Aliskiren: la molécula que faltaba

Esta nueva molécula es un nóbel integrante de la familia de aquellas drogas que actuan bloqueando el sistema Renina Angiotensina Aldosterona, entre los que están los inhibidores de la enzima convertidota (IECA) como Enalapril, los inhibidores del receptor de Angiotensina II como Losartan y los inhibidores del receptor de la la Aldosterona como Eplerrenona. En este caso se trata de una droga con efecto directo anti Renina.
Recientemente se ha publicado en “The New England of Medicine” el efecto de renoprotección que esta molécula agrega a los pacientes con Diabetes tipo 2 y nefropatía diabética, que venían tomando Losartan, en quienes se demostró que el agregado de Aliskiren durante 6 meses mejoró la función renal, disminuyó la proteinuria y disminuyó la relación albúmina/creatinina en una muestra de orina matutina, sin modificar significativamente la Tensión Arterial. El estudio se realizó en 600 pacientes, y fué de tipo randomizado doble ciego. Durante este período los pacientes que fueron randomizados a recibir Aliskiren junto a Losartan 100 mg se les dio 150 mg de Aliskiren los primeros 3 meses y 300 mg los 3 meses siguientes, contra Losartan mas Placebo en el grupo control.
Las conclusiones del trabajo son que Aliskiren agrega mayor efecto renoprotectivo al tratamiento con Losartan y que este efecto es independiente de su efecto hipotensor.
La figura refresca los pasos y las diferentes moléculas del Sistema RAA, así como las drogas actualmente en uso que actúan en los distintos pasos del mismo. Clickeando la misma se puede ampliar la imagen.
Cuándo se usan IECA o Inhibidores del receptor de Angiotensina II por largos períodos hay un aumento reactivo de Renina que es un fenómeno limitante de este bloqueo farmacológico. Por eso, inhibir la Renina en forma directa ha sido una pretensión obsesiva de los investigadores.
En el Sistema RAA la Renina cliva la unión leucina-valina en la molécula del Angiotensinógeno que es el sustrato de Renina, para liberar un decapéptido , la Angiotensina I, la cual a su vez es clivada a Angiotensina II por la Enzima Convertidota de Angiotensina.
Se ha descubierto recientemente que la Renina ejerce efectos adicionales a su acción sobre el Angiotensinógeno y sobre la secreción de Aldosterona, que son producidos a través de su efecto sobre el receptor de Renina(ver imagen), y que bloqueando esta acción se lograría un efecto antihipertensivo adicional al bloqueo de la Angiotensina I Angiotensina II. La reciente aprobación por la FDA de Aliskiren permitirá averiguar si esto es así. De hecho, en este trabajo hubo una disminución de la TA en el grupo tratado con Aliskiren aunque esta disminución no fué significativa (hay que tener en cuenta que los pacientes ya estaban normotensos con Losartan antes de agregarse Alikiren). Es decir que Aliskiren no disminuye la TA en pacientes normotensos. Lo que hay que saber ahora es si su efecto en hipertensos es superior a los otros agentes (IECA Inhibidores del receptor de Angiotensina II).
A diferencia de los otros agentes Aliskiren disminuye la actividad de Renina plasmática, aunque la Renina es medida como elevada, en parte debido a que la mayoría de los métodos utilizados para su medición también miden Prorenina que es inactiva. Cuando se usan juntos IECA + Inhibidores del receptor de Angiotensina II, el aumento de la Renina es marcado. El agregado de Aliskiren a estas drogas podría ser beneficioso, y demostrar eso seguramente será el objetivo de trabajos futuros. Sin embargo el bloqueo completo de todo el sistema podría ser generador de alteraciones en el filtrado glomerular así como de Hiperkalemia
Bibliografía
1 Tigerstedt R, Bergman P. Niere und Kreislauf. Scand Arch Physiol 1898;8:223-71.
Atlas SA. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm 2007;13:Suppl B:9-20.
Jensen C, Herold P, Brunner HR. Aliskiren: the first renin inhibitor for clinical treatment. Nat Rev Drug Discov (in press).
Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet 2006;368:1449-1456. [Erratum, Lancet 2006;368:2124.]
Oparil S, Yarows SA, Patel S, Fang H, Zhang J, Satlin A. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007;370:221-229. [Erratum, Lancet 2007;370:1542.]
Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens 2007;20:11-20.
Uresin Y, Taylor AA, Kilo C, et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007;8:190-198.
Kelly DJ, Zhang Y, Moe G, Naik G, Gilbert RE. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats. Diabetologia 2007;50:2398-2404.
Persson F, Rossing P, Schjoedt KJ, et al. Time course of antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes. Kidney Int (in press).
Parving H-H, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433-2446.
Berman N, Hostetter T. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension. Am J Kidney Dis 2008;51:370-372.