En este momento se encuentran internados en la sala dos pacientes con SIDA y manifestaciones neurológicas focales por lo que después de haber sido presentados brevemente se realizó una actualización del tema a cargo de la Dra Belén Tillet
Paciente nº 1
Sexo masculino 33 años que consulta a la sala de emergencias por convulsiones tónico clónicas generalizadas y excitación psicomotriz posterior। Como antecedentes se constatan: alcoholismo intenso, drogadicción por vía endovenosa, y HIV diagnosticado hace 10 años. Se interpreta inicialmente por probable intoxicación alcohólica vs abstinencia alcohólica en el contexto del abandono de medicación anticomicial. En el examen clínico se constata desubicación temporoespacial, fiebre de 38,5ºC, trastornos del habla, incoordinación motora en la marcha. Se realiza Punción lumbar que arrojó resultados normales tanto en el análisis físico químico como bacteriológico. VDRL(-,) tinta China (-), y TAC de cerebro que mostró una imagen dudosa en región temporal izquierda por lo que se solicitó RMN. Esta última mostró la presencia de múltiples imágenes hipointensas en T1 hiperintensas en T2 sin efecto de masa supratentoriales y en fosa posterior sugestivas de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
Paciente nº 2Paciente de 56 años de edad, sexo masculino,con antecedentes de tabaquismo aprox 30 pack/year, HVB crónica que en el mes de Marzo de 2008 cursa internación por astenia, perdida de peso, anorexia, adelgazamiento progresivo en los últimos meses aprox 10 kg, sin causa evidente. Se realizan exámenes de laboratorio con anemia leve y ERS elevada, Rx tórax, se solicita colon por enema sin evidenciar alteraciones patológicas, previo al alta se evidencia tricitopenia, las cual es evaluada por hematólogo que al realizar frotis de sangre periférica no evidencia alteración.En abril de 2008 ingresa por Síndrome cerebeloso que se interpreta de causa isquémica (RMN imágenes compatibles con infartos isquemicos en lobulo cerebeloso izquierdo) se realiza ecocardiograma y ecodoppler de vasos de cuello para descartar causa embolígena que fue de características normales, previo al alta aparece resultado de laboratorio HIV + del 22/11/2007, se conecta con servicio de infectología, solicitándose la carga viral, recuento de CD4 y se inicia tto antiretroviral. El 21/05/2008 ingresa al hospital por cuadro de paralisi faciobraquiocrural izq + hemianopsia izq. Se realiza RMN: .Imagen hiperintensa en T२ en cerebelo izquierdo y pedúnculo cerebral compatible con isquemia aguda. Imagen hiperintensa en T२ en protuberancia derecha. Multiples imagenes puntiformes hiperintensas en sustancia blanca profunda, periventricular y corticosubcortical inespecifica, podria corresponder a gliosis.Se realiza Punción lumbar con ligero aumento de proteinas, tinta china (-)El paciente evoluciona con signos de Hipertensión endocraneana , se inicia tratamiento con corticoides, anfotericinaB , Leucovorina, TMS y tratamiento antituberculosos con tres drogas, continua con tto antiretroviral, con ligera mejoria del foco neurologico y desaparicion de los signos de HTE ( los corticoides se suspendieron a las 48 hs de iniciado el tto).El cuadro de imágenes en RMN es interpretado por las características de Hipointensidad en T1, Hiperintensidad en T२ y ausencia de efecto de masa, como “compatible” con Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
Al momento de la presentación en Ateneo se carece en ambos pacientes del nivel de CD4 actual y no constan tampoco en la Historia Clínica resultados previos, aunque se sospecha por la clínica, laboratorio e imágenes, profunda inmunodepresión en los dos casos.
Lesiones Neurológicas focales en HIV
HIV ® neurotrópico, infecta SNC en estadíos tempranos.
Prevalencia de enf. Neurológica en HIV sintomáticos → 39%–70%
De 390 autopsias pac con SIDA ® 63% de los cerebros características anormales.
