Mujer de 86 años con anorexia, pérdida de pesoy lesiones hepáticas.

 Una mujer de 86 años acudió al servicio de urgencias de este hospital debido a anorexia, pérdida de peso y debilidad.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta tres semanas antes de la consulta actual, cuando desarrolló anorexia con una ingesta oral mínima. Notó debilidad generalizada y tenía dificultad para levantarse de la cama y realizar las actividades cotidianas. Debido al empeoramiento progresivo de los síntomas, una amiga la llevó al servicio de urgencias de este hospital.

En la exploración realizada en urgencias, la frecuencia cardíaca era de 85 latidos por minuto, la temperatura oral de 35,9 °C, la presión arterial de 113/56 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 97 % mientras el paciente respiraba aire ambiente. La exploración física reveló ictericia conjuntival leve, crepitantes basales finos en los pulmones y sensibilidad a la palpación profunda del cuadrante superior derecho sin rebote ni defensa muscular. No se detectó organomegalia ni adenopatía.

La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis, realizada tras la administración de contraste intravenoso ( Figura 1A y 1B ), reveló coledocolitiasis, engrosamiento de las paredes de los conductos biliares y dilatación ductal leve intrahepática y extrahepática. Además, se identificaron cuatro lesiones hepáticas hipodensas indeterminadas en los lóbulos izquierdo y derecho del hígado. Una de las lesiones, ubicada en el segmento hepático 4, medía 4,5 cm en su mayor dimensión.

 

Figura 1. Tomografía computarizada del abdomen y la pelvis.

Una imagen axial del abdomen y la pelvis, obtenida tras la administración de contraste intravenoso (Panel A), muestra una lesión intrahepática heterogénea e hipodensa en el segmento 8 (flecha). Una imagen axial con contraste, obtenida a la altura del conducto biliar común distal (Panel B), muestra dilatación ductal y coledocolitiasis (flecha)

 

Se administró solución de Ringer lactato por vía intravenosa y cloruro de potasio por vía oral. Posteriormente, la paciente fue ingresada en el hospital.

Una revisión de sistemas destacó anorexia y una pérdida de peso de 7 kg durante las 3 semanas previas. La paciente no refirió fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, dolor abdominal, náuseas, prurito, oscurecimiento de la orina, hematoquecia, melena, heces acólicas ni molestias abdominales posprandiales. Su historial médico destacaba por hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad pulmonar fibrótica no progresiva de larga evolución, deterioro cognitivo leve y carcinoma ductal localizado con receptores de estrógeno positivos que había sido tratado con mastectomía y terapia con tamoxifeno 30 años antes. Los medicamentos incluían metformina, donepezilo y rosuvastatina. No tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. Era originaria del este de Asia, pero había vivido en Massachusetts durante décadas, sin viajes internacionales recientes. Era viuda, vivía con una amiga y tenía un gato como mascota. Su historial familiar destacaba por cálculos biliares en su madre.

Los resultados de las pruebas de laboratorio fueron notables por un nivel de potasio de 3,0 mmol por litro (rango de referencia, 3,4 a 5,0), un nivel de fosfatasa alcalina de 418 U por litro (rango de referencia, 45 a 115) y un nivel de bilirrubina total de 2,2 mg por decilitro (38 μmol por litro; rango de referencia, 0,0 a 1,0 mg por decilitro [0 a 17 μmol por litro]). Los niveles sanguíneos de antígeno carcinoembrionario, CA 19-9 y CA 15-3 estaban dentro de los límites normales. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo y no se observó crecimiento; los resultados de pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1 .

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Se realizó una resonancia magnética (RM) abdominal y una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) el primer día de hospitalización ( Figura 2A, 2B y 2C ). La CPRM confirmó la presencia de coledocolitiasis y mostró dilatación de los conductos biliares con engrosamiento de la pared e hipercaptación. Las cuatro lesiones hepáticas previamente identificadas en los segmentos 2, 4, 7 y 8 mostraron una intensidad de señal heterogénea en las imágenes ponderadas en T2, realce irregular y restricción de la difusión.

 

Figura 2. Resonancia magnética abdominal e imagen de colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM).

Se realizó una resonancia magnética abdominal y una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) el primer día de hospitalización. Una imagen axial ponderada por difusión con valor b intermedio (Panel A) y una imagen ponderada en T1 con supresión de grasa obtenida tras la administración de contraste intravenoso (Panel B) muestran lesiones hepáticas en los segmentos 4 y 7 con difusión restringida y realce irregular, respectivamente (flechas). Una imagen coronal oblicua de proyección de máxima intensidad reformateada obtenida de la CPRM (Panel C) muestra coledocolitiasis en el conducto biliar común distal (flecha) y dilatación de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos.

Se realizó una prueba de diagnóstico.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 86 años presenta anorexia, pérdida de peso y lesiones hepáticas. Para elaborar un diagnóstico diferencial en este caso, utilizaré varios principios fundamentales del razonamiento clínico: esquemas de enfermedad, representación del problema y teoría del proceso dual. ¹ Como médicos, debemos ser conscientes de nuestras tendencias iniciales al abordar un caso, ya que un pensamiento rápido y precipitado nos expone al riesgo de llegar a conclusiones apresuradas, lo que podría conducir a un diagnóstico erróneo. Mediante un enfoque metódico y siguiendo la estructura de una declaración de representación del problema, exploraré algunos de los matices del caso de esta paciente para llegar a un diagnóstico presuntivo.

Una forma de abordar el caso de esta paciente sería centrarse en las múltiples lesiones hepáticas, que constituyen la característica más singular y distintiva de su cuadro clínico. Esta estrategia agilizará inicialmente el proceso diagnóstico para asegurar un amplio diagnóstico diferencial antes de incorporar los demás síntomas de la paciente. El diagnóstico diferencial de las lesiones hepáticas, independientemente de los factores de riesgo epidemiológicos de la paciente, incluye lesiones hepáticas nodulares y quísticas benignas, cáncer, infección y malformaciones vasculares.

Basándome en las características de la presentación clínica de esta paciente, plantearía el caso como el de una mujer de 86 años con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de cáncer de mama, que presenta una enfermedad subaguda caracterizada por caquexia, lesión hepática colestásica y lesiones hepáticas. Utilizaré los componentes de esta descripción del problema para acotar el diagnóstico diferencial.

 

Definición del sustrato

Es fundamental considerar los factores de riesgo específicos de cada paciente para las enfermedades, lo que en el razonamiento clínico se conoce como definir el sustrato. En esta paciente, destacaría su edad avanzada, antecedentes de cáncer de mama y diabetes mellitus tipo 2. También padece fibrosis pulmonar, pero es improbable que esta afección contribuya a su cuadro clínico actual. Centrarse en estos detalles nos permite acotar aún más el diagnóstico diferencial, descartando diagnósticos irrelevantes.

 

Hiperplasia nodular regenerativa y enfermedad hepática poliquística

Las afecciones asociadas con lesiones hepáticas nodulares, como la hiperplasia regenerativa nodular, son menos frecuentes en adultos mayores que en personas jóvenes, y los nódulos regenerativos suelen desarrollarse en el contexto de cirrosis, ^² enfermedad que este paciente no presenta. Por lo tanto, podemos descartar afecciones asociadas con lesiones hepáticas nodulares.

La enfermedad hepática poliquística es asintomática en el 95 al 98 % de las personas afectadas, pero cuando las lesiones quísticas causan síntomas, suelen ser consecuencia del estiramiento capsular o la compresión de estructuras adyacentes. ³ Aunque la enfermedad hepática poliquística puede presentarse en mujeres de edad avanzada, las lesiones quísticas características no coinciden con los hallazgos de las imágenes en esta paciente. La presencia de quistes hepáticos simples es igualmente improbable en esta paciente según los resultados de sus imágenes, a pesar de la prevalencia de estos quistes entre los adultos mayores. ⁴

 

Cáncer

A primera vista, se podría suponer rápidamente que el cáncer es responsable de la pérdida de peso, el malestar y las lesiones hepáticas multifocales de la paciente. Tanto sus antecedentes de cáncer de mama como su edad avanzada aumentan el riesgo de desarrollar un cáncer nuevo o recurrente. El cáncer de mama metastatiza al hígado en aproximadamente el 50 % de las pacientes con enfermedad metastásica. Si bien puede ocurrir una recurrencia tardía con enfermedad metastásica, sería muy inusual que se produjera una recurrencia 30 años después del diagnóstico y tratamiento iniciales. ⁵ Podría tratarse de un nuevo cáncer. Entre las posibles consideraciones se incluyen una neoplasia hepatobiliar primaria (p. ej., carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma); una lesión metastásica de un sitio distante como el tracto gastrointestinal, el pulmón o el páncreas; y melanoma. ⁶ Sin embargo, la corta duración de 3 semanas de la enfermedad de la paciente es incompatible con el ritmo de la mayoría de los cánceres que causan lesiones hepáticas, ya que se requiere tiempo para que la replicación celular necesaria forme una lesión maligna lo suficientemente grande como para causar el grado de síntomas que se observa en esta paciente. Por lo tanto, la evolución de su enfermedad nos aleja de un diagnóstico de cáncer y nos acerca a un diagnóstico de infección o malformaciones vasculares.

