Acantosis nigricans.

Paciente de 60 años que consulta por adelgazamiento de 10 kg de peso en los úkltimos 4 meses, y la aparición de pigmentación generalizada predominante en cuello, axilas y regiones inguinales.
Las lesiones dermatológicas tienen 45 días de evolución!!!
Antecedentes de tabaquismo (20 cigarrillos/día en los últimos 40 años). Úlcera duodenal a los 45 años. Colecistectomía por litiasis a los 50 años

En el examen físico se observa palidez en zonas no pigmentadas y en mucosas, acantosis nigricans intensa en las zonas mencionadas, algunas adenomegalias en ambas axilas de menos de 1 cm de diámetro, próstata dura y nodular.
No presenta pigmentación mucosa en boca, palmas ni plantas.
Afebril con TA de 125/80 mmHg, sin hipotensión ortostática.
El paciente trae un laboratorio a la consulta que muestra una anemia microcítica (VCM 72 u3): glóbulos rojos 3990000, Hematocrito 29% hemoglobina de 8,7 g/dl, VSG 20 mm/hora, glóbulos blancos 14400/mm3 con neutrofilia de 76%, y 4% en cayado. Pruebas de función hepáticas y renales normales FAL normal. Investigación de sangre oculta en materia fecal normal en 2 oportunidades. PSA 6,09, PSA libre 0,67. Relación FPSA/TPSA 0,11. Biopsia de próstata: adenocarcinoma semidiferenciado Gleason 7. Centelleograma óseo normal.
Rx de tórax imagen nodular paraaórtica derecha alta (vascular?)
TAC tóraco addómino pélvica: conglomerado adenopático pretraqueal y precarinal de 50 mm x 25 mm.
Fibroendoscopía digestiva alta normal. Colon por enema normal.
Se interpreta el cuadro como acantosis nigricans paraneoplásica. Se estudiarán las adenomegalias mediastinales con fibrobroncoscopía y eventual biopsia ganglionar.




Acantosis nigricans

Historia:

Aunque Addison puede haber visto un caso de acantosis nigricans (AN) antes de 1885, y puede erroneamente haberlo diagnosticado como enfermedad de Addison, el primer caso documentado fue en 1889. Por el año 1909, esta dermatosis había sido descripta en aproximadamente 50 pacientes y ya se sospechaba que se asociaba a enfermedades malignas. En 1976, Kahn y col publicaron el estudio que demostró definitivamente asociación entre AN y resistencia a la insulina.
Fisiopatología:
AN es más probablemente causado por factores que estimulan la proliferación de queratinocitos epidérmicos y fibroblastos dérmicos. En la forma benigna de AN, el factor es probablemente la insulina, o un factor de crecimiento insulina-like que induce la proliferación de células epidérmicas. En la forma maligna de la AN, el factor estimulante es una sustancia secretada por el tumor o en respuesta al tumor. El factor de crecimiento transformador alfa, similar al factor de crecimiento epidérmico, es un probable candidato. Medicamentos administrados en forma exógena, pueden estar implicados en la etiología.

Frecuencia:

La exacta incidencia de la AN es desconocida. En una población de 1412 niños, los cambios compatibles con AN estuvieron presentes en 7,1%. La obesidad está muy íntimamente relacionada con la AN, y más de la mitad de los adultos quienes pesan más de 200% de su peso ideal tienen AN. La forma maligna de AN es lejos menos común, y en un estudio, solo 2 de 12000 pacientes con cáncer tuvo signos de AN.
Morbilidad/Mortalidad:

AN se divide en 2 amplias categorías, benigna y maligna.
· Los pacientes con la forma benigna de AN experimentan muy pocas, si alguna complicación de las lesiones de piel. Sin embargo, muchos de esos pacientes, tienen un estado de resistencia insulínica como causa de AN. La severidad de la resistencia insulínica es altamente variable, y va desde un hallazgo incidental en un estudio de rutina en sangre hasta la diabetes mellitus declarada. La severidad de los hallazgos de piel pueden ser paralelos al grado de resistencia insulínica, y una resolución parcial puede ocurrir con el tratamiento del estado de resistencia insulínica. La resitencia insulínica es la asociación más común de AN en la población más joven.
· Los pacientes con la forma maligna de AN se asocian a complicaciones significativas, ya que la enfermedad de base es a menudo un tumor agresivo. El promedio de sobrevida de los pacientes con AN maligna es 2 años, aunque hay descriptos caso con 12 años de sobrevida. La mayoría de pacientes de edad avanzada con nuevo AN reciente tienen un cáncer interno.
Raza:
La AN es más común en personas con piel más oscura. La prevalencia en blancos es menos de 1%. En Hispánicos, la prevalencia es 5,5%, y en Afro Americanos, la prevalencia es la más alta, de 13,3%
Sexo:
No hay predilección por ningún sexo.
Edad:
Las lesiones de AN puede estar presente a cualquier edad, incluyendo en el nacimiento, aunque se encuentra más frecuentemente en adultos. La AN maligna ocurre más frecuentemente en pacientes añosos; sin embargo han sido reportados caso en niños con tumor de Wilms.
Clínica:
Historia:
· Los pacientes se presentan habitualmente con un área de oscurecimiento y engrosamiento de la piel.
· El prurito ocasionalmente puede existir.
· La lesiones benignas son máculas hiperpigmentadas que progresan a placas palpables.
· En aproximadamente 1/3 de los casos de AN maligna, los pacientes se presentan con cambios en la piel, antes de las primeras manifestaciones del cáncer. En otro tercio las lesiones de AN aparecen simultáneamente con el descubrimiento del cáncer. En el tercio restantelos hallazgos de AN se descubren después de diagnosticado el cáncer.

Examen físico:
· La AN se caracteriza por ser placas simétricas, hiperpigmentadas, aterciopeladas que pueden aparecer casi en cualquier localización pero más comúnmente aparecen en áreas intertriginosas de la axila, ingle, y región posterior del cuello. Ésta última localización es más frecuente en niños. La vulva es la zona más comúnmente afectada en las mujeres que tienen hiperandrogenismo y obesidad.
· Verrugas y lesiones pediculadas se encuentran frecuentemente en las zonas comprometidas.
· Ocasionalmente, las lesiones de AN pueden estar presentes en las mucosas de la cavidad oral, nasal, laríngea y en esófago. También pueden afectarse la aréola y el pezón.
· El compromiso del ojo, incluyendo lesiones papilomatosas de los párpados y la conjuntiva pueden ocurrir.
· Cambios ungueales, tales como leuconiquia e hiperqueratosis han sido reportados.
· Las lesiones de AN malignas son clínicamente indistinguibles de las formas benignas.

Causas:
Existen ocho tipos de AN:
· 1) AN asociada a obesidad, antes llamada seudo acantosis nigricans, es la causa más común de AN. Las lesiones pueden aparecer a cualquier edad pero son más comunes en la edad adulta. La dermatosis es “peso-dependiente”, y las lesiones pueden regresar hasta desaparecer con la reducción de peso. La resistencia a la insulina está a menudo presente en estos pacientes; sin embargo, no es una constante.
· 2) AN sindrómica. Es el nombre dado a la AN que está asociada a un síndrome. Además a la ampliamente reconocida asociación entre AN con resistencia a la insulina, la AN ha estado asociada con numerosos síndromes. Los síndromes tipo A y tipo B son ejemplos de ellos. El síndrome tipo A es también llamado de hiperandrogenemia, resistencia a la insulina y AN (síndrome HAIR-AN). Este síndrome es a menudo familiar, afectando principalmente a mujeres jóvenes (especialmente negras), se asocia a ovario poliquístico, o signos de virilización (hirsutismo, hipertrofia de clítoris). Altos niveles plasmáticos de testosterona son comunes. Las lesiones de AN pueden comenzar en la infancia y progresar rápidamente durante la pubertad. El síndrome tipo B generalmente ocurre en mujeres que tienen diabetes mellitus no controlada, hiperandrogenismo ovárico, o enfermedades autoinmunes tales como LES, esclerodermia, síndrome de Sjögren, o tiroiditis de Hashimoto. Los anticuerpos circulantes contra el receptor de insulina pueden estar presentes.
· 3) AN acral (anomalía acantósica acral) , ocurre en pacientes que por otro lado son sanos. Es más común en Africanos. Las lesiones hiperqueratósicas aterciopeladas son más prominentes en manos y pies.
· 4) AN unilateral, a veces llamado AN nevoide, se lo considerada hereditario a través de un rasgo autosómico dominante. Las lesiones son unilaterales, y pueden aparecer durante la infancia la juventud o la edad adulta.
· 5) La AN familiar es una rara genodermatosis que parece ser transmitida de una forma dominante autosómica con penetrancia fenotípica variable. La lesión comienza típicamente durante la niñez pero puede manifestarse a cualquier edad. A menudo progresa hasta la pubertad época en que se estabiliza o comienza a regresar.
· 6) AN inducida por drogas, aunque poco frecuente, puede ser inducida por varias drogas, incluyendo ácido nicotínico, extracto pituitario, corticoides sistémicos, dietilestilbestrol. Más raramente los anticonceptivos orales, ácido fusídico y metiltestosterona. Las lesiones pueden regresar después de suspendida la medicación.
· 7) AN maligna, que está asociada con malignidad interna, es la más preocupante de las varientes de AN debido a que la neoplasia que la produce es un cáncer agresivo. Ha sido comunicada con varios tipos de cáncer, pero la causa más frecuente lejos es el adenocarcinoma de origen gastrointestinal. También ha sido descripto en cáncer de mama, esófago, pulmón, próstata, vía biliar, vesícula, linfoma de Hodgkin, ovario, páncreas, feocromocitoma, tiroides, hígado, endometrio, riñón y testículo. En un estudio de 191 pacientes con AN maligna, 92% tuvieron cáncer abdominal, de los cuales 69% eran gástricos. Otro estudio reportó 94 casosde AN maligna, de los cuales 61% eran secundarios a cáncer gástrico. En 25-50% de los casos de AN maligna,la cavidad oral está afectada. La lengua y los labios se ven más comúnmente afectados con elongación de las papilas filiformes y múltiples lesiones papilares que aparecen en la comisura de los labios. Las lesiones orales raramente son pigmentadas. La AN maligna es indistinguible de las formas benignas; sin embargo se debe sospechar malignidad en las lesiones que aparecen rápidamente, son muy extensas, son sintomáticas o tienen localizaciones atípicas. La regresión de lesiones de AN maligna se han descripto con el tratamiento de la neoplasia de base, y la reaparición puede sugerir recurrencia o metástasis del tumor primario.
· 8) AN mixtas se refieren a aquellas situaciones en que el paciente con un tipo de AN descripto arriba, desarrolla nuevas lesiones de diferente etiología. Un ejemplo de esta categoría podría ser un paciente con sobrepeso y AN asociada a obesidad, que subsecuentemente desarrolla AN maligna.