Complicaciones neurológicas de la infección por HIV
Procesos primarios:
1) Demencia asociada al SIDA
2) Mielopatía vacuolar
3) Enfermedad cerebrovascular
4) Polineuropatía desmielinizante inflamatoria
5) Meningitis aséptica
6) Polineuropatía simétrica distal
7) Mononeuritis Múltiple
8) Miopatia
9)
Procesos secundarios:
1) Toxoplasmosis
2) Leucoencefalopatía multifocal progresiva
3) Linfoma primario de SNC
4) Infección por Criptococo Neoformans
5) Encefalitis por CMV
6) Poliradiculopatía por CMV
7) Meningitis TBC
8) Neurosífilis
9) Infección por Nocardia
10) Infección por Aspergillus
11) Infección por Tripanosoma Cruzi
12)
Lesiones neurológicas focales en HIV
Toxoplasmosis
Linfoma Primario SNC.
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva.
Lesiones por CMV.
Criptococo.
TBC.
Chagas.
Toxoplasmosis cerebral:
Toxoplasma gondii Parásito intracelular
Tradicionalmente el agente mas común en HIV + lesiones focales.
La incidencia estaría disminuyendo.
T. gondii como causal de lesiones focales cerebrales:
72% en 1991 y 19% en1996
El humano se puede infectar:
Por comer quistes excretados en heces de gatos.
Por comer carne mal cocida de cerdos - corderos, con quistes tisulares.
No hay contagio de persona a persona.
En diferentes países distintos % de seropositividades para toxo:
EE -UU 3% - 30%, Francia 73%–90%.
En pacientes con SIDA, la encefalitis por Toxoplasmosis es en general por reactivación de quistes latentes.
La primoinfección puede provocar enfermedad aguda neurológica o diseminada.
Pacientes HIV (+) y Toxoplasmosis >80% <100> 200
Clínica:
Subaguda - Limitada a SNC
Cefalea (49%–55% )
Fiebre (41%–47%),
hemiparesia (39%–49%),
cambios conductuales y signos psicomotores (37%–38%)
ataxia (30%)
convulsiones (24%–29%),
confusión ( 15%–52%),
letargia (12%–43%),
parálsis de nervios craneales (17%–28%)
Laboratorio:
94-97 % pacientes con Toxoplasmosis de SNC tienen serología positiva (IgG).
La serología (+) no establece el diagnóstico por si sola
Serología negativa →<3%–6%>TC y RMI Típicamente 2 o más lesiones focales hipoI T1 –hiperI T2 con realce en anillo y edema perilesional. 27%–43% Lesión única Tamaño muy variable. Ubicaciones + frecuentes: Lóbulo parietal o frontal Unión corticomedular Ganglios basales Tálamo Glándula pituitaria Hasta un 10 % pueden presentarse como una encefalitis difusa sin lesiones focales.
Diagnóstico: Diagnóstico definitivo x biopsia। En la práctica tratamiento empírico: Lesiones múltiples con realce en anillo। Pacientes con lesión única y serología (+)। Con tratamiento: 86% mejoría clínica al día 7 95% mejoría por imágenes al día 14 Si no hay mejoría a las 2 semanas → considerar otro diagnóstico।
Tratamiento: Pre HAART supervivencia promedio (aún con tto antitoxo) 10 meses. TTO de elección: pirimetamina + sulfadiazina + leucovorina 6 semanas terapia de inducción. 6 semanas terapia de mantenimiento (con dosis mas bajas). Tto exitoso >70%–85%
Si no tolera sulfadiazina:
pirimetamina + clindamicina + leucovorina (<>Linfoma Primario SNC
2da causa de enf focal SNC en HIV Prevalencia estable a pesar del HAART। Se ve en SIDA avanzado →CD4 <50>no Hodgkin। Tipo B. Alto grado.Agresivos। Poco común afección extra SNC. Etiopatogenia.