 

Denominación del síndrome clínico

El componente final de la representación del problema consiste en nombrar el síndrome clínico. Además de las lesiones hepáticas multifocales, la evolución clínica del paciente se caracteriza por caquexia, con una pérdida de peso de 7 kg, y lesión hepática colestásica, lo que sugiere un proceso inflamatorio que conduce a daño hepático y catabolismo tisular. Al considerar estas características y las lesiones hepáticas en las imágenes transversales, puedo descartar rápidamente otros diagnósticos, incluidas malformaciones vasculares y tumores hepáticos. Las malformaciones vasculares y los tumores hepáticos suelen ser clínicamente asintomáticos y es poco probable que produzcan el grado de caquexia que se observa en este paciente. ^7,8

 

Abscesos hepáticos no piógenos y equinocócicos

En definitiva, la infección es el diagnóstico más probable en el caso de este paciente.Las lesiones hepáticas debidas a infecciones pueden agruparse en abscesos piógenos, abscesos no piógenos y quistes equinocócicos. Con base en el riesgo epidemiológico de esta paciente y las características de las imágenes, podemos descartar abscesos hepáticos no piógenos y quistes equinocócicos. Los abscesos hepáticos no piógenos pueden ser causados ​​por una infección con Entamoeba histolytica , que suele ocurrir en hombres jóvenes. Un absceso hepático causado por la infección por E. histolytica se manifiesta con mayor frecuencia como una lesión solitaria. En Estados Unidos, aproximadamente el 20% de los abscesos hepáticos son causados ​​por este patógeno. ⁹ Esta paciente ha vivido en Massachusetts urbano sin viajes recientes epidemiológicamente significativos, pero podría haber tenido posibles exposiciones durante su tiempo en Asia Oriental.

Aunque el riesgo de exposición de la paciente en Asia Oriental es suficientemente remoto como para reducir la preocupación por el desarrollo de amebiasis ahora, los quistes equinocócicos pueden persistir durante décadas antes de causar síntomas, que generalmente ocurren debido al efecto de masa o la ruptura espontánea con la consiguiente anafilaxia. ¹⁰ Sin embargo, las especies de Echinococcus no son tan comunes en Asia Oriental como en otras regiones. Además, las lesiones de esta paciente no son quísticas, no tiene eosinofilia periférica y es bastante sintomática. Todas estas características hacen improbable el diagnóstico de enfermedad hepática debida a una infección equinocócica. Por lo tanto, centraré mi enfoque en un absceso hepático multifocal piógeno, ya que este diagnóstico coincide con la historia clínica de la paciente, el examen físico y los hallazgos de las imágenes transversales.

 

Absceso hepático piógeno

Diversos mecanismos pueden dar lugar al desarrollo de un absceso piógeno. Entre ellos, los más relevantes para el caso de este paciente incluyen la infección biliar ascendente, el drenaje venoso de una infección intraabdominal, la diseminación hematógena de una infección del torrente sanguíneo y la extensión directa desde un foco infeccioso adyacente. Para comparar estos cuatro escenarios, me centraré en las características distintivas de cada uno. La infección biliar es la causa de la mayoría de los casos de absceso piógeno.⁹ En estos casos, los cálculos biliares u otras causas de obstrucción del conducto biliar común, con o sin colangitis manifiesta, pueden servir como punto de anclaje para una infección polimicrobiana ascendente y la posterior formación de un absceso.

Los abscesos piógenos que se forman a partir de una fuente no biliar pueden desarrollarse como resultado de la extensión directa de una infección adyacente, como colecistitis, un absceso perinéfrico o un absceso subfrénico. Los abscesos monomicrobianos derivados de la diseminación hematógena suelen ocurrir en pacientes con bacteriemia. Los microorganismos entéricos, Staphylococcus aureus y especies de estreptococos son las bacterias causantes más comunes. Más recientemente, la infección por cepas hipervirulentas de Klebsiella pneumoniae se ha convertido en una causa importante de abscesos hepáticos resultantes de la diseminación hematógena, especialmente en pacientes del este y sureste de Asia. ¹¹ Finalmente, una infección intraabdominal distante, como una diverticulitis latente o una colitis, puede causar un absceso piógeno a través del drenaje venoso portal y, por lo general, afecta al lóbulo derecho del hígado.

Al comparar los cuadros clínicos de estas cuatro causas de absceso piógeno con la historia clínica de este paciente, los hemocultivos negativos y los hallazgos en las imágenes de tomografía computarizada, sospecho que una infección biliar ascendente es el diagnóstico más probable, dada la evidencia de colestasis y cálculos biliares en las imágenes. Para confirmar el diagnóstico de absceso hepático piógeno y descartar la presencia de metástasis hepáticas o un tumor hepatobiliar primario, recomendaría realizar una biopsia hepática para evaluación patológica y cultivo.

Diagnóstico Presuntivo

Absceso hepático piógeno, probablemente originado en las vías biliares.

 

Estudios diagnósticos y discusión del tratamiento.

Ante la detección de coledocolitiasis mediante colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM), se planificó una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Además, la presencia de múltiples masas hepáticas en las imágenes sugería metástasis y justificaba una evaluación adicional mediante ecografía endoscópica y biopsia con aguja fina guiada para su confirmación patológica.

Se realizó una endoscopia digestiva alta inicial ( Figura 3A ). Tras no observarse anomalías en el esófago, el estómago ni el duodeno, se introdujo el ecoendoscopio lineal terapéutico hasta el estómago. Desde el cardias gástrico, se identificó una masa redondeada en el lóbulo izquierdo del hígado. La masa era lobulada, de aspecto multiquístico y medía 30 mm en su diámetro transversal máximo. Se realizó una biopsia con aguja fina de la masa utilizando una aguja de biopsia de calibre 22.

 

Figura 3. Imágenes endoscópicas.

Una imagen del conducto biliar obtenida durante una endoscopia digestiva alta asistida con balón (Panel A) muestra lodo biliar extenso y pequeños fragmentos de cálculos. No se observa obstrucción fija en el conducto biliar principal ni en las ramas intrahepáticas. Una imagen inicial de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) (Panel B) muestra múltiples opacidades de llenado compatibles con cálculos biliares, junto con una masa hepática multiquística. La imagen final de CPRE (no mostrada) no mostró obstrucción, por lo que no se realizó la colocación de un stent biliar. Las imágenes de ultrasonido endoscópico (Paneles C y D) muestran una masa heterogénea y bien circunscrita en el lóbulo izquierdo del hígado (Panel C, flechas) y múltiples cálculos biliares en el conducto biliar (Panel D). Nótese que el recuadro gris en la parte superior central de los Paneles C y D oculta un pequeño artefacto.

 

 

A continuación, se realizó una CPRE ( Figura 3B ). Tras la canulación del conducto biliar, las imágenes de ecografía endoscópica mostraron una masa heterogénea y bien delimitada en el lóbulo izquierdo del hígado ( Figura 3C ) y un conducto biliar común moderadamente dilatado con numerosos defectos de llenado compatibles con cálculos biliares ( Figura 3D ). Se realizó una esfinterotomía biliar completa. Se extrajo abundante lodo biliar y fragmentos de cálculos mediante un balón de extracción.

 

Discusión patológica

Se envió una muestra de biopsia de la masa hepática para evaluación patológica. La muestra contenía un absceso caracterizado por tejido necrótico y un infiltrado inflamatorio mixto. La tinción con hematoxilina y eosina ( Figuras 4A y 4B ) reveló áreas de necrosis con un infiltrado compuesto por neutrófilos, linfocitos y macrófagos, compatible con inflamación aguda. Estos hallazgos sugirieron fuertemente una infección, aunque el microorganismo causante específico permaneció sin determinar.

 

Figura 4. Muestra de biopsia del hígado.

La tinción con hematoxilina y eosina (paneles A y B) muestra parénquima hepático necrótico con un infiltrado inflamatorio mixto, que incluye neutrófilos, linfocitos y macrófagos (panel A) y cambios inflamatorios compatibles con un proceso infeccioso agudo (panel B). La tinción de Ziehl-Neelsen de una muestra de biopsia para bacilos ácido-resistentes (panel C) es negativa. La tinción con ácido peryódico de Schiff con diastasa (panel D) no muestra evidencia de organismos fúngicos. La tinción de Grocott-Gomori con plata metenamina (panel E) no muestra elementos fúngicos. La tinción de Gram, realizada con la técnica de Brown-Hopps (panel F), es negativa para bacterias identificables. En una placa doble de agar sangre y agar MacConkey (panel G), se observa crecimiento bacteriano. El lado de agar sangre de la placa permite el crecimiento de organismos grampositivos y gramnegativos, pero no los diferencia. En el lado del agar MacConkey, hay un crecimiento abundante de un organismo gramnegativo fermentador de lactosa (como lo demuestra el color rosa, que se produce por la fermentación de la lactosa en el agar MacConkey), lo que concuerda con el crecimiento de Escherichia coli .

 

Varias afecciones pueden presentar características histológicas similares. Los cánceres hepáticos, como el carcinoma hepatocelular y los tumores metastásicos, también pueden manifestarse con necrosis e infiltrados inflamatorios, pero suelen caracterizarse por márgenes más irregulares, atipia celular y distorsión arquitectónica. Además, las enfermedades granulomatosas, como la tuberculosis y la sarcoidosis, pueden manifestarse con granulomas en el hígado; estos no se observaron en este caso, lo que respalda aún más el diagnóstico de un absceso no granulomatoso. La tinción de Ziehl-Neelsen ( Figura 4C ) para bacilos ácido-alcohol resistentes fue negativa, lo que descarta una infección por micobacterias.