Diagnóstico diferencial:


Los diagnósticos diferenciales que se plantean en pacientes con AN son enfermedad de Addison, hemocromatosis, pelagra, nevus de Becker, papilomatosis confluente reticulada de Gougerot y Carteaud, enfermedad de Degos, queratosis seborreica hipertrófica, ictiosis, nevus epidérmico linear, parapsoriasis en placas, y pénfigo vegetante.

Workup
Laboratorio:
· Para pacientes en quienes se sospecha malignidad, realizar un workup básico para descartar neoplasia.
· Screening para diabetes, con nivel de hemoglobina glicosilada o test de tolerancia a la glucosa.
· Screeing para resistencia a la insulina; nivel de insulina en plasma que en pacientes con resitencia a la insulina suele estar elevado. Este es el test más sensible para detectar anormalidad metabólica de esta clase debido a que muchos pacientes, sobre todos los más jóvenes no tienen aún diabetes mellitus declarada ni niveles elevados de hemoglobina glicosilada en plasma pero tienen altos niveles de insulina plasmáticos.

Hallazgos histológicos:


En el examen histológico se observa hiperqueratosis, papilomatosis, y leve acantosis irregular con mínima o nula hiperpigmentación. Las papilas dérmicas tienen proyecciones en forma de dedo hacia la superficie con afinamientos ocasionales de la epidermis. La discromía es secundaria a la hiperqueratosis y no está aumentada la deposición de melanina ni la cantidad de melanocitos.

Tratamiento
· El tratamiento descansa en el tratamiento de la enfermedad de base. El tratamiento de las lesions de AN es solo por rezones cosméticas. La corrección de la hiperinsulinemia, a menudo reduce las lesiones hiperqueratósicas. De la misma manera, la reducción de la obesidad puede resultar en una desaparición de la dermatosis.
No hay tratamiento de elección para la AN. La medicación tópica ha sido efectiva en algunos casos, sobre todo los queratolíticos (tretinoina). Los agentes orales han mostrado algún beneficio, incluyendo el etretinato, isotretinoina, metformina, y aceites de pescado. La ciproheptadina ha sido usada en casos de AN maligna debido a que puede inhibir la liberación de productos tumorales. La dermoabrasión y terapia con laser de alexandrita reduce la intensidad de las lesiones.

Conclusión:

Nuestro paciente, parece tener una AN paraneoplásica, dada la aparición brusca de las lesiones en los últimos 45 días, la severidad y la generalización del compromiso cutáneo, y el síndrome de repercusión heneral acompañante

Autor:
Jonathan Baron, MD, Consulting Staff, Dermatology GroupNorman Levine, MD, Professor, Department of Medicine, Section of Dermatology, University of Arizona Health Sciences Center


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