En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Un hombre de 57 años, con antecedentes de vómitos y
confusión progresiva de tres días de evolución, fue llevado al servicio de
urgencias por su esposa. Hasta tres días antes, gozaba de buena salud, cuando
empezó a desorientarse y a perder la noción del día de la semana. La mañana de
su llegada al servicio de urgencias, no recordaba los nombres de sus
medicamentos. Refería debilidad generalizada y dificultad para hablar y tragar,
pero no dolor de cabeza, entumecimiento, alteraciones visuales, fiebre, pérdida
de peso reciente ni otros síntomas sistémicos. Aparte de los vómitos, no presentaba
síntomas gastrointestinales.
Ponente
La confusión, la debilidad y los vómitos del paciente
son compatibles con encefalopatía aguda. El diagnóstico diferencial es amplio e
incluye intoxicación, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular
isquémico, trastornos metabólicos, infección del sistema nervioso central
(SNC), neoplasias y enfermedades inflamatorias. Una anamnesis detallada,
incluyendo antecedentes médicos y de exposición, y una exploración física
pueden ayudar a diferenciar entre las posibles causas.
Evolución
El historial médico del paciente incluía hipertensión,
diabetes tipo 2, hipotiroidismo primario, asma y obesidad con apnea obstructiva
del sueño. Había sufrido un infarto de miocardio 16 años antes y una
colecistectomía laparoscópica 14 años antes. Era atendido por su médico de
atención primaria. Su medicación incluía amlodipino, metformina, levotiroxina,
un inhalador de formoterol-budesonida, salbutamol según necesidad, clopidogrel,
pantoprazol, metoprolol y rosuvastatina (estos cuatro últimos se prescribieron
después del infarto de miocardio). Había dejado de fumar 4 años antes tras un
historial de 20 paquetes-año y nunca había consumido alcohol ni drogas
ilícitas. Sus antecedentes familiares eran negativos para trastornos
neurocognitivos.
Su presión arterial era de 164/116 mm Hg, frecuencia
cardíaca de 95 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 16 respiraciones
por minuto, saturación de oxígeno del 100% mientras respiraba aire ambiente,
temperatura (timpánica) de 35.8°C, e índice de masa corporal de 31.9. Abrió los
ojos al hablar y obedeció órdenes pero estaba confuso, hallazgos consistentes
con una puntuación de 13 en la Escala de Coma de Glasgow. El examen neurológico
reveló procesamiento cognitivo lento y disartria. La función de los nervios
craneales estaba intacta. La fuerza muscular proximal y distal era de 4/5 en
ambas piernas, 4+/5 en el brazo izquierdo y 5/5 en otros grupos musculares. El
examen sensorial fue normal. Los reflejos tendinosos profundos estaban
intactos, con respuestas plantares flexoras. No había rigidez de nuca. La
exploración abdominal reveló ruidos intestinales normales, percusión timpánica
normal, ausencia de dolor a la palpación y ausencia de masas palpables o
hepatoesplenomegalia. El resto de la exploración no presentó hallazgos
relevantes.
Ponente
Los antecedentes de infarto de miocardio y la
presencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular generan preocupación
por un evento cerebrovascular, especialmente dada la disartria y la debilidad
muscular. El uso de clopidogrel aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal.
El tratamiento antihipertensivo debe posponerse hasta que se hayan evaluado
estas posibilidades. Los antecedentes de diabetes tipo 2 sugieren posibles
anomalías en la glucemia, la función renal o los electrolitos. Otras causas
metabólicas que justifican su consideración incluyen hipotiroidismo grave (si
no recibe suplementación adecuada de levotiroxina), disfunción hepática o
hiperamonemia. Si bien la ausencia de fiebre y rigidez de nuca hace menos
probable una infección del SNC, su posible gravedad justifica la realización de
pruebas diagnósticas y un tratamiento empírico. A pesar de que el paciente
refiere no consumir alcohol ni drogas ilícitas, la intoxicación sigue siendo
una posibilidad.