Las infecciones fúngicas, como las causadas por especies de Candida o Aspergillus, pueden provocar lesiones necróticas con infiltrados inflamatorios. Sin embargo, la tinción con ácido peryódico de Schiff con diastasa y la tinción de plata metenamina de Grocott-Gomori ( Figuras 4D y 4E ) no mostraron elementos fúngicos definitivos.

La tinción de Gram, realizada mediante el método de Brown-Hopps ( Figura 4F ), permite identificar bacterias tanto grampositivas como gramnegativas, pero en este caso no se identificó ningún patógeno específico. A pesar de una evaluación patológica exhaustiva, no se detectó ningún microorganismo de forma concluyente, lo que subraya la necesidad de realizar una evaluación microbiológica más completa para orientar el diagnóstico y el tratamiento.

Diagnóstico anatómico

Absceso hepático piógeno.

 

Discusión adicional sobre la gestión

Los resultados de la biopsia fueron compatibles con un absceso hepático piógeno, por lo que se consultó al servicio de enfermedades infecciosas para su posterior manejo. Buscamos identificar posibles fuentes de esta infección y considerar los patógenos más probables.

Los abscesos hepáticos piógenos suelen originarse en las vías biliares debido a afecciones como colangitis, obstrucción biliar (p. ej., estenosis o cálculos biliares) o extensión directa desde estructuras infectadas adyacentes. Otras causas incluyen la diseminación por la vena porta asociada a afecciones gastrointestinales (p. ej., peritonitis, diverticulitis, apendicitis y cáncer de colon), la diseminación hematógena desde la circulación sistémica (p. ej., endocarditis y bacteriemia) y traumatismos o procedimientos como la biopsia hepática.

En este paciente, las imágenes revelaron coledocolitiasis con dilatación ductal intrahepática y extrahepática leve, lo que sugirió un origen en las vías biliares. Se sospechó de bacterias entéricas, que suelen causar infecciones polimicrobianas, con organismos tanto aerobios como anaerobios. Los patógenos comunes incluyen especies de enterobacterales (p. ej., Escherichia coli y K. pneumoniae ), especies de estreptococos (especialmente el grupo Streptococcus anginosus , anteriormente conocido como el grupo S. milleri ) y especies de enterococos. Los anaerobios como las especies de bacteroides y fusobacterium también se asocian frecuentemente con abscesos hepáticos piógenos, pero a menudo no se notifican debido a las dificultades de laboratorio para el aislamiento en cultivo. ¹² S. aureus es una causa común de infección en casos que implican diseminación hematógena o traumatismo; sin embargo, sería improbable que se originara en las vías biliares. Las infecciones fúngicas (p. ej., infección por especies de Candida) son menos comunes en pacientes inmunocompetentes que en pacientes inmunodeprimidos. Además, consideramos la posibilidad de infección por micobacterias (por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis ) o por un parásito (por ejemplo, especies de Echinococcus y E. histolytica ), pero estas infecciones serían raras en un paciente sin factores de riesgo relevantes.

A continuación, nuestro objetivo fue priorizar la identificación de patógenos.Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo porque los cultivos pueden ser positivos hasta en el 50% de los casos de absceso hepático piógeno; en este paciente fueron negativos. ^12,13 Se recomendó el drenaje percutáneo de los abscesos guiado por TC con fines diagnósticos y terapéuticos, lo que permitió la obtención de muestras para cultivo y mejoró el control del foco infeccioso. Un drenaje adecuado también puede acortar potencialmente la duración de la antibioticoterapia. ¹⁴ Debido a que la condición de este paciente era clínicamente estable, no se administraron antibióticos hasta que se realizó la aspiración, con la esperanza de optimizar el rendimiento del cultivo.

Tras el drenaje, se inició un tratamiento antibiótico empírico dirigido a los microorganismos aerobios y anaerobios entéricos más probables. La paciente no había recibido tratamiento antibiótico recientemente y no tenía antecedentes conocidos de infecciones multirresistentes. Por lo tanto, el tratamiento podría incluir una cefalosporina de tercera o cuarta generación más metronidazol o un betalactámico con inhibidor de betalactamasa (p. ej., piperacilina-tazobactam o ampicilina-sulbactam). Una vez que se obtienen los resultados del cultivo del paciente, se puede ajustar la terapia antibiótica para atacar el patógeno específico. Sin embargo, la cobertura empírica contra anaerobios generalmente se continúa incluso sin aislar un organismo anaerobio, ya que el aislamiento de estos organismos en cultivo puede ser difícil. ¹²

El tratamiento antibiótico suele continuarse durante 4 a 6 semanas, dependiendo de la gravedad de la infección y la respuesta del paciente al tratamiento. En presencia de colecciones no drenadas, pueden ser necesarios tratamientos más prolongados. También se puede considerar la transición de antibióticos intravenosos a orales en pacientes con una buena respuesta clínica al drenaje.¹⁵  Las pruebas de imagen repetidas suelen ser útiles para evaluar la resolución del absceso; sin embargo, los hallazgos radiológicos pueden no reflejar la respuesta clínica y, en última instancia, la duración del tratamiento debe guiarse por la respuesta clínica del paciente. ¹⁶

 

Discusión patológica adicional

El aspirado obtenido del hígado se cultivó tanto en agar sangre como en agar MacConkey. El agar sangre proporciona un medio rico que favorece el crecimiento de una amplia gama de microorganismos, incluyendo bacterias grampositivas y gramnegativas comunes. En cambio, el agar MacConkey es selectivo para bacterias gramnegativas, en particular las entéricas. El uso de ambos medios aumenta la probabilidad de detectar todo el espectro de posibles patógenos.

Se observó crecimiento bacteriano en una placa doble de agar sangre y agar MacConkey ( Figura 4G ), lo que sugirió la presencia de una población microbiana mixta. Posteriormente, se utilizó espectrometría de masas de tiempo de vuelo con ionización/desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF) para la identificación microbiana precisa; esta técnica permitió la detección exacta de E. coli como el agente causal. La identificación de E. coli en este caso sugirió una fuente de infección gastrointestinal o hepatobiliar, o bien una diseminación hematógena o venosa portal desde vísceras distantes, dado que esta bacteria es un patógeno común en infecciones intraabdominales.

Diagnóstico patológico

Absceso hepático piógeno debido a una infección por Escherichia coli.

Seguimiento

Tras el procedimiento diagnóstico, la paciente recibió inicialmente tratamiento con piperacilina-tazobactam, que posteriormente se cambió a ceftriaxona y metronidazol según los resultados de las pruebas de sensibilidad antimicrobiana. Tras la mejoría clínica, su tratamiento se modificó a amoxicilina-ácido clavulánico oral y fue dada de alta con instrucciones para continuar la terapia antibiótica y con un seguimiento ambulatorio regular.

Un mes después del alta, la paciente presentó náuseas y una ingesta oral deficiente persistente, sin fiebre, escalofríos, dolor abdominal ni vómitos. Refirió incumplimiento intermitente del tratamiento antibiótico prescrito, alegando los síntomas como motivo de las dosis omitidas. Una tomografía computarizada (TC) de control, realizada para evaluar cualquier cambio desde el estudio de imagen anterior, reveló inflamación residual y edema persistente, pero sin nuevas lesiones ni colecciones líquidas drenables. El tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico oral se cambió a un ciclo de 6 semanas de ciprofloxacino y metronidazol orales, que provocó menos síntomas que el régimen anterior. Una TC de seguimiento mostró una mejoría adicional y, al finalizar el tratamiento antibiótico, la paciente presentó una excelente resolución clínica; recuperó el apetito, su peso volvió a su nivel basal y los síntomas desaparecieron.

Diagnóstico final

Absceso hepático piógeno multifocal debido a una infección por Escherichia coli .

 

 

 

Traducido de:

Case 12-2026: An 86-Year-Old Woman with Anorexia, Weight Loss, and Liver Lesions

Authors: Margaret M. Chapman, M.D., Rory L. Cochran, M.D., Ph.D., Kumar Krishnan, M.D., Kristen M. Hysell, M.D., M.P.H., and Ahmad Alkashash, M.B., B.Ch.Author Info & Affiliations

Published April 22, 2026 N Engl J Med 2026;394:1635-1645 DOI: 10.1056/NEJMcpc2412525 VOL. 394 NO. 16.

 https://www.elrincondelamedicinainterna.com/2026/04/casos-clinicos-varon-de-65-anos-con.html

 

References

1.

Norman GR, Monteiro SD, Sherbino J, Ilgen JS, Schmidt HG, Mamede S. The causes of errors in clinical reasoning: cognitive biases, knowledge deficits, and dual process thinking. Acad Med 2017;92:23-30.

2.

Kaze E, Baldin P, Piessevaux H, Dahlqvist G. Nodular regenerative hyperplasia: report of 82 patients and systematic review of literature. United European Gastroenterol J 2024;12:1404-1416.

3.

Norcia LF, Watanabe EM, Hamamoto Filho PT, et al. Polycystic liver disease: pathophysiology, diagnosis and treatment. Hepat Med 2022;14:135-161.

4.

Moorthy K, Mihssin N, Houghton PW. The management of simple hepatic cysts: sclerotherapy or laparoscopic fenestration. Ann R Coll Surg Engl 2001;83:409-414.

