A veces un poco de matemática ayuda.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina


Un hombre de 44 años, previamente sano consultó por una historia de 3 semanas de fatiga y temperaturas de hasta 38,2ºC. El paciente era un médico residente en un hospital municipal.

A pesar de la larga lista de causas de fiebre y fatiga, yo estaría más preocupado acerca de enfermedades relacionadas con su actividad profesional, u ocupacional, tal como infección primaria por virus HIV y hepatitis en su fase prodrómica.

La fiebre usualmente ocurría al final del día y se asociaba a mialgias y escalofríos. El paciente comenzó a tomar acetaminofen. Había sido visto en un departamento de emergencias por dolor epigástrico, donde un examen físico completo, un análisis de sangre, un dosage de electrolitos, y un programa excretor había sido normal. La semana previa había también notado dificultad respiratoria al subir escaleras, tos seca y un único episodio de sudoración nocturna. Había perdido 2,7 kg de peso en los 6 meses previos

En que época del año ocurrió este cuadro? Normalmente la temperatura corporal aumenta en la tarde con respecto a la mañana temprano. En los estados febriles esta característica se exagera, ampliándose el rango de temperatura entre la mañana y la tarde. La disnea sugiere neumonía viral, aunque sigo preocupado por sus factores de riesgo ocupacional.

El paciente era nativo de India, donde había recibido la vacuna BCG en su adolescencia. Veinte años antes había tenido una PPD positiva. Él había vivido en Barbados, Jamaica, y Bahamas antes de llegar a los Estados Unidos tres años antes. No tenía historia de viajes recientes o accidentes laborales con agujas. Su rotación clínica en los últimos nueve meses había sido en un hospital municipal y en un hospital de veteranos. No recordaba haber tenido contacto con pacientes con tuberculosis activa, pero había estado expuesto a varicela el mes previo. Fumaba medio paquete de cigarrillos por día, y no tomaba ninguna medicación además de acetaminofen.

La exposición a la vacuna BCG puede afectar permanentemente los resultados de los tests cutáneos con PPD, de modo que un test cutáneo puede ser útil en los vacunados para diagnosticar anergia en caso de ser negativa. La esquistosomiasis y la strogiloidiasis son endémicas en el Caribe. Es inconcebible que este paciente no haya estado expuesto a la tuberculosis dado su historia personal y profesional.

El paciente parecía en buen estado de salud. Sus signos vitales y la temperatura eran normales. Los electrolitos, creatinina, y calcemia eran normales, así como también los tests de función hepática y hemograma.

Yo continúo preocupado acerca de la posibilidad de infección aguda por HIV y tuberculosis. La varicela es posible pero no probable en ausencia de lesiones de piel. Yo obtendría una Rx de tórax, especialmente dado la historia ocupacional del paciente. La varicela puede causar neumonía severa, a menudo asociada a hemoptisis. En este caso la Rx es casi patognomónica, con unas lesiones redondeadas muy pequeñas de 2 a 3 mm, densamente calcificadas.

Una Rx de tórax mostró pequeños nódulos bilaterales con un patrón miliar. El hilio derecho, la región para traqueal derecha, y la ventana aórtico-pulmonar parecía levemente ensanchada con respecto a una Rx de un año atrás y se interpretó como secundaria a agrandamiento ganglionar. Se consultó a un infectólogo quien consideró alta la probabilidad de tuberculosis.

Yo investigaría tuberculosis mientras sigo estudiando al paciente. El rédito de una muestra de esputo para rescate de bacilos tuberculosos es bajo en las formas miliares, a diferencia de las formas cavitadas. Yo chequearía nuevamente los tests cutáneos, dado que un test cutáneo en este paciente me daría la pauta de que ha desarrollado anergia. La PPD es habitualmente positiva en pacientes con tuberculosis miliar, aunque en este paciente puede ser positiva por la inmunización con BCG previa. En este punto, la probabilidad de tuberculosis es de alrededor de 70%. Si este paciente viviera en California, una enfermedad micótica tal como coccidioidomicosis podría estar en mi lista. Yo dilataría sus pupilas y buscaría granulomas en el fondo de ojo, que si están presentes descartarían la posibilidad de varicela.