Evolución
El recuento de glóbulos blancos del paciente fue de
7400 por microlitro. El nivel de hemoglobina y el recuento de plaquetas fueron
normales. El nivel de glucosa fue de 221 mg por decilitro; el resto de su panel
metabólico básico fue normal, al igual que el tiempo de protrombina y los
niveles de bilirrubina total, alanina aminotransferasa, aspartato
aminotransferasa, γ-glutamiltransferasa, fosfatasa alcalina y proteína C
reactiva (PCR). Un análisis de gases en sangre venosa arrojó resultados
normales. El nivel de albúmina fue de 2,7 g por decilitro (rango de referencia,
3,5 a 5,0). El nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) fue de 0,1 mUI
por litro (rango de referencia, 0,5 a 4,3). El análisis de orina fue positivo
para glucosa pero negativo para glóbulos blancos, nitritos y cetonas.
El paciente fue ingresado en el servicio de
neurología. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) de
la cabeza no mostraron evidencia de isquemia, hemorragia, trombosis del seno
venoso cerebral, neoplasia o encefalitis. Se obtuvieron cultivos de sangre y
orina. Una punción lumbar reveló un recuento de leucocitos en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) de menos de 5 células por microlitro (valor de
referencia, <5), un nivel de proteínas de 0,36 g por litro (rango de
referencia, 0,18 a 0,58) y un nivel de glucosa de 133 mg por decilitro (rango
de referencia, 45 a 80). Se envió LCR para cultivo y prueba de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) para el virus del herpes simple (VHS), y se
inició tratamiento empírico con aciclovir. Más tarde ese mismo día, la prueba
de PCR para VHS resultó negativa y se suspendió el aciclovir.
Ponente
Las imágenes cerebrales descartan isquemia
intracerebral, hemorragia y neoplasia. Los análisis de sangre y orina descartan
varias causas potenciales. La función renal parece ser normal. La hiperglucemia
es leve, y los niveles normales de electrolitos y gases en sangre venosa, así
como la ausencia de cetonas en la orina, descartan el síndrome hiperosmolar
hiperglucémico y la cetoacidosis diabética. El bajo nivel de TSH es compatible
con una leve sobredosis de levotiroxina y es improbable que contribuya al
cuadro clínico. El nivel normal de PCR, el recuento de leucocitos y el análisis
del LCR hacen improbable la infección e inflamación del SNC. Dado que la
función hepática es normal, el bajo nivel de albúmina sérica probablemente
refleja una respuesta de fase aguda en lugar de una patología primaria. Aún no
se ha descartado la intoxicación, y la hiperamonemia, que puede ocurrir a pesar
de una función hepática normal (es decir, hiperamonemia no cirrótica), sigue
siendo una posibilidad.
Evolución
Esa tarde, el paciente perdió el conocimiento
(puntuación de 3 en la escala de coma de Glasgow), lo que motivó su intubación
y traslado a la unidad de cuidados intensivos. Se midió la concentración de
amoníaco en plasma, que resultó ser de 344 μmol/litro (valor de referencia:
<45). Se realizó una ecografía hepática que no mostró evidencia de cirrosis
ni derivación portosistémica.
Ponente
El nivel de amoníaco plasmático está marcadamente
elevado. Junto con la función hepática normal y la ausencia de cirrosis, este
hallazgo es compatible con hiperamonemia no cirrótica como causa de la
encefalopatía. El dicho «el tiempo es cerebro» se aplica aquí: la hiperamonemia
no cirrótica sintomática requiere tratamiento inmediato. Se debe considerar la
consulta con un centro especializado en enfermedades metabólicas hereditarias.
Se deben obtener muestras para análisis metabólicos (es decir, sangre para
aminoácidos plasmáticos y acilcarnitinas, y orina para ácidos orgánicos,
incluido el ácido orótico) de inmediato, antes de iniciar el tratamiento, para
investigar la causa subyacente, ya que el tratamiento puede normalizar los
marcadores diagnósticos y enmascarar la causa subyacente.
Evolución
Debido al diagnóstico de hiperamonemia no cirrótica, se
consultó a nuestro centro especializado en enfermedades metabólicas
hereditarias, que brindó orientación. Se recolectaron muestras de sangre para
aminoácidos plasmáticos y acilcarnitinas, y muestras de orina para ácidos
orgánicos, incluido el ácido orótico, y se inició el tratamiento de inmediato.