5.

Rashid NS, Grible JM, Clevenger CV, Harrell JC. Breast cancer liver metastasis: current and future treatment approaches. Clin Exp Metastasis 2021;38:263-277.

6.

Tan EY, Danpanichkul P, Yong JN, et al. Liver cancer in 2021: Global Burden of Disease study. J Hepatol 2025;82:851-860.

7.

Matos AP, Velloni F, Ramalho M, AlObaidy M, Rajapaksha A, Semelka RC. Focal liver lesions: practical magnetic resonance imaging approach. World J Hepatol 2015;7:1987-2008.

8.

Sarangi S, Thirunavukkarasu B, Khera S, B S, Yadav T. Vascular tumors of the liver: a brief review. Ann Hepatobiliary Pancreat Surg 2023;27:329-341.

9.

Roediger R, Lisker-Melman M. Pyogenic and amebic infections of the liver. Gastroenterol Clin North Am 2020;49:361-377.

10.

Frider B, Larrieu E, Odriozola M. Long-term outcome of asymptomatic liver hydatidosis. J Hepatol 1999;30:228-231.

11.

Miller JM, Binnicker MJ, Campbell S, et al. Guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2024 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin Infect Dis 2024 March 5 (Epub ahead of print).

12.

Huang CJ, Pitt HA, Lipsett PA, et al. Pyogenic hepatic abscess: changing trends over 42 years. Ann Surg 1996;223:600-607.

13.

Chemaly RF, Hall GS, Keys TF, Procop GW. Microbiology of liver abscesses and the predictive value of abscess gram stain and associated blood cultures. Diagn Microbiol Infect Dis 2003;46:245-248.

14.

Chen Y-W, Chen Y-S, Lee SS, et al. A pilot study of oral fleroxacin once daily compared with conventional therapy in patients with pyogenic liver abscess. J Microbiol Immunol Infect 2002;35:179-183.

15.

Molton JS, Chan M, Kalimuddin S, et al. Oral vs intravenous antibiotics for patients with klebsiella pneumoniae liver abscess: a randomized, controlled noninferiority study. Clin Infect Dis 2020;71:952-959.

16.

K.C. S, Sharma D. Long-term follow-up of pyogenic liver abscess by ultrasound. Eur J Radiol 2010;74:195-198.

 

 

 

Casos Clínicos: Mujer de 63 años con antecedentes de diabetes e HTA que presenta rash cutáneo mucoso

 

Un colega de Machala envía estas imágenes con el siguiente texto:

Dr. quisiera compartir el siguiente caso de manera anónima, gracias

Mujer de 63 años acude por presentar desde hace 3 días lesiones en piel como las de la imagen, en mmss, axilas, y torax con prúrito intenso, asociado a úlcercas en labios y paladar con bastante dolor, niega fiebre, u otras molestias. Refiere consumir paracetamol y orfenadrina un día antes. Antecedente: Diabetes mellitus II tratada con hipoglicemiates desde hace 5años (metformina y glibenclamida), HTA tratada con enalapril desde hace 3 años. Antecedente del mismo cuadro hace un año, que remitió con tratamiento brindado en la posta, no recuerda más información.

Opinión: La coloración violácea, la forma, la nitidez de separación con  la piel normal, el tiempo de evolución, el comportamiento de esta lesión, el compromiso mucoso, y el hecho de haber padecido hace un año un cuadro similar (habría que interrogar sobre ingesta de fármacos en aquella oportunidad), son típicos del ERITEMA PIGMENTADO FIJO POR DROGAS. Se trata de una farmacodermia que puede afectar piel y mucosas, y cuando desaparece, suele reaparecer en el mismo sitio cada vez que el paciente se re expone a la droga causal. Los fármacos más frecuentemente involucrados en el trastorno son el sulfametoxazol-trimetoprim, los AINE, psicofármacos, anticonceptivos orales, pero casi cualquier medicamento puede producir y exacerbar el fenómeno cada vez que el paciente lo toma. De lo dicho se desprende que el diagnóstico es clínico, y el interrogatorio, es crucial. Lógicamente el tratamiento es la suspensión del medicamento que produce la lesión, en este caso creo que el paracetamol es el responsable y no volviera deber a tomarlo dado el riesgo mayor ante reexposiciones.

Un diferencial a tener en cuenta aunque mucho menos probable es síndrome de Stevens Johnson/NET, por lo que hay que hacer un seguimiento cercano para ver la evolución.

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Casos Clínicos: Mujer de 50 años con enfermedad renal crónica terminal en hemodiálisis, con fiebre, lesiones cutáneas y encefalopatía

La Dra. Higia Radexman, de Cuenca Ecuador, envía estas imágenes con el siguiente texto:

Buenas noches doctor le saludo nuevamente para comentarle el caso de una paciente de aproximadamente 50 años de edad. Antecedente de enfermedad renal crónica en tratamiento con hemodiálisis desde hace un año atrás. Se dializa sin heparina por antecedente de sangrado digestivo. Hace aproximadamente unos cuatro días. Presenta fiebre y lesiones cutáneas violáceas… en miembros superiores e inferiores muy dolorosas. Que evolucionan a lesiones tipo parches negros. Con costra y presencia de pus.

Se interconsulta a dermatología, enviando cremas sin mejoría alguna. Hace 24 horas se presenta toma del estado general, paciente acude a sesión de hemodiálisis en mala condiciones generales, somnolienta , las lesiones se han extendido.

Adjunto las fotografías de las lesiones para que por favor me ayude compartiendo en el grupo para debatir un poco este caso que me ha generado mucha tristeza …

 

Dra Higia Radexman.

Cuenca. Ecuador.

 

 

Opinión: 

Las lesiones evolucionaron de purpúricas a necróticas con escarificación. Este cuadro clínico, en un paciente de sexo femenino, en hemodiálisis, con severa hiperfosfatemia (11,1 mg/dl), y un producto calcio/fósforo de 86,8, y severo hiperparatiroidismo secundario, hacen sospechar en primer lugar CALCIFILAXIS mejor denominada ARTERIOLOPATÍA URÉMICA CALCIFICANTE. Este raro trastorno se produce por reducción del flujo sanguíneo arteriolar causada por calcificación, fibrosis y formación de trombos, que afectan principalmente a las arteriolas dermohipodérmicas. Esta paciente no está recibiendo heparina debido a sangrado digestivo, por lo que hay que saber si recibe o no cumarínicos en reemplazo de la heparina, ya que estos pueden asociarse a calcifilaxis. También es importante saber si recibe vitamina D, quelantes a base de calcio, glucocorticoides sistémicos, hierro. La obesidad es otro factor de riesgo de calcifilaxis, así como estados hipercoagulables, como la deficiencia de proteína C y S y el síndrome antifosfolípido. La hipoalbuminemia, diabetes, mayor tiempo de diálisis, y algunas condiciones inflamatorias y autoinmunes. El diagnóstico se confirma con biopsia cutánea, realizándose una toma de 4 a 5 mm mediante una técnica de biopsia con sacabocados o telescópica. La biopsia debe ser realizada por un dermatólogo o cirujano con experiencia. La muestra debe tomarse de la periferia de la lesión, evitando las zonas francamente necróticas. Hay que saber que si las lesiones tienen infección sobreañadida la biopsia está contraindicada. Por otro lado, la biopsia en pacientes con calcifilaxis puede producir intensificación del dolor, ulceración, infección sobreañadida, propagación de nuevas lesiones, sangrado e inducción de necrosis. La biopsia con aguja gruesa guiada por imágenes puede ser más segura que la biopsia convencional y proporcionar suficiente tejido para evaluar la calcifilaxis.

El compromiso del sensorio de esta paciente, no directamente relacionado con calcifilaxis, deben hacer sospechar que las lesiones se hayan sobreinfectado (de hecho la historia habla de la presencia de pus en algunas lesiones), y por lo tanto estemos en presencia de CALCIFICLAXIS COMPLICADA CON SEPSIS SECUNDARIA, esto apoyado por la fiebre, y importante leucocitosis con neutrofilia del laboratorio. No hay que soslayar la importancia de un componente de ENFEFALOPATÍA METABÓLICA (URÉMICA/SEPSIS), dado los severos aumentos de los valores nitrogenados prediálisis de esta paciente.

Otro diferencial podría ser VASCULITIS SÉPTICA en el contexto de sepsis no relacionada o no secundaria a calcifilaxis.

Esta paciente requiere manejo en internación, manejo de la sepsis, con realización de hemocultivos y cultivo de las lesiones que supuran, e inicio inmediato de antibioticoterapia empírica de amplio espectro, (cobertura para S. aureus y gramnegativos) tras toma de hemocultivos y cultivos de las lesiones. Hay que optimizar la hemodiálisis (intensificar frecuencia si es posible). Control estricto del producto Calcio-Fósforo, y realizar tratamiento con tiosulfato de Sodio intravenoso (tratamiento de elección), desbridamiento quirúrgico cuidadoso de las lesiones necróticas solo si hay infección clara y la paciente está estable. Control del dolor,  quelantes de fosfato sin calcio, como el carbonato de sevelamer o el carbonato de lantano , en lugar de quelantes de fosfato a base de calcio. Para el hiperparatiroidismo : En pacientes con calcifilaxis que presentan un nivel sérico de hormona paratiroidea (PTH) >300 pg/mL, como este caso se puede usar cinacalcet para mantener un nivel de PTH entre 150 y 300 pg/mL. El tratamiento integral de la calcifilaxis excede este comentario y puede consultarse en cualquier actualización del tema adaptada obviamente a nuestra paciente.