El resultado de la PPD fue negativo, con una reacción positiva a antígenos de control. La broncoscopía reveló inflamación bronquial leve a moderada; el examen del lavado broncoalveolar fue negativo para cáncer. Una biopsia transbronquial reveló granulomas, no caseosos con ocasionales células gigantes consistentes con la presencia de sarcoidosis. La tinción para bacilos ácido alcohol resistentes fue negativa, así como la tinción con metenamina de plata para hongos.

Aunque los granulomas no caseosos son compatibles con sarcoidosis, también son compatibles con muchas otras cosas. La tinción negativa para bacilos ácido alcohol resistentes no descarta tuberculosis. Este hombre no tiene anergia, por lo que uno esperaría una PPD positiva en alguien que recibió la vacuna BCG. La tuberculosis puede ocurrir en pacientes vacunados con BCG. Yo trataría con antituberculosos hasta que los resultados de los cultivos descarten completamente tuberculosis. Buscaría mayores evidencias de sarcoidosis, tales como lesiones de piel, o anormalidades en el examen del ojo con lámpara de hendidura. Un hallazgo de granulomas no caseosos en otro sitio sería de gran ayuda. Comenzar tratamiento con corticoides sería problemático sin un diagnóstico de sarcoidosis más firme.

El nivel de la enzima convertidora fue normal. Se comenzó tratamiento con isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Se aconsejó al paciente que no volviera al trabajo por dos semanas. Se le realizaron a su esposa test de PPD y Rx de tórax.

Cual es el diagnóstico?

El nivel de enzima convertidora de angiotensina no es ni sensible ni específico para descartar sarcoidosis, debido a que puede ser anormal en pacientes con cualquier proceso granulomatoso. Yo seguiría buscando evidencias de sarcoidosis, chequearía la fosfatasa alcalina y examinaría sus glándulas lagrimales y sus parótidas. Si la Rx de tórax de su esposa fuera anormal las probabilidades de tuberculosis aumentarían.

El paciente siguió teniendo fiebre, y dos semanas más tarde, empeoró la dificultad respiratoria. Los cultivos para micobacterias permanecían siendo negativos. Se comenzó tratamiento con 60 mg de prednisona por día debido a la posibilidad de sarcoidosis. Debido a que el paciente no era anérgico y había potencialmente estado expuesto a tuberculosis, la terapia antituberculosa fue continuada hasta el informe definitivo de los cultivos.

Estoy de acuerdo con este approach. Me alarma, sin embargo, la disnea progresiva del paciente. Parece estar recibiendo terapia adecuada para tuberculosis, así que los síntomas progresivos podrían indicar algún tipo de resitencia del micobacterium. Yo obtendría otra Rx de tórax.

Los síntomas del paciente mejoraron marcadamente después de tres días de tratamiento con prednisona. Después de seis semanas, los cultivos para micobacterias eran todavía negativos por lo que se suspendió el tratamiento anti tuberculoso. El diagnóstico definitivo fue sarcoidosis.

El problema que se plantea siempre ante un diagnóstico de sarcoidosis es, cuanta evidencia hay de este diagnóstico. Es el hallazgo de tejido granulomatoso en cualquier sitio suficiente para establecer el diagnóstico? Este paciente parece tener buena respuesta a la terapia con corticoides. Afortunadamente la tuberculosis parece improbable.

Comentario:

Distinguir entre sarcoidosis pulmonar y tuberculosis pulmonar puede ser un desafío, aún para clínico experimentados. El principal efecto de ambas enfermedades típicamente se dan en los pulmones, asociados a síntomas de fiebre, malestar, anorexia, pérdida de peso, y dependiendo del grado de compromiso pulmonar, disnea o tos. Ambas enfermedades afectan los mismos sitemas orgánicos; ambas producen granulomas, que pueden no revelar organismos en el examen histológico. Ambas pueden mimetizar una variedad de enfermedades. (1,2,3,4)
Aunque ordinariamente se establece el diagnóstico antes de comenzar el tratamiento, a menudo se debe comenzar el tratamiento antes de que el diagnóstico definitivo sea establecido. A medida que las evidencias, y los estudios solicitados van estando disponibles, vamos decidiendo si necesitamos más información para iniciar o no tratamiento. A medida que evoluciona el cuadro clínico, constantemente se comparan los beneficios y los riesgos de realizar tests adicionales o comenzar inmediatamente el tratamiento. En algunas situaciones sirve evaluar si la probabilidad de tener una enfermedad es lo suficientemente alta como para que los beneficios potenciales del tratamiento sobrepasen los riesgos de los efectos colaterales y las complicaciones del tratamiento. (5)
Tanto los clínicos que atendieron a este paciente como el que discutió el caso, estuvieron fuertemente atraídos por el diagnóstico de tuberculosis. Probablemente esta tendencia de pensamiento estuvo basada en la exposición ocupacional, en la historia de viajes junto a los hallazgos de la Rx de tórax.
Cuando la PPD fue informada como negativa, el nivel de enzima convertidora fue encontrada normal, y fueron identificados granulomas no caseosos en la biopsia transbronquial de pulmón, debieron los clínicos abandonar la hipótesis de tuberculosis?
Un simple análisis Bayesiano ofrece respuestas a esa pregunta. Asumamos que el paciente tiene tuberculosis o sarcoidosis. La Tabla 1 resume la probabilidad de cada hallazgo en presencia de tuberculosis y sarcoidosis, tanto individualmente como en combinación. Un cálculo Bayesiano (Tabla 2) muestra que si la probabilidad de tuberculosis en un determinado contexto clínico es 70% antes de conocer los tres resultados (valor sugerido por el médico que analizó el caso), la probabilidad posterior o revisada de padecer tuberculosis, que incluye la información reunida de los tres hallazgos podría ser aún muy alta (37%).
Que nos sugiere una probabilidad posterior de 40% de padecer tuberculosis acerca de la aconsejabilidad de usar tuberculostáticos o corticoides? Dado que ni la tuberculosis ni la sarcoidosis fue un diagnóstico establecido, la decisión se basa en los beneficios y los riesgos de ambos tratamientos propuestos. El hecho de que la tuberculosis miliar es una entidad que pone en riesgo la vida argumenta fuertemente a favor del uso de tuberculostáticos, al menos hasta que el diagnóstico pueda ser descartado (1,6,7,8,9,10) Aunque la hepatitis relacionada a la isoniacida no es infrecuente, en un individuo joven, que será controlado de cerca, la posibilidad de una reacción fatal durante el corto período de tratamiento (hasta la llegada de los cultivos) sería muy baja. (14,15,16) Si el paciente tuviera tuberculosis el balance entre los riesgos y los beneficios favorecerían claramente el uso de tuberculostáticos; si el paciente tiene sarcoidosis, el tratamiento con isoniacida lo expondría a riesgos innecesarios.
En algún punto entre estas dos posibilidades diagnósticas debe existir una equidistancia entre la posibilidad de que los riesgos equiparen los beneficios. Este nivel es llamado umbral terapéutico. (5) Para valores por encima del umbral, se debe dar tratamiento antituberculosos, y por debajo del mismo, el tratamiento debe ser retirado. El valor umbral depende de la relación beneficio/riesgo (B/R) para el tratamiento, y, de hecho iguala el cociente de la siguiente expresión: 1 dividido (B:R+1).