Para reducir la producción de amoníaco, se suspendió la ingesta de proteínas y
se inició una infusión continua de 2 litros de dextrosa al 10% diariamente. Se
iniciaron varios medicamentos para reducir aún más los niveles de amoníaco,
incluidos benzoato de sodio, arginina y carnitina; estos no estaban disponibles
localmente, pero se entregaron en menos de 2 horas desde nuestro centro
mediante mensajería urgente. Se coadministró solución salina isotónica para promover
la diuresis y la efectividad del benzoato de sodio. Mientras tanto, se
administraron lactulosa y rifaximina por sonda nasogástrica y se hicieron los
preparativos para iniciar la hemofiltración venovenosa.
Ponente
La suspensión de la ingesta de proteínas, la administración
de calorías no proteicas (p. ej., 2 litros de dextrosa al 10 % al día) y el uso
de lactulosa y rifaximina (que reducen la producción y absorción intestinal de
amoníaco) son fundamentales para disminuir los niveles de amoníaco. Los
captadores de nitrógeno que evitan el ciclo de la urea (es decir, el benzoato
de sodio que conjuga la glicina, y el fenilacetato de sodio, el fenilbutirato
de sodio o el fenilbutirato de glicerol que conjugan la glutamina), así como la
arginina y la carnitina (que potencian la actividad del ciclo de la urea), son
importantes para facilitar la eliminación del amoníaco. Si alguno de estos
agentes no está disponible, se debe iniciar el tratamiento con los que sí lo
estén, mientras se hacen los esfuerzos necesarios para obtener otros. Dado que
el nivel de amoníaco en plasma del paciente supera los 200 μmol por litro y se
encuentra en estado de coma, también resulta apropiado iniciar de inmediato la
administración de benzoato de sodio en combinación con un captador de nitrógeno
conjugador de glutamina, así como iniciar una terapia de reemplazo renal
continua con un alto flujo de efluente, opcionalmente precedida por una sesión
de hemodiálisis.
Evolución
Se monitorizaron los niveles plasmáticos de amoníaco,
glucosa, sodio y potasio cada 3 horas, así como los gases en sangre venosa.
Tres horas después del inicio del tratamiento, el nivel plasmático de amoníaco
había disminuido a 265 μmol/L; a las 6 horas, había descendido a 160 μmol/L; y
a la mañana siguiente —12 horas después del inicio del tratamiento— había
alcanzado los 110 μmol/L. A pesar del coma persistente, se pospuso la
intensificación del tratamiento —que incluía la administración de un captador
de nitrógeno conjugador de glutamina, hemofiltración venovenosa o ambas— debido
a la rápida disminución del nivel plasmático de amoníaco.
Ponente
La recuperación neurológica puede demorarse con
respecto a la normalización bioquímica. Actualmente, no está indicado ni un
captador de nitrógeno conjugado con glutamina ni la terapia de reemplazo renal.
Se habría indicado intensificar el tratamiento si el nivel de amoníaco
plasmático no hubiera disminuido en 3 horas. La terapia de reemplazo renal
también está indicada en pacientes con anuria o cuando no se dispone de
fármacos.
Tras el tratamiento de la fase aguda, se debe
reintroducir gradualmente la proteína en la dieta en un plazo de 24 horas para
prevenir el catabolismo muscular.
Mientras tanto, es necesario prestar atención a las
posibles causas de su hiperamonemia no cirrótica. La desnutrición grave puede
provocar catabolismo muscular y alteración de la actividad del ciclo de la urea
debido a deficiencias de arginina, carnitina y zinc. Tras la cirugía
bariátrica, la alteración de la microbiota intestinal y la reducción de la
síntesis de citrulina entérica también pueden contribuir. Sin embargo, dado que
el paciente no ha experimentado pérdida de peso, no se ha sometido a cirugía
bariátrica y tiene un IMC elevado, la desnutrición es improbable. No está
tomando medicamentos asociados con la hiperamonemia (por ejemplo, ácido
valproico y glucocorticoides en dosis altas) y no tiene antecedentes de cáncer
hepático ni quimioterapia. La sobrecarga de proteínas, como la causada por una
hemorragia gastrointestinal, rara vez provoca hiperamonemia marcada sin una enfermedad
hepática subyacente o un trastorno metabólico hereditario; la ausencia de
síntomas gastrointestinales, aparte de vómitos, y un nivel normal de
hemoglobina descartan la hemorragia como causa. La infección por
microorganismos productores de ureasa (p. ej., especies de ureaplasma,
micoplasma y criptococo) también puede elevar los niveles de amoníaco, pero
esto ocurre con mayor frecuencia en pacientes con retención urinaria o después
de un trasplante de órganos y es improbable en este paciente dada la ausencia
de signos de infección y el recuento normal de leucocitos y el nivel de PCR.