 

 

Actualización 20/04/2026

 

Buen día Dr.

Ahora la paciente se encuentra con Sat O2 al 93% con dos litros de oxígeno por bigotera, T/A: 130/70

Pero ahora la paciente está somnolienta … además las plaquetas bajaron a tres mil !

Le colocaron plasma fresco y diez paquetes de plaquetas, pero en lugar de subir las plaquetas bajaron a dos mil

 

 

 

Opinión: En este alarmante nuevo laboratorio con diferencia de 24 horas, creo que se agregan elementos que obligan a hacer otras consideraciones y que probablemente tengan relación con el cambio del estado general de la paciente. Estamos frente a una PANCITOPENIA SEVERA, conuna caída de 185.000  a sólo 2000 plaquetas asociada a neutropenia grave (0?), y a una anemia previa que anteriormente la habíamos interpretado como secundaria al fallo renal terminal. Por lo tanto estamos frente a una grave situación de NEUTROPENIA FEBRIL. Esta pancitopenia puede ser explicada por dos mecanismos a saber: o a un fallo medular en la hemopoyesis (aplasia, infiltración etc), o a una destrucción periférica celular. En el contexto de esta paciente febril, con lesiones cutáneas supuradas (supuestamente lesiones de calcifilaxis infectadas), un diagnóstico unificador podría ser SEPSIS (por gramnegativos?), DE ORIGEN CUTÁNEO ASOCIADA A CID. Otra posibilidad es MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA (PTT-SUH), que podría ser secundaria a daño endotelial secundario a calcifilaxis. También a un SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA, si tenemos en cuenta el nivel elevado de ferritina (>2000), y pancitopenia súbita. Por último debemos considerar la posibilidad de TOXICIDAD MEDICAMENTOSA debido a fármacos recibidos en los últimos días, que en algunos casos se han asociado con aplasia medular súbita como es el caso de  por ejemplo linezolid y algunos betalactámicos.

En el contexto de 0 neutrófilos!!! Y 2000 plaqueta, un trastorno del sensorio como el que ha empeorado en esta paciente, la posibilidad de INFECCIÓN o SANGRADO DE SNC aumenta considerablemente y debe ser una procupación dado el grave pronóstico que estoas hipótesis diagnósticas implican. Creo que deben llevarse a cabo medidas diagnósticas urgentes, además de las medidas de soporte vital en esta paciente. Un frotis de sangre periférica que además de confirmar el dato del hemograma, determina si existen esquistocitos sugestivos de microangiopatía trombótica (PTT, SUH-CID)  

Frotis de Sangre Periférica: Es urgente buscar esquistocitos (sugiere MAT) o ver si hay restos celulares que orienten a otra etiología. Solicitar LDH, Bilirrubina y reticulocitos (que además serviría para evaluar la respuesta medular). Una LDH muy alta apoyaría el diagnóstico de microangiopatía trombótica o síndrome de activación macrofágica. Hay que evaluar los fármacos que está recibiendo y evaluar la posibilidad de que alguno de ellos esté causando toxicidad medular. Dosar factores como fibrinógeno, DD para confirmar o descartar CID.

Casos Clínicos: Varón de 65 años con debilidad muscular y rash cutáneo.

El Dr Pierre Rodriguez Alarcon de Quito Ecuador envía estas imágenes con el siguiente texto:

Dr buenas tardes, gusto en compartir las siguientes imágenes en un paciente  de 65 años  que ingresa por debilidad muscular proximal y aparición de lesiones cutaneas como se aprecian en las siguientes imágenes

Sospechamos con certeza de una dermatomiositis, ya con anticuerpos. Me gustaria que plantearan un mayor diferencial en el paciente

CC de aproximadamente 8 meses de evolución con debilidad muscular proximal progresiva que llega a imposibilitar la marcha, más manifiesto en mmii, asociado a hiporreflexia osteotendinosa. Las lesiones cutáneas eritemo descamativas no pruriginosas se agregan al cuadro en los últimos 3 meses

Con autorización del paciente para subir las imágenes.

 

Opinión: Se observa eritema facial descamativo que afecta la región central de la cara, incluyendo la zona malar, y especialmente los párpados donde en el contexto del cuadro de pérdida de fuerza proximal hace sospechar eritema en heliotropo. De manera análoga para seguir el razonamiento de una probable miopatía de base, el resto de las placas eritematovioláceas descamativas de la piel incluyendo la mano, podrían ser compatibles con signo de Gottron, ambos (eritema en heliotropo y Gottron), muy sugestivos de dermatomiosits. La imagen lateral de la mano con foco en el borde lateral del dedo índice, con hiperqueratosis, e hiperpigmentación podría significar manos de mecánico, sugestivo de síndrome antisintetasa. Y en tal caso, obligaría a descartar  compromiso pulmonar. Llama la atención la ausencia de prurito ya que en general el rash de la dermatomiositis suele cursar con él, pero por supuesto es un dato menor que no descarta en absoluto la sospecha

En general cuando sospecho dermato/polimiositis solicito inicialmente CPK, LDH , TGO, y aldolasa. De estar alterados estos valores solicito un panel de Ac que incluyen FAN, anti-Ro, y  los específicos de miositis entre otros, anti-aminoacyl-transfer (t)RNA sintetasa, anti-Jo-1, anti-SRP, y anti-Mi2 (hay muchos otros que han sido descubiertos hace poco que habría que repasar). Haciendo la salvedad  que hay miositis amiopáticas, es decir que cursan con enzimas musculares normales. La hiporreflexia profunda puede estar explicada por el compromiso muscular, aunque siempre obliga a descartar neuropatía periférica asociada.

Los estudios electromiográficos, y las imágenes, así como la anatomía patológica son herramientas casi siempre utilizadas en el workout diagnóstico de este tipo de presentación clínica o síndrome. Las imágenes especialmente de RMN (STIR en secuencia T2), han mejorado mucho la calidad y son especialmente importantes no sólo para ver el compromiso muscular, sino guiar en la elección del sitio de la biopsia.

Hay que recordar que una dermatomiositis aparecida en un adulto, sobre todo si es varón, obliga a descartar una neoplasia de base, y en ese sentido el anticuerpo anti-TIF1- gamma (anti-p155/140), tiene una altísima asociación con malignidad en adultos (dermatomiositis paraneoplásica

Los diagnósticos diferenciales siempre deben ser planteados de acuerdo al cuadro clínico pero siempre que estamos frente a un paciente con debilidad muscular pensamos en varios grupos de enfermedades incluyendo otras miopatías inflamatorias, miositis por cuerpos de inclusión, miopatías necrotizantes inmunomediadas, enfermedad de neurona motora inferior (ELA), en la miastenia gravis, en distrofias musculares, miopatías inducidas por drogas (alcohol, cocaína, algunos antirretrovirales, corticoides, estatinas!!!), enfermedades metabólicas, endócrinas (hipotiroidismo con síndrome de Hoffman, amiotrofia diabética) e infecciosas (triquinosis, HIV!!!). A veces la polimialgia reumática puede confundir con miositis.

 

 

 

 

 

Varón de 24 años con depresión, anhedonia y fatiga

Un hombre de 24 años fue evaluado en la clínica psiquiátrica ambulatoria de este hospital debido a depresión, anhedonia y fatiga severa.

Dieciocho meses antes de la consulta actual, el paciente había sido ingresado en otro hospital por depresión, ideación suicida y síndrome de abstinencia de opioides. Posteriormente, fue trasladado a un centro residencial para continuar su tratamiento, donde recibió tratamiento de inducción con buprenorfina. Tras su alta del centro, inició el tratamiento ambulatorio con venlafaxina y prazosina.

Cuatro meses antes de la consulta actual, el paciente acudió a la clínica de psiquiatría de este hospital para recibir tratamiento por un trastorno por consumo de sustancias y un trastorno del estado de ánimo coexistentes. Refirió anhedonia de larga duración, sentimientos de desesperanza y estado de ánimo deprimido, que habían comenzado cinco años antes, cuando era estudiante de secundaria. El paciente también notó ansiedad severa con perseveración, especialmente en contextos sociales relacionados con la percepción que los demás tenían de él, y pensamientos intrusivos que le impedían conciliar el sueño. Dos años antes de la consulta actual, estos síntomas lo habían llevado a comenzar a consumir fentanilo recreativo por vía intranasal, oral y, ocasionalmente, por vía intravenosa. Además, refirió consumo intermitente de benzodiazepinas recreativas sin prescripción médica. Durante este período, el paciente sufrió dos sobredosis accidentales de opioides.

Durante la evaluación inicial en la clínica psiquiátrica, el paciente refirió síntomas neurovegetativos persistentes, como fatiga, anhedonia, anorexia y estado de ánimo bajo. Describió mala calidad del sueño y fatiga diurna excesiva, y afirmó que a menudo se quedaba dormido varias veces al día. Además, sufría pesadillas frecuentes, casi todas las noches. No refirió antecedentes de trauma físico o sexual, impulsividad, fuga de ideas, delirios, distracción, comportamientos obsesivo-compulsivos, ataques de pánico, problemas de atención, inquietud ni paranoia.