EBV (virus de Epstein Barr) y Linfoma primario de SNC: En pacientes con SIDA ,el genoma del Virus Epstein-Barr (EBV) se encuentra en las células de linfoma primario de SNC en casi el 100% de los casos. Factores por los cuales la infección con EBV puede llevar a Linfoma en SIDA: Capacidad del EBV de transformar células B Mutaciones inducidas por el EBV en genes supresores de tumores , como el p53. Depleción de células T CD 8 específicas para el EBV por el HIV Disregulación inmune y expansión no controlada de células B en las etapas tardías del SIDA Clínica: Alteración del estado mental (confusion, pérdida de memoria, letargia) 48%–60% hemiparesia, disfasia, o trastornos sensoriales, 31%–78%; convulsiones 15%–41%; pares craneales 10%–18%; cefalea 5%–45% síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de > 10% de peso)
LCR
Físico químico inespecífico: aumento de proteínas, leve pleocitosis mononuclear
Citológico LCR:
Diagnostico en 10%–30% de linfoma no Hodgkin’s en pac HIV (-). <> 80% (50 -100%)
Especificidad 94% - 100%
Estudio standard en pacientes con lesiones focales que refuerzan en SNC.
Imágenes
Lesiones en gral supratentoriales y multicéntricas , pero 33- 50% lesiones únicas.
TC o RMI:
lesiones en gral: Son hipodensas en TC – hipointensa T1, hiperintensa en T2
pero que pueden ser isodensas o hiperdensas en TC e isontensa o hipointensa en RMI T2 (característico)
Realce con contraste homogéneo o en anillo.
Edema y efecto de masa
En cerebro, cerebelo., Ganglios basales , T del E.
Localizaciones características:
Adyacentes a espacios con LCR periventricularer o meningeas
Cuerpo calloso. Pueden cruzar a través del cuerpo calloso
Diseminación subependimaria
Tratamiento:
Pre-HAART: superviviencia media sin tto 1–2.5 meses
Como es multifocal gte no se puede resecar completamente por cirugía.
Terapia radiante
En un 50%–75% de los casos, radioterapia (cranial whole-brain radiation) reduce el tamaño del tumor y mejora los síntomas , pero con una mejoría media en la supervivencia de solo 1 a 3 meses.
debido a la gran Intensidad trae secuelas importantes.
Radioterapia 3D. Gamma Unit
Actualmente protocolos que combinan quimio con Radioterapia mejor respuesta.
Quimio : Metotrexate (+ leucovorina) sistémica o intratecal ,sola o acompañada.
HAART ?
¿Toxoplasmosis o Linfoma? ( Duda cotidiana)
Linfoma (+ que toxoplasmosis):
Lesión solitaria
Periventricular
Diseminación subependimaria.
Realce homogéneo.
Pero con la clínica, laboratorio, imágenes no hay especificidad suficiente para diferenciar Linfoma de Toxoplasmosis
A veces coincide mas de un proceso.
Nuevos tests diagnósticos:
Espectroscopía por RMI
Para diferenciar Toxoplasmosis -Linfoma primario deSNC - LMP.
Algunos autores encontraron diferentes perfiles de metabolitos. Otros no.
Toxoplasmosis -> aum del lactato/lípidos, inespecífico.
Linfoma Primario de SNC > aumento de colina
LMP-> aumento de colina
Coeficientes de difusión por RMI
Perfusión por RMI
Algunos estudios encontraron un aumento significativo en el volumen de sangre relativo en linfomas.
Thallium-201 Single-Photon Emission CT (SPECT)
Para diferenciar Linfoma primario de SNC de Toxoplasmosis.
Las células tumorales tienen una mayor actividad metabólica acumulan más Talio 201 que el tejido normal alrededor.
Comparación con otras áreas del cerebro no afectadas.
Lesiones que no retienen talio: negativas/no malignas.
Sensibilidad 60 - 70% Especificidad 89%
Corticoides no disminuirían la Sensibilidad de esta técnica.