Las derivaciones portosistémicas intrahepáticas pueden pasar desapercibidas en
la ecografía y se detectan con mayor fiabilidad mediante tomografía
computarizada o resonancia magnética.
Evolución
Después de consultar con los servicios de nutrición,
la ingesta de proteínas se incrementó en 0,3 g por kilogramo de peso corporal
por día, hasta un máximo de 1,2 g por kilogramo por día durante un período de 4
días. Los requerimientos calóricos se cubrieron con carbohidratos y grasas.
Para el día 5 de hospitalización (3 días después del inicio del tratamiento),
el nivel de amoníaco plasmático había disminuido a 29 μmol por litro. El
paciente recuperó la plena consciencia, se le retiró el tubo endotraqueal y se
le trasladó a la sala de medicina interna. Allí, la medicación intravenosa se
cambió a formulaciones orales. El benzoato de sodio se redujo gradualmente y se
suspendió después de 6 días, junto con la carnitina. La rifaximina y la lactulosa
se suspendieron 2 días después. La arginina se reemplazó por citrulina, que se
continuó administrando a la espera de los resultados de los analitos
metabólicos obtenidos durante la hiperamonemia.
Se interrogó al paciente sobre cambios en su dieta
antes del inicio de los síntomas; no informó de tales cambios ni del uso de
suplementos proteicos. Una resonancia magnética abdominal no reveló un
cortocircuito intrahepático. Los cultivos de sangre, orina y LCR obtenidos al
inicio del ingreso dieron resultados negativos. El séptimo día de
hospitalización, se dispuso de los resultados de los aminoácidos y
acilcarnitinas plasmáticos. El nivel de glutamina fue de 1137 μmol por litro
(rango de referencia, 462 a 762), ácido glutámico de 172 μmol por litro (rango
de referencia, 0 a 48), citrulina de 10 μmol por litro (rango de referencia, 16
a 56) y arginina de 22 μmol por litro (rango de referencia, 32 a 108). Los
niveles de otros aminoácidos y acilcarnitinas no fueron significativos. No se
dispuso de los resultados de los ácidos orgánicos en orina, incluido el ácido
orótico, porque la muestra se perdió durante el transporte.
Ponente
El análisis de aminoácidos en plasma revela niveles
elevados de glutamina y ácido glutámico, hallazgos compatibles con
hiperamonemia durante la toma de la muestra. Los bajos niveles de citrulina y
arginina sugieren un defecto proximal del ciclo de la urea; la desnutrición
también podría explicar estos hallazgos, pero generalmente se asociaría con
niveles reducidos de otros aminoácidos. El perfil normal de acilcarnitinas
descarta trastornos de la oxidación de ácidos grasos; también descarta ciertas
causas farmacológicas de hiperamonemia (p. ej., ácido valproico). Si se hubiera
dispuesto del resultado del análisis de ácidos orgánicos en la orina, incluido
el ácido orótico, la presencia de aciduria orótica sugeriría una deficiencia de
ornitina transcarbamilasa (OTC), el trastorno más común del ciclo de la urea.
Evolución
El paciente fue dado de alta el día 14 de
hospitalización y derivado a nuestra clínica ambulatoria de enfermedades
metabólicas hereditarias en adultos para una evaluación adicional. La anamnesis
reveló que tres días antes de su ingreso había consumido una comida copiosa
rica en proteínas en un restaurante de bufet libre. Los antecedentes familiares
destacaban por el fallecimiento de su hermano a los 12 años, supuestamente a
causa de una meningitis. La secuenciación del ADN de los genes proximales del
ciclo de la urea identificó una variante patogénica en OTC :
NM_000531.6(OTC):c.119G→A, p.(Arg40His), lo que dio lugar a un diagnóstico de
deficiencia de OTC.