En una visita de seguimiento dos meses antes de la consulta actual, el paciente refirió una mejoría en su estado de ánimo y una disminución de la ansiedad. Sin embargo, también refirió fatiga considerable y persistente, así como somnolencia diurna, que le provocaba quedarse dormido en el transporte público y en el parque mientras leía. El paciente asoció estos síntomas con el inicio del tratamiento con venlafaxina. En el momento de la visita de seguimiento, se mantenía abstinente de opioides y otras sustancias. Se redujo la dosis de venlafaxina.

El día de la consulta, el paciente refirió anhedonia, falta de motivación y fatiga severa que limitaban su capacidad para realizar tareas durante la jornada laboral. Informó que se quedaba dormido varias veces al día, a veces hasta por 20 horas. También mencionó ansiedad constante, que generalmente se presentaba en situaciones sociales, y que a veces sentía debilidad en las manos al reír, lo cual atribuyó a la ansiedad en dichas situaciones. El paciente refirió haber tenido alucinaciones visuales y táctiles al quedarse dormido, y también describió despertarse y sentirse paralizado varias veces por la noche. Afirmó que su pareja no le había informado de episodios de apnea ni de ronquidos, y que no tenía dolores de cabeza matutinos. Además, el paciente indicó que no había consumido recientemente ningún opioide aparte de buprenorfina, pero señaló que había comenzado a consumir ketamina varias veces por semana y a beber dos o tres bebidas alcohólicas una vez por semana.

El historial psiquiátrico del paciente destacaba por un trastorno por consumo de opioides, un trastorno de ansiedad generalizada y un trastorno depresivo mayor. No presentaba afecciones médicas conocidas. Su medicación incluía buprenorfina, venlafaxina, prazosina y terapia de reemplazo de nicotina transdérmica y oral. El paciente mantenía una relación monógama, trabajaba y vivía en Boston con sus padres y hermanos. Había solicitado una excedencia en la universidad, pero planeaba regresar. Sus antecedentes familiares destacaban por la presencia de varios parientes con trastornos por consumo de sustancias, así como informes de trastornos del sueño no especificados en varios familiares de primer y segundo grado. Debido a la persistencia de las alteraciones del sueño, se suspendió la venlafaxina y se inició el tratamiento con escitalopram.

En la exploración, la presión arterial era de 126/59 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 81 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El peso era de 77 kg y el índice de masa corporal era de 21. Estaba bien aparentando estar alerta e interactivo. La circunferencia del cuello parecía normal y la orofaringe posterior era claramente visible sin obstrucción por la lengua ni los tejidos blandos. La exploración neurológica no presentó hallazgos relevantes, con función simétrica de los nervios craneales, marcha normal y sin déficits motores. El habla era fluida, espontánea y sin presión. El proceso de pensamiento era lineal y el contenido del pensamiento carecía de delirios, paranoia o grandiosidad. La atención del paciente estaba conservada. Su afecto era restringido, pero no parecía estar ansioso.

Los niveles sanguíneos de electrolitos, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina y pruebas de función renal fueron normales. El recuento de glóbulos blancos, el recuento de plaquetas y el nivel de hemoglobina fueron normales. Los niveles sanguíneos de hierro, capacidad total de fijación de hierro, transferrina y ferritina fueron normales. Los resultados de pruebas de laboratorio fueron:

 Hb 12,6 g/dl. Hto 37,7%. Leucocitos 5870 (por μl). Plaquetas 363000 (por μl). Na 140  (mmol/litro). K 4,6 (mmol/litro) . Cl 106 (mmol/litro). CO2 27 (mmol/litro) . Nitrógeno ureico 19 mg/dl. Creatinina 0,8 mg/dl. Glucosa 106 mg/dl. Globulina 3,8 g/dl. Albumina 4,8 g/dl. Alanino Amino Transferasa 10 (U/litro). Aspartato Amino Transferasa 14 (U/litro). FAL 63 (U/litro). Bilirrubina total 0,3 mg/dl. Ferremia 62 (μg/dl). Saturación de Transferrina 27%. Capacidad total de fijación de hierro (μg/dl). Ferritina plasmática  (μg/liter). El análisis de orina fue normal, y las pruebas toxicológicas de sangre y orina fueron positivas para buprenorfina y norbuprenorfina pero negativas para otros opioides, benzodiazepinas o estimulantes. Las pruebas serológicas para el virus de la inmunodeficiencia humana, los virus de la hepatitis B y C y la sífilis fueron negativas.

Se realizó un diagnóstico.

 

Diagnóstico diferencial

El paciente presentó anhedonia, depresión, ansiedad, fatiga y alteraciones del sueño en el contexto de un trastorno por consumo de múltiples sustancias. Este conjunto de síntomas es compatible con un episodio de trastorno depresivo mayor. El paciente inició tratamiento con varios medicamentos para estas afecciones, como buprenorfina para la dependencia de opioides, venlafaxina para la depresión y la ansiedad, y prazosina para mitigar sus pesadillas. Si bien el estado de ánimo del paciente mejoró y la ansiedad disminuyó, la somnolencia diurna y la fatiga persistieron, lo que motivó ajustes en la medicación.

Al desarrollar un diagnóstico diferencial para explicar las características de este caso, me centraré en los síntomas más angustiantes e incapacitantes que refiere el paciente: fatiga extrema y somnolencia intrusiva. Aunque la gravedad de su depresión y consumo de sustancias fluctuó a lo largo de los meses de tratamiento, lo que más me preocupa son sus problemas relacionados con el sueño, especialmente dormir hasta 20 horas al día, quedarse dormido varias veces al día y fatiga severa, todo lo cual limitaba su capacidad para completar tareas. Estas son las características principales de la somnolencia diurna excesiva, y revisaré sus causas sistemáticamente. ¹ Primero, revisaré las causas más comunes de somnolencia diurna excesiva en la población general, seguidas de las causas más probables en este paciente en función de sus afecciones coexistentes. Luego, revisaré las causas raras de somnolencia diurna excesiva que pueden considerarse si se han descartado otros diagnósticos, con énfasis en los trastornos de hipersomnia central.

 

Causas comunes de somnolencia diurna excesiva

La somnolencia diurna excesiva suele presentarse en situaciones que provocan falta de sueño, como las que experimentan los estudiantes al prepararse para un examen o en entornos laborales como el trabajo por turnos o el desfase horario, que alteran el ciclo sueño-vigilia. Dado que este paciente no refirió ninguna de estas circunstancias, es improbable que sean la causa de su somnolencia diurna excesiva.

 

Apnea obstructiva del sueño

La apnea obstructiva del sueño es una afección común y tratable que se asocia con complicaciones graves para la salud y que frecuentemente causa somnolencia diurna excesiva.²  En pacientes con apnea obstructiva del sueño, los problemas estructurales de las vías respiratorias superiores provocan obstrucción, lo que resulta en hipoventilación durante el sueño. La obstrucción puede provocar episodios de apnea, lo que produce hipoxemia e hipercapnia. Estas condiciones desencadenan un aumento repentino de adrenalina que produce interrupciones del sueño y una mala calidad del mismo. Los períodos frecuentes de despertar provocan fatiga excesiva y sedación al día siguiente. Los factores de riesgo para la apnea obstructiva del sueño incluyen el sexo masculino, la mediana edad, un IMC elevado, una circunferencia del cuello mayor que el promedio y apretamiento orofaríngeo posterior en el examen. Las parejas también pueden informar episodios de apnea y ronquidos fuertes, y los pacientes suelen referir dolores de cabeza que ocurren temprano por la mañana. Aunque la apnea obstructiva del sueño a menudo se asocia con la obesidad, cabe destacar que no todos los pacientes con esta afección son obesos y que puede desarrollarse en personas delgadas. ³ Por lo tanto, si existe sospecha clínica de apnea obstructiva del sueño, se debe realizar una polisomnografía diagnóstica. Si bien no se puede descartar por completo la apnea obstructiva del sueño en el caso de este paciente, es un diagnóstico improbable dadas las pocas características compatibles con esta afección en su historial personal o de terceros, así como en la exploración física.

 

Trastornos médicos

Las afecciones médicas generales, incluidos los trastornos endocrinos como el hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal o la diabetes mellitus, pueden causar somnolencia diurna excesiva. La fatiga es un síntoma característico de estas afecciones. Este paciente presentó un examen físico normal, sin antecedentes médicos relevantes y con resultados normales en las pruebas de laboratorio. Si bien no se proporcionaron los resultados de las pruebas de función tiroidea, no presentaba síntomas ni signos de hipotiroidismo clínicamente significativo que fueran lo suficientemente graves como para causar su marcada somnolencia diurna excesiva.

 

Consumo de sustancias

El uso de agentes psicotrópicos sedantes y el consumo continuo de sustancias complican considerablemente el cuadro clínico de este paciente, dado que ambos contribuyen indudablemente a la somnolencia diurna excesiva. Finalmente, se redujo la dosis de venlafaxina, pero la somnolencia persistió. Si bien el consumo de opioides puede provocar sedación diurna, la prueba toxicológica de orina solo mostró buprenorfina y sus metabolitos, y no se detectaron otros opioides no recetados. Sin embargo, pueden producirse falsos negativos debido a la dilución, adulteración o sustitución de muestras. ⁴ Cabe destacar que el paciente informó del consumo de ketamina, sustancia que no se mide en las pruebas toxicológicas tradicionales. La intoxicación por ketamina se asocia con alteración de la conciencia, disociación o psicosis manifiesta; sin embargo, cualquier efecto sobre el sueño y la sedación suele ser transitorio. ⁵ La falta de una relación temporal clara entre el consumo de sustancias del paciente y la sedación, así como la marcada periodicidad de sus síntomas, sugiere que el consumo de sustancias no es la causa de su somnolencia diurna excesiva.

