Efectos de la hiperglucemia y la insulina en los síndromes coronarios agudos

Artículo publicado en el American journal of Cardiology en Junio 2007 y transcripto por Intramed
Introducción


En las últimas décadas se han comunicado varios efectos biológicos de la insulina, especialmente en relación con las células del endotelio vascular, plaquetas y leucocitos, además de su actividad sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Del mismo modo, se ha informado acerca de efectos perjudiciales de la glucosa sobre las células endoteliales, leucocitos y plaquetas, incluida la inducción de estrés agudo oxidativo e inflamatorio, y efectos protrombóticos y proapoptóticos.
Efectos proinflamatorios de la glucosa y de los ácidos grasos libres

El consumo de 75 g de glucosa produce estrés oxidativo, como queda reflejado por el radical superóxido (O2-) generado por los leucocitos, incluidos los leucocitos polimorfonucleares y por las células mononucleares, y la expresión del P47phox, un componente esencial de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa, que convierte el O2 en radical O2-Además, existe estrés inflamatorio debido a que el radical O2- activa una variedad de factores de trascripción proinflamatorios sensibles a la oxidorreducción, tales como el factor nuclear-κB (NF-κB), el activador de la proteína 1 (AP-1), el Egr-1 y el factor alfa inducible por hipoxia. El consumo de 75 g de glucosa también induce un incremento en el inhibidor κB kinasa-alfa y el inhibidor κB kinasa-beta, una disminución en el inhibidor κB-alfa y un incremento en la unión intranuclear de NF-κB. Existe una inducción de los genes regulados por el AP-1 y el Egr-1, como se refleja por el incremento de las metaloproteinasas de matriz (MMP)-2, MMP-9 y el factor tisular en las células mononucleares y en el plasma. Además, existe un incremento en la expresión de un gran número de genes a nivel del ARN mensajero, incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la interleuquina (IL)-6 y la proteína quimiotáctica monocitaria (MCP)-1 en las células mononucleares. Un estudio que evaluó el efecto de la hiperglucemia en equilibrio mediante la infusión intravenosa de glucosa y la inhibición de la insulina endógena con somatostatina comunicó un incremento de los niveles plasmáticos del TNF-alfa y de la IL-6. Claramente, la glucosa es proinflamatoria cuando se suministra por vía intravenosa, especialmente cuando se suprime la secreción de insulina endógena. Una investigación de Tripathy y col. demostró que la infusión intravenosa de triglicéridos y heparina en voluntarios sanos produjo una elevación de las concentraciones de ácidos grasos libres (AGL) a niveles comparables con los de sujetos obesos, e indujo aumento en la generación de las especies reactivas de oxígeno, en la unión NF-κB y en la expresión de p65 en el núcleo, como también incremento en la concentración plasmática del factor inhibitorio de la migración. Esos cambios están asociados con una disminución en la vasodilatación posisquémica dependiente del endotelio.El consumo de glucosa y la infusión de triglicéridos inducen estrés oxidativo con generación de O2-, lo cual puede reducir la biodisponibilidad del óxido nítrico (ON) a medida que el radical O2- se combina con éste para formar peroxinitrito. La reducción de la biodisponibilidad del ON inducido por hiperglucemia puede tener un efecto promotor de la vasoconstricción junto con la acción proagregante plaquetaria debido a que el ON ejerce un efecto vasodilatador y antiagregante. La glucosa también induce un efecto en el factor tisular, que es un activador de la vía extrínseca de la coagulación. Por lo tanto, el aumento en la glucosa produce un estado protrombótico. Estas acciones pueden contribuir a la evolución adversa asociada con la hiperglucemia, particularmente en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) o en aquellos gravemente enfermos.Por otro lado, la trombina también dispara la vía proinflamatoria, mientras que las plaquetas liberan el agregado de ligando CD40, un desencadenante poderoso de la inflamación. Por lo tanto, la inflamación facilita la trombosis y ésta facilita la inflamación. Además, la hiperglucemia induce inflamación, lo cual resulta en un incremento de la proteína C-reactiva (PCR), que se asocia con aumento en la incidencia de arritmias. La hiperglucemia también se ha asociado con disminución en el flujo coronario y de la tasa de trombólisis en el IAM y del llenado capilar luego de la angioplastia coronaria en el IAM.Esos mecanismos son importantes al considerar los síndromes coronarios agudos; sin embargo, también pueden ser importantes en los estados crónicos de resistencia a la insulina, como en la obesidad y en la diabetes tipo 2, y al considerar regímenes para la alimentación parenteral total y aquellos relacionados con la hiperalimentación. La administración excesiva de calorías podría resultar en hiperglucemia y aumento de los lípidos, con posible producción de un estado proinflamatorio.
Especies reactivas de oxígeno: efectos supresivos y antiinflamatorios de la insulina