Como puede uno estimar los beneficios y riesgos para determinar el umbral terapéutico? Otra vez, asumimos que el paciente tiene o tuberculosis o sarcoidosis. Si también asumimos que una tuberculosis miliar tratada tiene una tasa de mortalidad de 20% cuando se compara con una mortalidad de 50% sin tratamiento, (1,6,7,8,9,10) el tratamiento está asociado con un beneficio absoluto de 30% en términos de sobrevida, si el paciente tiene tuberculosis y recibe el tratamiento apropiado. La hepatitis relacionada a la isoniacida es el principal riesgo del tratamiento. Aunque el riesgo de esta complicación es típicamente de 1% y algo mayor en hombres asiáticos, quizá 2%. Cada paciente que desarrolla hepatitis relacionada a isoniacida tiene 7,6% de riesgo de morir por esta complicación. Así, la tasa de mortalidad total entre todos los hombres asiáticos que toman isoniacida es 2 por ciento x 7,6%, o aproximadamente 15%. (14,15,16) Los pacientes que son tratados como tuberculosis miliar, y que realmente tienen sarcoidosis serían expuestos a riesgo sin ningún beneficio. La relación B/R para el tratamiento es, por lo tanto alrededor de 200 (30% dividido 0,15%). Así, el umbral terapéutico para terapia antituberculosa es 0,5% o 1 dividido (200+1). Mirando retrospectivamente, podemos ver que, mientras que la probabilidad clínica de tuberculosis (probabilidad antes de tener los resultados de la PPD, el nivel de enzima convertidora de angiotensina, y los granulomas no caseosos en la biopsia) excede 2 por ciento, la administración de terapia antituberculosa es apropiada.
El médico que discutió el caso estimó que la probabilidad de tuberculosis era de 70%. Ciertamente, los valores exceden el umbral terapéutico, y está en un nivel en que la terapéutica provee beneficios sustanciales. Aún después de que los resultados de la PPD, el nivel de enzima convertidora y la biopsia transbronquial se hubieran conocido, la probabilidad de tuberculosis fue de casi 40%, valor que todavía está por encima del muy bajo umbral terapéutico. Visto de otra forma, si la probabilidad de tuberculosis es de 40%, en una cohorte de 10.000 hombres similares incluiría 4000 con tuberculosis y 6000 con sarcoidosis. Sin terapia antituberculosa, solo 2000 de aquellos con tuberculosis (50%) sobrevivirían. Con terapia antituberculosa, 3200 sobrevivirían (80%) pero 5 morirían de hepatitis relacionada con isoniacida. Por otro lado, entre 6000 hombres con sarcoidosis, 9 morirían por hepatitis relacionada con la isoniacida. Para la cohorte de 10000 hombres, el uso de terapia antituberculosa mejoraría la sobrevida en 1186 hombres (1200-5-9). Por supuesto, si hubiera beneficios adicionales de la terapia antituberculosa (por ejemplo, si el tratamiento también previniera la transmisión a otras personas), el beneficio neto de la terapia podría ser aún mayor, la relación beneficios/riesgos sería mayor y el umbral terapéutico sería aún menor.
Si el paciente tuviera tuberculosis pero fuera tratado con corticoides por presunción de sarcoidosis, además de las drogas antituberculosas, podría tener riesgo de tuberculosis diseminada? El riesgo de la terapia con corticosteroides en pacientes con tuberculosis pulmonar, especialmente tuberculosis miliar es mucho menor de lo que se cree. Estudios durante cuatro décadas, enfatizan la seguridad, si no el beneficio, de la terapia corticoidea, siempre que se dé concomitantemente terapia antituberculosa. (17,18,19,20). Por otro lado, si el paciente tuviera sarcoidosis, el retirar los corticoides hubiera puesto en riesgo la vida a menos que la condición permaneciera estable? El tratamiento agresivo de los pacientes con sarcoidosis pulmonar quienes tienen síntomas respiratorios progresivos disminuye el riesgo de extensión de la enfermedad y el daño permanente a distintos órganos. (3,21) La relación beneficio:riesgo para el uso de corticoides en presencia de disnea progresiva, tal como ocurrió en el paciente bajo discusión, sería alta y el umbral terapéutico sería bajo. Sobre esta base, podemos concluir que una vez que la disnea desarrolló y que la probabilidad de sarcoidosis excedió 60% (Tabla 2), los clínicos seleccionaron una estrategia de manejo superior: agregaron corticoides al régimen anti-tuberculoso, hasta que los resultados de los cultivos estuvieron disponibles y el diagnóstico de tuberculosis pudo ser descartado.
La clave en el approaching de pacientes que están severamente enfermos y en quienes el diagnóstico permanece no claro, es pensar probabilísticamente. Primero, el uso de información disponible para estimar la probabilidad de cada enfermedad. Una vez hecho esto, medir los beneficios potenciales y los riesgos de cada terapia propuesta, en forma cuantitativa. A veces, más que elegir entre dos terapias, la mejor estrategia puede ser dar ambos tratamientos mientras se espera más información, como se hizo en este caso.