 

Trastorno depresivo mayor

Otra posible causa de la somnolencia diurna excesiva de este paciente es el trastorno depresivo mayor. Si bien la fatiga es un síntoma común de la depresión, generalmente conduce a una mala calidad del sueño e insomnio. Sin embargo, algunos pacientes con depresión presentan hipersomnia, junto con fatiga clínicamente significativa. La depresión con hipersomnia suele asociarse con peores resultados, características más mixtas y un mayor riesgo de trastorno bipolar. Los pacientes con estas afecciones deben ser evaluados para descartar un posible trastorno bipolar. Entre los pacientes con trastorno bipolar, la hipersomnia se asocia más estrechamente con el trastorno bipolar I que con el trastorno bipolar II. ^6,7 La historia clínica de este paciente no parecía indicar ningún episodio previo de manía o hipomanía, pero dada su edad, es posible que aún no haya tenido un episodio maníaco. Dado el inicio temprano y la gravedad de la depresión, el trastorno bipolar debe mantenerse en el diagnóstico diferencial. Sin embargo, la probabilidad de que esta afección sea la causa de la somnolencia diurna excesiva del paciente es baja.

 

Trastornos centrales de la hipersomnia

Los trastornos centrales de la hipersomnia constituyen la última categoría de afecciones que pueden provocar somnolencia diurna excesiva. Estos trastornos del sistema nervioso central se caracterizan por una alteración del ciclo sueño-vigilia. Entre estas afecciones, destacan la hipersomnia idiopática, el síndrome de Kleine-Levin y la narcolepsia.

Hipersomnia idiopática

La hipersomnia idiopática, como su nombre indica, se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva de causa desconocida. No está relacionada con los periodos de sueño REM (movimiento ocular rápido) ni con características asociadas a esta fase, como la cataplejía, y se manifiesta como periodos de sueño muy prolongados a lo largo de 24 horas.

Síndrome de Kleine-Levin

Los pacientes con síndrome de Kleine-Levin suelen presentar periodos de hipersomnia intermitente que a veces pueden durar semanas, durante los cuales se producen cambios cognitivos clínicamente significativos. Entre los episodios de hipersomnia, los pacientes retoman un ciclo regular de sueño-vigilia. El paciente no presentó cambios cognitivos ni confusión durante los periodos de hipersomnia, y sus síntomas no parecían tener un patrón cíclico; por lo tanto, este diagnóstico es improbable.

Narcolepsia

La narcolepsia se caracteriza por la aparición repentina de sueño REM en cualquier momento del día. ^8,9 Los episodios de sueño en pacientes con narcolepsia suelen ser irresistibles, generalmente breves, frecuentemente asociados con sueños y, por lo general, restablecen la vigilia normal durante varias horas después del episodio. La narcolepsia puede considerarse un trastorno primario o secundario, siendo este último consecuencia de un daño estructural (por ejemplo, un accidente cerebrovascular, una lesión o una masa).

La narcolepsia primaria se divide en dos tipos. La narcolepsia tipo 1 se asocia con niveles muy bajos de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) debido a la pérdida de neuronas que producen este neuropéptido en el hipotálamo lateral. Se desconoce la causa de esta pérdida neuronal, pero está estrechamente relacionada con tipos específicos de HLA, y se ha sugerido una causa autoinmune subyacente. ^8,9 Los pacientes con narcolepsia tipo 1 también suelen presentar cataplejía, una pérdida repentina del tono muscular que generalmente se desencadena por emociones intensas, normalmente positivas. La mayoría de los músculos esqueléticos estriados, con excepción del diafragma, se ven afectados, lo que puede provocar un colapso repentino sin pérdida de conciencia. Las manifestaciones parciales, limitadas a áreas específicas como la cara o los brazos, pueden causar una debilidad localizada de aparición súbita. La narcolepsia también se asocia con alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas, que se refieren a fenómenos alucinatorios que ocurren al quedarse dormido o al despertar, así como con parálisis del sueño, que es la incapacidad de moverse al despertar o al quedarse dormido. La narcolepsia tipo 2, por otro lado, suele presentar manifestaciones clínicas más leves y no se asocia con niveles bajos de orexina A ni con cataplejía.

Este paciente presentaba muchas características compatibles con la narcolepsia tipo 1. Además de somnolencia diurna excesiva, refería cataplejía, alucinaciones hipnagógicas y parálisis del sueño. La depresión coexistente es frecuente en pacientes con narcolepsia, y el paciente también tenía antecedentes familiares de trastornos del sueño, lo que sugiere un componente genético. La presencia de cataplejía descarta la narcolepsia tipo 2. Si bien este paciente sufrió dos sobredosis de opioides y desconocemos si se produjo hipoxia clínicamente significativa del sistema nervioso central durante estos episodios, la ausencia de otros síntomas neurológicos localizados hace que la narcolepsia secundaria sea muy improbable.

Para establecer el diagnóstico de narcolepsia tipo 1 en este paciente, recomendaría realizar una polisomnografía, seguida de una prueba de latencia múltiple del sueño. En la polisomnografía, se esperaría una transición temprana al sueño REM (generalmente dentro de los 15 minutos posteriores al inicio del sueño) y un tiempo corto para conciliar el sueño (≤8 minutos) en la prueba de latencia múltiple del sueño.

 

Impresión clínica

Inicialmente, la fatiga profunda del paciente, el sueño no reparador y las pesadillas frecuentes se atribuyeron principalmente a un trastorno depresivo mayor, ansiedad y un trastorno activo por consumo de sustancias. Se consideró que sus síntomas estaban asociados con una enfermedad psiquiátrica, un ciclo de sueño-vigilia alterado y los efectos de la medicación, y se preveía que estos problemas se resolverían a medida que su estado psiquiátrico se estabilizara.

Sin embargo, en el transcurso de las visitas posteriores, el cuadro clínico evolucionó. A pesar de la mejoría en el estado de ánimo del paciente y de que se mantuvo abstinente del consumo de sustancias, la hipersomnia persistió y se volvió cada vez más intrusiva, manifestándose como episodios de sueño involuntarios en entornos de baja estimulación. La gravedad de sus síntomas excedió lo que normalmente se esperaría con los efectos secundarios de los antidepresivos, la irregularidad circadiana o los síntomas depresivos residuales. Además, la complexión normal del paciente, la ausencia de ronquidos o apneas observadas y un examen físico sin hallazgos relevantes hicieron que la apnea obstructiva del sueño fuera un diagnóstico improbable. Tampoco tenía antecedentes claros de trauma, lo que descartaba otras causas psiquiátricas primarias de la alteración del sueño.

La historia clínica adicional del paciente incluía parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas y debilidad breve provocada por la risa. Estos síntomas sugerían un trastorno primario del sueño-vigilia y, junto con una somnolencia diurna creciente a pesar de la estabilización psiquiátrica y la ausencia de sustancias sedantes o alteraciones metabólicas, suscitaron una especial preocupación por la narcolepsia tipo 1. Por lo tanto, el paciente fue derivado a un especialista en medicina del sueño para una evaluación más exhaustiva y pruebas confirmatorias que permitieran esclarecer el trastorno del sueño subyacente y orientar el tratamiento.

Diagnóstico clínico

Narcolepsia tipo 1 con cataplejía.

 

Pruebas de diagnóstico

Tras una evaluación clínica exhaustiva del sueño, el paciente se sometió a una polisomnografía nocturna seguida de una prueba de latencia múltiple del sueño diurna para evaluar su somnolencia diurna excesiva ( Figura 1 ). El paciente interrumpió el tratamiento con venlafaxina dos semanas antes del estudio del sueño; sin embargo, continuó tomando buprenorfina para el tratamiento del trastorno por consumo de sustancias. Durante la polisomnografía, la latencia de inicio del sueño fue de 8,2 minutos y la latencia de inicio del sueño REM fue de 22,0 minutos. El tiempo total de sueño fue de 437,5 minutos, con una eficiencia del sueño (el porcentaje de tiempo en la cama que se pasa durmiendo) del 96,4 %. La polisomnografía no mostró evidencia de trastornos respiratorios del sueño, incluyendo eventos de apnea obstructiva y central, con una puntuación de 0 eventos por hora tanto en el índice de apnea-hipopnea (el número total de episodios de apnea obstructiva e hipopnea por hora de sueño) como en el índice de alteración respiratoria (el número de episodios de apnea obstructiva, hipopnea y despertares relacionados con el esfuerzo respiratorio por hora de sueño). Además, no hubo evidencia de hipoxemia o hipoventilación relacionada con el sueño, y no se observaron movimientos periódicos excesivos de las extremidades ni comportamientos de parasomnia. Los resultados de la prueba de latencia múltiple del sueño fueron consistentes con un diagnóstico de trastorno central de hipersomnia, con una latencia media de inicio del sueño de 1,6 minutos (se observó sueño durante cuatro de cuatro siestas) y tres períodos REM de inicio del sueño. Estos hallazgos cumplían los criterios para la narcolepsia tipo 1 (una latencia media de inicio del sueño de ≤8 minutos y al menos dos períodos REM al inicio del sueño) y, junto con los síntomas clínicos de cataplejía, establecieron el diagnóstico en este paciente.