Tomografía por Emisión de Positrones. (PET)
Las células malignas captan el trazador a una tasa mayor que el tejido no maligno.
Tumores → hipermetabolicos o “calientes”.
Toxoplasmosis → Hipometabólico.
Linfoma primario SNC → hipermetabolico.
LMP → Hipo o hipermetabolico.
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva(LMP)
LMP → Desmielinización de SNC por Virus JC
Prevalencia en SIDA 0,9 – 1,8%
No habría disminuido demasiado con HAART.
Patogenia:
Causada x Virus JC
Papovavirus que contiene ADN
Se adquiere de manera asintomática en la niñez o adolescencia
Infecta hasta al 90 % de la población gral.
Infección aguda asintomática.
LMP única enfermedad a la que se lo asocia.
Permanece latente en tejido linfoide y riñón y puede reactivarse durante períodos de inmunosupresión.
Ataque a oligodendrocitos
Inclusiones virales en la oligodendroglía.
Desmielinización multifocal
Manifestación tardía del SIDA (CD4 35–104 c/microL)
Pero en un 7%–25% de los pac. CD4 >200 c/microL
Clínica
Lo mas característico es el déficit cognitivo + signos de foco
Inicio subagudo y progresión lenta.
Los síntomas dependen de localización:
Déficits cognitivos, trastornos del habla, hemiparesia, dificultad en la marcha, incoordinación de las piernas.Alteraciones visuales 30%–50%, hemianopsia homónima, cuadrantopsia o ceguera cortical (Síndrome de Antón)
LCR
Físico químico en LCR no es diagnóstico(inespecífico)
Aumento leve de proteínas.
Pleocitosis mononuclear leve (<20>Imágenes TC hipodensas / RMI hipoI T1 hiperI T2 En gral. Lesiones múltiples y bilaterales, pero en ocasiones lesiones únicas. Localización: en cualquier zona de la sustancia blanca Mas común en lóbulo . frontal, parietal, occipital Pueden estar en fosa posterior. Puede afectar sustancia gris pero solamente junto a afectación de la sustancia blanca. No efecto de masa ni realce con Gadolinio (salvo reconstitución inmunológica)
Diagnóstico Diagnóstico definitivo biopsia… Pero se difiere la biopsia en pacientes con: síntomas característicos Imagen compatible y PCR LCR JCV (+)। Dx diferencial: Encefalitis CMV Demencia por HIV PML se diferencia de toxoplasmosis y linfoma x imágenes + clínica + laboratorio। Tratamiento HAART tratamiento standard para pacientes con LMP. Mejoría de supervivencia en pacientes que reciben HAART. Mecanismo de acción HAART → inmunurestauración. Tasa de supervivencia a 6 meses de pacientes que recibieron inhibidores de proteasa, el doble de los que no lo recibieron. Ocasionalmente: la LMP aparece en pacientes que estan recibiendo HAART. Sindrome de reconstitución inmune → lesiones que realzan Pacientes con LMP que no mejoran neurológicamente con HAART a pesar de una buena respuesta virológica e inmunológica. Reconstitución inmune versus Historia natural de la enfermedad Pronóstico Tradicionalmente pobre, sobrevida 1 – 6 meses. Pero aprox. 8% de los pacientes tienen un curso mas benigno, con recuperación e incluso remisión.
Lesiones por कमव
40 – 100% de la población general (+) para CMV CMV cerebral. en SIDA → por reactivación (en gral. de retinitis o enfermedad gastrointestinal). En pacientes con: bajos CD4 (<50> 100.000 copias /ml)
MAC/MAI previo
Subdiagnosticado: en autopsias CMV en 12%–40% de cerebros.
Dificultad diagnóstica → es común que haya otra enfermedad oportunista en SNC cuando CMV es diagnosticado.