Se ha comunicado que la insulina tiene efectos vasodilatadores y que incrementa el flujo a nivel arterial, venoso y microcirculatorio. Este efecto in vitro es el resultado de la liberación rápida de ON por el endotelio. La insulina también induce incremento en la liberación rápida de ON y en la expresión de la ON sintetasa endotelial. Se ha investigado, con el objetivo de establecer si la insulina ejerce afectos antiinflamatorios in vivo, la infusión de insulina en sujetos obesos insulinorresistentes y se comprobó supresión de la generación de las especies reactivas de oxigeno y de la expresión de p47phox en las células mononucleares. También suprimió la expresión de 2 factores proinflamatorios, el NF-κB y el Egr-1. La insulina también suprimió las concentraciones del factor de crecimiento endotelial vascular, al que se le atribuye la neovascularización de la retina en la patogénesis de la retinopatía diabética y la producción de la expansión del tamaño del IAM experimental en ratas.
Efectos antiinflamatorios de la insulina en el IAM, en la cirugía de revascularización coronaria y en cuidados intensivos

Se han demostrado efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antitrombóticos y profibrinolíticos, independientemente de la reducción en la concentración de glucosa, en pacientes con IAM tratado con infusiones con bajas dosis de insulina. La insulina reduce las concentraciones de pro-MMP-1; la infusión a bajas dosis en pacientes con IAM evitó el incremento inducido por heparina en las concentraciones plasmáticas de AGL, que es secundaria a la lipólisis inducida por heparina; sin embargo, no descendió la concentración basal elevada de AGL en esos pacientes. El profundo efecto supresor de la insulina sobre la concentración de PCR en pacientes con IAM fue confirmado por Wong y col. en un subestudio del Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5). También se comunicaron reducciones (del 40% o más) en la PCR y en la concentración del amiloide A sérico en pacientes en los que se iba a realizar cirugía de revascularización miocárdica (CRM). En estos sujetos la interrupción de la infusión de insulina produjo un incremento en la concentración de glucosa y condujo al aumento del amiloide sérico y de la PCR. El efecto supresor sobre la PCR se observó en los enfermos sólo cuando la insulina se infundió por vía intravenosa y no por vía subcutánea. Este resultado probablemente se deba a la mayor concentración alcanzada por la vía intravenosa.El efecto de la insulina sobre la PCR puede ser indicativo de cardioprotección, debido a que se ha comunicado que este marcador produce un aumento en el tamaño del infarto.
Se ha informado que la insulina mostró efectos antiinflamatorios en pacientes en terapia intensiva y en aquellos con quemaduras. Claramente existe una relación muy estrecha entre glucosa, insulina, PCR y la concentración de amiloide A. Tal relación no ha sido comunicada para ningún agente farmacológico ni existe ningún otro agente que haya probado reducir la concentración de PCR y del amiloide sérico en un 40% en pocas horas.
Estudios clínicos de infusión de insulina en el IAM