 

Figura 1. Polisomnografía y prueba de latencia múltiple del sueño.

Se muestra un segmento de sueño de 30 segundos, que incluye datos de los siguientes canales electrofisiológicos: electroencefalograma (derivaciones centrales, C3–M2 y C4–M1; derivaciones occipitales, O1–M2 y O2–M2), electromiograma del mentón, electrooculograma (EOG; derivaciones, E1–M2 y E2–M2), electrocardiograma (ECG; derivaciones, LA [brazo izquierdo] y RA [brazo derecho]), frecuencia cardíaca (FC) y saturación de oxígeno (SpO₂ ) . El período de sueño REM (movimiento ocular rápido) al inicio del sueño se caracteriza por movimientos oculares rápidos conjugados en los canales EOG y sueño REM con atonía en el canal del electromiograma del mentón.

 

 

Gestión de la medicina del sueño

La narcolepsia tipo 1 es un trastorno central de hipersomnia caracterizado por cataplejía o por niveles muy bajos de orexina-A (<110 pg por mililitro) en el líquido cefalorraquídeo obtenido mediante punción lumbar. ¹⁰  Se estima que la prevalencia de la narcolepsia tipo 1 es de 1 caso por cada 2000 personas en Estados Unidos y Europa. ^11,12  Se caracteriza por una pérdida selectiva de neuronas productoras de orexina-A en el hipotálamo lateral, ^13,14 que probablemente se deba a un proceso autoinmune.¹⁵ Estas neuronas ayudan a mantener la vigilia prolongada y desencadenan el sueño REM mediante la producción de orexina-A, que regula el ciclo sueño-vigilia y también modula otras funciones cerebrales, incluido el sistema de recompensa y el metabolismo, al actuar sobre la histamina y otras neuronas productoras de monoaminas. ¹⁶

La narcolepsia tipo 1 a menudo no se diagnostica o se diagnostica erróneamente, con un intervalo promedio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de aproximadamente 8 a 10 años. ¹⁷ Este paciente tenía una pentada de síntomas sugestivos de narcolepsia tipo 1, que incluían somnolencia diurna excesiva, cataplejía, alucinaciones relacionadas con el sueño, parálisis del sueño y sueño nocturno alterado ( Figura 2 ). Se observó que el paciente tenía un trastorno depresivo mayor coexistente y un trastorno por consumo de sustancias, ambos afectando sustancialmente su funcionamiento diario. Es notable que los trastornos psiquiátricos, incluyendo la depresión, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, son más prevalentes entre los pacientes con narcolepsia que en la población general. ¹⁸ En este caso, los síntomas de somnolencia diurna excesiva precedieron al inicio del trastorno del estado de ánimo y el trastorno por consumo de sustancias del paciente y persistieron durante los períodos de eutimia y abstinencia del consumo de sustancias. Los estudios diagnósticos del sueño, incluyendo la polisomnografía seguida de la prueba de latencia múltiple del sueño, confirmaron el diagnóstico de narcolepsia tipo 1, ya que tenía una latencia media de inicio del sueño de 1,6 minutos en cuatro siestas y tres períodos REM de inicio del sueño durante la prueba de latencia múltiple del sueño, junto con un historial clínico de cataplejía.

 

Figura 2. Péntada de síntomas de la narcolepsia tipo 1.

Los principales síntomas de la narcolepsia tipo 1 son cataplejía, somnolencia diurna excesiva, trastornos del sueño nocturno, parálisis del sueño y alucinaciones relacionadas con el sueño.

 

El manejo efectivo de la narcolepsia tipo 1 implica intervenciones tanto no farmacológicas como farmacológicas. ¹⁶ Las estrategias de tratamiento no farmacológico incluyen el autocuidado, la terapia conductual, las siestas programadas y el sueño nocturno regular, los grupos de autoayuda y la psicoterapia. ¹⁹ También se recomienda la actividad física regular, el uso apropiado de cafeína y una dieta equilibrada que limite la ingesta de carbohidratos. ¹⁶ Los tratamientos farmacológicos actuales para controlar la narcolepsia tipo 1 se dirigen a los neurotransmisores promotores de la vigilia, incluyendo la dopamina, la norepinefrina y la histamina. Los tratamientos de primera línea para la somnolencia diurna excesiva en pacientes con narcolepsia tipo 1 incluyen agentes promotores de la vigilia, como modafinilo, armodafinilo y solriamfetol. Por el contrario, el oxibato de sodio y el pitolisant están indicados como tratamientos de primera línea para la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía. ^16,20 Los tratamientos de segunda línea para la somnolencia diurna excesiva incluyen metilfenidato y sales de anfetamina. Los antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y los antidepresivos tricíclicos se consideran fármacos de segunda línea para el tratamiento de la cataplejía. ^16,20

Tras confirmarse el diagnóstico, al paciente se le recetó modafinilo para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada a la narcolepsia tipo 1.

 

Hacer un seguimiento

A las pocas semanas de comenzar el tratamiento con modafinilo, el paciente refirió una marcada reducción de la fatiga diurna y una mayor capacidad para mantenerse despierto durante las actividades cotidianas. Su tiempo total de sueño se normalizó y la frecuencia de la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas disminuyó notablemente. Describió una mayor concentración y participación en las tareas diarias, y notó una capacidad renovada para participar en la planificación laboral y académica.

El paciente describió el cambio como transformador, afirmando: «Siento que tengo una segunda oportunidad en la vida» y «Así es como podría haber sido mi vida desde siempre». Sus síntomas de ansiedad social persisten y continúa recibiendo tratamiento con escitalopram y psicoterapia semanal.

Diagnóstico final

Narcolepsia tipo 1.

 

 

 

Traducido de:

“A 24-Year-Old Man with Depression, Anhedonia, and Fatigue”

Authors: Masoud P. Kamali, M.D., Aaron R. Quiggle, M.D., and Amit Chopra, M.B., B.S.Author Info & Affiliations Published April 15, 2026 N Engl J Med 2026;394:1530-1538 VOL. 394 NO. 15

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2517861?query=featured_secondary_home

 

 

References

1.

Pérez-Carbonell L, Mignot E, Leschziner G, Dauvilliers Y. Understanding and approaching excessive daytime sleepiness. Lancet 2022;400:1033-1046.

2.

Veasey SC, Rosen IM. Obstructive sleep apnea in adults. N Engl J Med 2019;380:1442-1449.

3.

Antonaglia C, Passuti G. Obstructive sleep apnea syndrome in non-obese patients. Sleep Breath 2022;26:513-518.

4.

Moeller KE, Kissack JC, Atayee RS, Lee KC. Clinical interpretation of urine drug tests: what clinicians need to know about urine drug screens. Mayo Clin Proc 2017;92:774-796.

5.

Schep LJ, Slaughter RJ, Watts M, Mackenzie E, Gee P. The clinical toxicology of ketamine. Clin Toxicol (Phila) 2023;61:415-428.

6.

Steinan MK, Scott J, Lagerberg TV, et al. Sleep problems in bipolar disorders: more than just insomnia. Acta Psychiatr Scand 2016;133:368-377.

7.

Murru A, Guiso G, Barbuti M, et al. The implications of hypersomnia in the context of major depression: results from a large, international, observational study. Eur Neuropsychopharmacol 2019;29:471-481.

8.

Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med 2015;373:2654-2662.

9.

Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet 2007;369:499-511.

10.

Sateia MJ. International classification of sleep disorders — third edition: highlights and modifications. Chest 2014;146:1387-1394.

11.

Silber MH, Krahn LE, Olson EJ, Pankratz VS. The epidemiology of narcolepsy in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep 2002;25:197-202.

12.

Hublin C, Kaprio J, Partinen M, et al. The prevalence of narcolepsy: an epidemiological study of the Finnish Twin Cohort. Ann Neurol 1994;35:709-716.

13.

Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000;27:469-474.

14.

Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39-40.

15.

Mahoney CE, Cogswell A, Koralnik IJ, Scammell TE. The neurobiological basis of narcolepsy. Nat Rev Neurosci 2019;20:83-93.

16.

Bassetti CLA, Adamantidis A, Burdakov D, et al. Narcolepsy — clinical spectrum, aetiopathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol 2019;15:519-539.

17.

Taddei RN, Werth E, Poryazova R, Baumann CR, Valko PO. Diagnostic delay in narcolepsy type 1: combining the patients’ and the doctors’ perspectives. J Sleep Res 2016;25:709-715.

18.

Verstraete L, Van Den Bossche M. Narcolepsy and psychiatric comorbidity: a review of the literature. Int J Clin Health Psychol 2025;25:100591-100591.

19.

Franceschini C, Pizza F, Cavalli F, Plazzi G. A practical guide to the pharmacological and behavioral therapy of Narcolepsy. Neurotherapeutics 2021;18:6-19.

20.

Xu Q, Chen Y, Wang T, Zhu Q, Xu J, Zhang L. A comprehensive review of current and emerging treatments for narcolepsy type 1. J Clin Med 2025;14:8444-8444.