CMV y SNC : 1) Ventriculoencefalitis। 2) Encefalitis difusa micronodular।
Ventriculoencefalitis:
Clínica: inicio rápidamente progresivo o subagudo
Fiebre, somnolencia, bradipsiquia, desorientación, deficits focales, convulsiones cefalea déficits de pares craneales, nistagmo, signos de foco en 30% de los casos
LCR
Aumento de proteínas. Pleocitosis
Ventriculoencefalitis aislada → la pleocitosis es de mononucleares.
Si hay radiculomielitis concomitante → predominancia de neutrofilosy/o hipoglucorraquia
RMI
Agrandamiento ventricular progresivo
Realce periventricular
Hiperintensidad periventricular en T2
Encefalitis difusa micronodular:
Micronódulos multifocales difusos:
En sustancia gris
Corteza ,
Ganglios basales
Tronco cerebral
Cerebelo
Pueden presentarse como síndrome demencial
Diagnóstico
IgG CMV en plasma → si negativo aleja el diagnóstico pero no lo descarta
Cultivo LCR → (+) 10 - 25%
PCR LCR CMV S >80% E >90%.
Tratamiento
CMV SNC mal pronóstico.
Muerte 1–7 meses.
Ganciclovir bajas concentraciones en LCR, pobre respuesta.
Foscarnet, mejor concentración en LCR.
A pesar de la falta de datos se justificaría la terapia combinada.
Un estudio combinó foscarnet-ganciclovir en 31 pac con CMV neurológica supervivencia media 94 días, comparado con 42 días de un grupo control histórico tratado con monoterapia.
Mayor toxicidad.
HAART a todos.
Otras infecciones que pueden dar lesiones focales en SNC
Cryptococcus neoformans, *
Mycobacterium tuberculosis.*
Histoplasma capsulatum, *
Chagas
Nocardia species, Nocardia a menudo se presenta como multiples abscesos cerebrales.
Varicella-zoster
Aspergillus.
Listeria monocytogenes,
Treponema pallidum.
Son mas comúnmente causa de meningitis pero se pueden presentar como procesos focales
Criptococosis
<>Tuberculosis
Lesiones Focales TBC en HIV Por infección primaria o por reactivación de lesión latente. Tuberculomas Abscesos cerebrales tuberculosos Independiente de CD4 Pero si CD4 <>centro con necrosis caseosa, cápsula.
Unicos o múltiples.
Edema perilesional.
Evidencia de TBC en otros niveles o TBC previa en <>Chagas
Chagas – Lesiones focales de SNC Generalidades: Causada por Trypanosoma cruzi Infección aguda → parasitemia a niveles altos. ↓ Meses Infección crónica → parasitemia intermitente a niveles bajos. Reactivación Chagas en SIDA (<200> S pero tardan 2-8 semanas en hacerse positivos
Serología IgG en crónicos
Para decir que es + se requieren 2 técnicas distintas +. ( hemaglutinacion indirecta, aglutinación directa , fijación de complemento, inmunofluorescencia indirecta, y ELISA)
Serología (–) no descarta.
1ro. Serología.
2do. Métodos directos (sangre – LCR - biopsia).
Si gota gruesa (+) → PL
Confirma DX PL tripomastigote en LCR o Biopsia.
Tratamiento
1ra. Línea Benznidazol,
5–8 mg/kg/día x 30 – 60 días.
Efectos adversos neuropatía periféricarash y granulocitopenia
2da. Línea Nifurtimox, 10 mg/kg/día. Efectos adversos anorexia, nausea, vómitos, dolor abdominal y pérdida de peso, inquietud, convulsiones, y neuropatía periférica
Biopsia cerebral
Sigue siendo el Gold Standard para las lesiones focales en HIV.
Técnica mas común biopsia estereotáxica guiada por TAC o RMI.
Dx definitivo en mas de 90% de los casos.
18 % de las biopsias→Dx de lesión distinta de Toxoplasmosis, Linfoma primario de SNC o LMP .
6 % de las biopsias → mas de un diagnóstico de la muestra de una sola lesión.
Presentó la Dra Belén Tillet
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