aproximadamente de infección, hay una fuerte reactividad (alta afinidad). Aún con la detección de CMV en la madre, no es posible predecir si la transmisión al feto ocurrirá. (14) En este caso, el testeo de las IgG y las IgM fueron positivas, como lo mostró la captura híbrida inicial. La avidez para IgG dió un resultado positivo de 0,60 (positivo igual o mayor a 0,60). Así, no pudo determinarse con exactitud cuando había ocurrido la infección materna.

Dr. Harris: Dr. Duff, deben ser testeados los anticuerpos para CMV como rutina en la evaluación prenatal y de una mujer embarazada, como se hace por ejemplo con los tests para Rubeola?

Dr. Duff: yo haría estos tests para todos los trabajadores de la salud, maestras preescolares, y madres de niños pequeños, quienes están en riesgo de exposición durante el embarazo. De tal forma que los médicos puedan saber que aquellos que tengan anticuerpos IgG y no IgM, que ellas han estado expuestas al virus y su riesgo de una infección aguda con injuria fetal es completamente bajo. Aquellas pacientes sin anticuerpos dben ser aconsejadas para que tomen precauciones adecuadas para evitar la infección durante el embarazo.

Diagnóstico anatómico:
Infección sistémica congénita por CMV, y placentitis por CMV.

Origen de la información
From the Department of Obstetrics and Gynecology, University of Florida, Gainesville (P.D.); and the Division of Maternal–Fetal Medicine (W.H.B.) and the Department of Pathology (M.D.P.), Massachusetts General Hospital, and the Departments of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology (W.H.B.) and Pathology (M.D.P.), Harvard Medical School — both in Boston.

Fuente:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Case 4-2009 — “A 39-Year-Old Pregnant Woman with Fever after a Trip to Africa”
Patrick Duff, M.D., William H. Barth, Jr., M.D., and Miriam D. Post, M.D.
Volume 360: 508-516. January 29,2009 Number 5
References
Markenson GR, Yancey MK. Parvovirus B19 infections in pregnancy. Semin Perinatol 1998;22:309-317. [CrossRef][ISI][Medline]
Hammer SM. Management of newly diagnosed HIV infection. N Engl J Med 2005;353:1702-1710. [Free Full Text]
Guerra B, Simonazzi G, Banfi A, et al. Impact of diagnostic and confirmatory tests and prenatal counseling on the rate of pregnancy termination among women with positive cytomegalovirus immunoglobulin M antibody titers. Am J Obstet Gynecol 2007;196(3):221.e1-221.e6.
Duff P. Immunotherapy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353:1402-1404. [Free Full Text]
Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, Mach M, Britt WJ. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity. N Engl J Med 2001;344:1366-1371. [Free Full Text]
Fowler KB, Stagno S, Pass RF. Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection. JAMA 2003;289:1008-1011. [Free Full Text]
Azam AZ, Vial Y, Fawer CL, Zufferey J, Hohfeld P. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. Obstet Gynecol 2001;97:443-448. [CrossRef][ISI][Medline]
Lipitz S, Yagel S, Shalev E, Achiron R, Mashiach S, Schiff E. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection. Obstet Gynecol 1997;89:763-767. [CrossRef][ISI][Medline]
Donner C, Liesnard C, Content J, Busine A, Aderca J, Rodesch F. Prenatal diagnosis of 52 pregnancies at risk for congenital cytomegalovirus infection. Obstet Gynecol 1993;82:481-486. [ISI][Medline]
La Torre R, Nigro G, Mazzocco M, Best AM, Adler SP. Placental enlargement in women with primary cytomegalovirus infection is associated with fetal and neonatal disease. Clin Infect Dis 2006;43:994-1000. [CrossRef][ISI][Medline]
Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353:1350-1362. [Free Full Text]
Baergen R. Manual of Benirschke and Kaufmann's pathology of the human placenta. New York: Springer, 2005.
Gilbert-Barness E, ed. Potter's pathology of the fetus, infant and child. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier, 2007.
Hassan J, Connell J. Translational mini-review series on infectious disease: congenital cytomegalovirus infection: 50 years on. Clin Exp Immunol 2007;149:205-210. [ISI][Medline]
Munro SC, Hall B, Whybin LR, et al. Diagnosis of and screening for cytomegalovirus infection in pregnant women. J Clin Microbiol 2005;43:4713-4718. [Free Full Text]