Se le recomendó al paciente no exceder una ingesta de
proteínas de 1,2 g por kilogramo al día y se continuó con la citrulina. Recibió
un plan de manejo personalizado para la enfermedad aguda y fue derivado a
servicios de genética clínica para asesoramiento familiar. Informó fatiga y
pérdida de memoria a corto plazo desde el episodio de hiperamonemia, por lo que
fue derivado a rehabilitación neurocognitiva. En el seguimiento a los 3 meses,
no había presentado nuevos episodios de hiperamonemia, aunque persistían la
fatiga y la pérdida de memoria a corto plazo.
Comentario
La hiperamonemia no cirrótica es una emergencia médica
poco reconocida que requiere tratamiento inmediato ( Tabla 1 ). En este caso,
la encefalopatía aguda inicialmente generó preocupación por un posible
accidente cerebrovascular o encefalitis herpética. El amoníaco plasmático se
midió solo después de un mayor deterioro del nivel de conciencia y se encontró
marcadamente elevado. Tras el tratamiento agudo, se diagnosticó deficiencia de
OTC.
Tabla 1. Agentes farmacológicos en el tratamiento
agudo de la hiperamonemia no cirrótica.
El amoníaco es un producto neurotóxico del metabolismo
del nitrógeno que se convierte en urea a través del ciclo de la urea ( Figura 1
). A diferencia de la encefalopatía hepática crónica, la hiperamonemia aguda
aumenta rápidamente la glutamina cerebral, que actúa como osmolito, causando
edema cerebral. Para garantizar mediciones precisas, las muestras de amoníaco
deben transportarse al laboratorio con prontitud. Ya no se considera necesario
colocar las muestras en hielo.
Figura 1. Manejo extrahepático del amoníaco y el ciclo
de la urea.
Como se muestra en el panel A, el amoníaco (NH₃ ) se
produce durante el catabolismo de las proteínas y en los intestinos. En los
tejidos periféricos, el amoníaco se incorpora a la glutamina junto con el
glutamato mediante la glutamina sintetasa. En el intestino delgado, la
glutaminasa libera amoníaco y glutamato a partir de la glutamina. El amoníaco
ingresa al hígado a través de la circulación portal, donde los hepatocitos
periportales lo convierten en urea mediante el ciclo de la urea. El amoníaco
residual es captado por los hepatocitos perivenosos y se incorpora nuevamente a
la glutamina. Como se muestra en el panel B, el ciclo de la urea consta de cinco
enzimas catalíticas y una enzima productora de cofactores. Incorpora dos átomos
de nitrógeno (uno del amoníaco y otro del aspartato) en una sola molécula de
urea. La deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), la segunda enzima del
ciclo, es el trastorno más común del ciclo de la urea. La deficiencia de OTC
produce acumulación de carbamoilfosfato y su paso al citosol, donde la
carbamoilfosfato sintetasa 2 (CPS2) lo convierte en ácido orótico, detectable
en la orina. ASL denota argininosuccinato liasa, ASS argininosuccinato sintasa,
CoA coenzima A, CPS1 carbamoilfosfato sintetasa 1, HCO3− bicarbonato , NAG N-
acetilglutamato y NAGS N -acetilglutamato sintasa.
En ausencia de ensayos controlados aleatorizados, las
guías de tratamiento para la hiperamonemia no cirrótica se basan principalmente
en estudios observacionales y experiencia clínica. En un estudio abierto no
controlado sobre el uso de benzoato de sodio intravenoso y fenilacetato de
sodio con arginina y terapia nutricional en 299 pacientes con trastornos del
ciclo de la urea que presentaban uno o más episodios de hiperamonemia, el
porcentaje de pacientes que sobrevivieron a un episodio determinado de
hiperamonemia fue del 96%, y la supervivencia global fue del 84%. De manera
similar, un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a 61 pacientes con
trastornos del ciclo de la urea que presentaban hiperamonemia aguda (95
episodios) y que fueron tratados con benzoato de sodio intravenoso mostró una
supervivencia del 87%. Estos resultados representan una mejora aparente marcada
con respecto a la supervivencia histórica de aproximadamente el 40% antes del
uso más generalizado de estos tratamientos recomendados por las guías.