Traducido de: “A little Math Helps the Medicine Go Down”
Richard I. Kopelman, M.D., John B. Wong, M.D., and Stephen G. Pauker, M.D.
Clinical Problem-Solving. “The New England of Medicine”
Clinical Problem-Solving
August 5-1999. Volume 341:435-439. Number 6

From the Department of Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.
Address reprint requests to Dr. Pauker at New England Medical Center, Box 302, 750 Washington St., Boston, MA 02111, or at stephen.pauker{at}es.nemc.org .
Referencias bibliográficas
1) Raviglione MC, O'Brien RJ. Tuberculosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., eds. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. Vol. 1. New York: McGraw-Hill, 1998:1004-14.
2) Crystal RG. Sarcoidosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., eds. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. Vol. 2. New York: McGraw-Hill, 1998:1922-8.
3) Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Engl J Med 1997;336:1224-1234. [Full Text]
4) Gottlieb JE, Fanburg BL, Pauker SG. A decision analytic view of the diagnosis of sarcoidosis. In: Fanburg BL, ed. Sarcoidosis and other granulomatous diseases of the lung. New York: Marcel Dekker, 1983:349-80.
5) Pauker SG, Kassirer JP. Therapeutic decision making: a cost-benefit analysis. N Engl J Med 1975;293:229-234.[Abstract]
6) Biehl JP. Miliary tuberculosis: a review of sixty-eight adult patients admitted to a municipal general hospital. Am Rev Tuberc 1958;77:605-22.
7) Munt PW. Miliary tuberculosis in the chemotherapy era: with a clinical review in 69 American adults. Medicine (Baltimore) 1972;51:139-155.[Medline]
8) Sahn SA, Neff TA. Miliary tuberculosis. Am J Med 1974;56:494-505.[Medline]
9) Dyer RA, Chappell WA, Potgieter PD. Adult respiratory distress syndrome associated with miliary tuberculosis. Crit Care Med 1985;13:12-15.[Medline]
10) Geppert EF, Leff A. The pathogenesis of pulmonary and miliary tuberculosis. Arch Intern Med 1979;139:1381-1383.[Abstract]
11) Haas DW, Des Prez RM. Mycobacterium tuberculosis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice of infectious diseases. 4th ed. Vol. 2. New York: Churchill Livingstone, 1995:2213-43.
12) Willcox PA, Potgieter PD, Bateman ED, Benatar SR. Rapid diagnosis of sputum negative miliary tuberculosis using the flexible fibreoptic bronchoscope. Thorax 1986;41:681-684.[Abstract]
13) Brice EAW, Friedlander W, Bateman ED, Kirsch RE. Serum angiotensin-converting enzyme activity, concentration, and specific activity in granulomatous interstitial lung disease, tuberculosis, and COPD. Chest 1995;107:706-710. [Abstract/Full Text]
14) Kopanoff DE, Snider DE Jr, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study. Am Rev Respir Dis 1978;117:991-1001.[Medline]
15) Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis. Chest 1991;99:465-471.[Medline]
16) Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventative therapy: a 7-year survey from a public health tuberculosis clinic. JAMA 1999;281:1014-1018. [Abstract/Full Text]
17) Bateman ED. Is tuberculosis chemoprophylaxis necessary for patients receiving corticosteroids for respiratory disease? Respir Med 1993;87:485-487.[Medline]
18) Senderovitz T, Viskum K. Corticosteroids and tuberculosis. Respir Med 1994;88:561-565.[Medline]
19) Muthuswamy P, Hu TC, Carasso B, Antonio M, Dandamudi N. Prednisone as adjunctive therapy in the management of pulmonary tuberculosis: report of 12 cases and review of the literature. Chest 1995;107:1621-1630. [Abstract/Full Text]
20) Houghton LE. Combined corticotrophin therapy and chemotherapy in pulmonary tuberculosis: with special reference to hypersensitive reactions. Lancet 1954;1:595-598.
21) Fanburg BL. Treatment of sarcoidosis. In: Fanburg BL, ed. Sarcoidosis and other granulomatous diseases