La hiperglucemia empeora el pronóstico de pacientes con IAM y ACV. Existen varios estudios en sujetos con IAM que comunicaron que la infusión de insulina seguida por la reducción de la hiperglucemia mejora la evolución clínica. Esos estudios se realizaron antes de que se demostrara que la glucosa y la insulina tienen propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias, respectivamente, y se basaron en la hipótesis de que la infusión de glucosa, insulina y potasio (GIK) puede ayudar a repolarizar el miocardio, reducir la concentración plasmática de AGL mediante la supresión de la lipólisis y, de esta manera, eliminar el efecto perjudicial de éstos sobre el metabolismo, la necrosis y la función del miocardio. En opinión de los autores fueron los primeros en demostrar claramente que la infusión con insulina en bajas dosis (2.5 UI/hora) produce un profundo efecto antiinflamatorio, profibrinolítico y antioxidante en ausencia de disminución en la concentración plasmática de glucosa en pacientes con IAM con elevación del segmento ST tratados con reteplase y heparina. Este efecto se observó sin una supresión de los AGL más allá del umbral requerido para reducir su captación miocárdica y se asoció con una reducción en el incremento de CK-MB y mioglobina, lo que sugiere un efecto cardioprotector. En otras investigaciones se ha comunicado que la infusión de GIK en pacientes con IAM tratados con angioplastia coronaria primaria produjo un efecto antiapoptótico en ausencia de cambios en los niveles plasmáticos de glucosa. Un estudio reciente de IAM tratado con infusiones de GIK, el Clinical Trial of Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation-Estudios Cardiológicos Latinoamérica (CREATE-ECLA), comunicó efectos neutros. Este estudio brindó información que asoció la hiperglucemia con pronóstico adverso en el IAM; los pacientes en el tercilo menor de concentración de glucosa en plasma tuvieron una mortalidad del 6.6%, entre aquellos en el tercilo medio la tasa de mortalidad fue 8.2% y en los que se encontraron en el tercilo superior, del 14%. En este estudio la infusión de GIK mediante la utilización de 25-30 g de glucosa y 6 U/hora de insulina produjo hiperglucemia; debido al efecto proinflamatorio y proapoptótico de la glucosa es posible que esto haya enmascarado los beneficios del tratamiento con insulina; por lo tanto, es importante mantener la euglucemia cuando se considera la infusión de insulina para el tratamiento. Otra razón para la falta de beneficio de la infusión de GIK en el estudio CREATE-ECLA puede haber sido la iniciación de la infusión luego del tratamiento de reperfusión en la mayoría de los pacientes.
Los beneficios del tratamiento con insulina y la restauración de la euglucemia en el IAM probablemente también sean relevantes en el tratamiento del ACV isquémico, debido a que la isquemia en el cerebro es seguida por cambios inflamatorios que median la lesión tisular. La hiperglucemia después del ACV se acompaña de un pronóstico sombrío.
Estudios clínicos con tratamiento con insulina en cuidados intensivos y en la cirugía de revascularización miocárdica

La primera evidencia notable de la evolución en el control de la glucemia con bajas dosis de insulina proviene del estudio clásico de Van den Berghe y col. En 2001, en este estudio prospectivo, la mitad de 1 548 pacientes en una unidad de cuidados intensivos quirúrgicos con un promedio de internación mayor de 5 días recibieron una infusión de insulina, con lo cual se alcanzó la normoglucemia, la mortalidad total se redujo en un 48%, la incidencia de bacteriemia en un 46%, la insuficiencia renal que requirió diálisis 41%, la neuropatía en 44% y la necesidad de transfusiones de hemoderivados en un 50%. Los resultados de este estudio indican que la mejoría en la evolución con dosis bajas de insulina es más dependiente de la reducción de la glucosa plasmática que de la dosis de insulina administrada.En otro estudio que tuvo como objetivo reducir y mantener una concentración de glucosa en plasma menor de 110 mg/dl, el tratamiento con insulina redujo la mortalidad en un 18% y la duración de la ventilación mecánica y la incidencia de daño renal en comparación con los controles.En varios estudios se ha comunicado la importancia de reducir la concentración de glucosa en pacientes en los que se realizará CRM. El estudio de Furnary y col. informó que la mejoría en la glucemia redujo la mortalidad del 5.3% a 2.5%. Los estudios de Lazar y col. comunicaron que el mantenimiento de la glucemia con infusión de insulina produce reducción en la mortalidad, en la insuficiencia cardíaca y en las arritmias en pacientes a quienes se les va a realizar CRM.
Conclusiones

En vista del rápido desarrollo de información que demuestra efectos antiinflamatorios de la insulina y acciones proinflamatorias de la glucosa y de los AGL, así como también de la relación de la evolución clínica con los índices de inflamación, es claro que el mantenimiento de la normoglucemia con la ayuda de infusión de insulina es potencialmente importante en el cuidado de los pacientes con SCA, incluidos IAM y CRM. Esta área necesita mayores
investigaciones para obtener una confirmación definitiva.
Fuente:

American journal of Cardiology

Junio 2007