La terapia de reemplazo renal también es un método de
tratamiento importante para la hiperamonemia no cirrótica. Se prefieren las
técnicas continuas con un flujo de efluente elevado, como la hemofiltración
venovenosa o la hemodiafiltración, porque proporcionan una depuración sostenida
y previenen la hiperamonemia de rebote, una complicación asociada a la
hemodiálisis intermitente.⁸ Sin embargo , una sesión inicial de hemodiálisis
puede lograr una rápida reducción del nivel de amoníaco y puede considerarse en
la práctica clínica, ⁹ aunque faltan estudios que evalúen si este enfoque
produce mejores resultados que la terapia continua sola. La diálisis peritoneal
es menos eficaz y, por lo tanto, no se recomienda a menos que la terapia de
reemplazo renal continua o la hemodiálisis intermitente no estén disponibles y
el paciente no pueda ser trasladado rápidamente.⁸
El paciente actual refirió fatiga persistente y
pérdida de memoria a corto plazo tras haber sufrido hiperamonemia. En una
cohorte retrospectiva de adultos con trastornos del ciclo de la urea, el 26 %
presentó déficits neurológicos persistentes tras su primer episodio de
hiperamonemia. 10
Tras iniciar el tratamiento, debe evaluarse la causa
de la hiperamonemia (Tabla S1). En una cohorte retrospectiva de 167 adultos
ingresados en la unidad de cuidados intensivos, la hiperamonemia no cirrótica
se atribuyó con mayor frecuencia a la desnutrición, medicamentos, cáncer,
hemorragia gastrointestinal y enfermedades metabólicas hereditarias. En la práctica clínica, suelen estar presentes
múltiples factores contribuyentes. En este paciente, la secuenciación del ADN
identificó una variante patogénica en el gen OTC , que diagnosticó deficiencia
de OTC como causa de la hiperamonemia no cirrótica.
La deficiencia de OTC es el trastorno del ciclo de la
urea más común que se manifiesta en la edad adulta 10 y tiene un patrón de
herencia ligado al cromosoma X. 12 Los niños suelen presentar síntomas en el
período neonatal; menos del 5% de los hombres los presentan en la edad adulta.
13 Las pacientes femeninas pueden presentar síntomas a cualquier edad;
aproximadamente el 20% se vuelven sintomáticas debido a la inactivación sesgada
del cromosoma X. 14 Los desencadenantes reconocidos incluyen condiciones
catabólicas (p. ej., infección o cirugía), medicamentos, embarazo y sobrecarga
de proteínas (p. ej., involución uterina posparto o ingesta excesiva de
proteínas). 10,15 El tratamiento de la deficiencia de OTC incluye restricción
de proteínas en la dieta y farmacoterapia con captadores de nitrógeno y
citrulina o arginina. El trasplante de hígado puede considerarse en casos de
enfermedad grave. 1. Actualmente se están investigando terapias génicas in vivo
(números de ClinicalTrials.gov: NCT05345171 y NCT06255782 ) y terapia con ARN
mensajero ( NCT06488313 ), destinadas a restaurar la función de las enzimas
hepáticas.
El presente caso subraya la importancia de evaluar la
hiperamonemia como causa de encefalopatía aguda, independientemente de la
presencia de cirrosis, y la necesidad de iniciar el tratamiento rápidamente. El
diagnóstico del paciente a los 57 años también resalta el potencial de
manifestaciones tardías de enfermedades metabólicas hereditarias.
Traducido de:
Too Much of a Good Thing
Authors: Mark Wijnen, M.D., Ph.D.
https://orcid.org/0000-0001-8990-0440, N. Chantal Peltenburg, M.D., Ph.D.,
Dieuwertje Augustijn, Ph.D. https://orcid.org/0000-0002-7990-3661, Margreet
A.E.M. Wagenmakers, M.D., Ph.D., and Janneke G. Langendonk, M.D., Ph.D.
https://orcid.org/0000-0002-4899-7239Author Info & Affiliations
Published April 1, 2026 N Engl J Med
2026;394:1326-1332
DOI: 10.1056/NEJMcps2510060 VOL. 394 NO. 13
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2510060?query=featured_secondary_home
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