Nublado por humo.

 

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Un hombre de 50 años se presentó para una evaluación ambulatoria por disnea intermitente que había ocurrido durante el último año. Su historial médico incluía enfisema, apnea obstructiva del sueño y múltiples diagnósticos neuropsiquiátricos (trastorno del espectro autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno bipolar II y trastorno por estrés postraumático). Informó no tener alergias. Trabajaba en marketing y vivía con su esposa e hijo. Fumaba un paquete de cigarrillos al día (historial de 35 paquetes-año) y no reportó consumo de drogas ilegales ni alcohol. No tenía antecedentes familiares conocidos de enfermedades cardiopulmonares o neuropsiquiátricas. Había sido hospitalizado un mes antes por insuficiencia respiratoria hipercárbica aguda, para la cual había recibido presión positiva binivel en la vía aérea (BiPAP), su tercer ingreso de este tipo en el año anterior.

 

Ponente

Este paciente presenta varios factores de riesgo de insuficiencia respiratoria hipercárbica, como enfisema, apnea obstructiva del sueño y el posible uso de medicamentos potencialmente sedantes para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Otros factores que contribuyen a la insuficiencia respiratoria hipercárbica recurrente pueden incluir infecciones pulmonares repetidas, el uso de otras sustancias que reducen el impulso respiratorio (p. ej., opioides o benzodiazepinas) y enfermedades neuromusculares que afectan a los músculos respiratorios.

 

Evolución

El paciente refirió la ocurrencia de eventos similares antes de cada una de sus tres hospitalizaciones. En cada ocasión, se volvió progresivamente más somnoliento durante un período de varias horas, lo que finalmente provocó una caída en la que sus piernas cedieron. Durante cada hospitalización, se le detectó insuficiencia respiratoria hipercárbica y fue tratado con BiPAP. Después de varios días de tratamiento, su nivel de dióxido de carbono y estado mental se normalizaron. Sus presentaciones se atribuyeron a una combinación de enfisema, apnea del sueño y supresión respiratoria asociada con la polifarmacia. Se le aconsejó que dejara de fumar y se le recetó budesonida-formoterol-glicopirrolato inhalado. Inicialmente había comenzado a recibir presión positiva continua en la vía aérea durante la noche, pero se cambió a BiPAP 5 meses antes de la presentación actual. Se suspendió el tratamiento con ziprasidona y olanzapina, dos medicamentos neuropsiquiátricos que el paciente estaba tomando y que tenían posibles efectos secundarios sedantes.

Tras estos cambios, no volvió a sufrir caídas al ponerse de pie desde una posición sentada ni al subir escaleras. Sin embargo, afirmó haber tenido disnea con el esfuerzo (al caminar, pasar la aspiradora o subir escaleras) y disnea ocasional en reposo durante el mes anterior a la consulta. Refirió haber tenido cefaleas matutinas, somnolencia diurna, confusión mental que había disminuido pero no se había resuelto con el uso nocturno de BiPAP, ortopnea y dolor ocasional de cuello y cadera durante los 6 meses anteriores. No refirió tos, congestión torácica, dolor torácico, sibilancias, pérdida de peso, fiebre, cambios en la piel, vómitos, estreñimiento, diarrea, síntomas genitourinarios ni entumecimiento. Sus medicamentos eran budesonida-formoterol-glicopirrolato inhalados (dos veces al día) y fluoxetina oral en dosis bajas.

 

Ponente

A pesar de la administración del tratamiento estándar para el enfisema avanzado (un glucocorticoide inhalado, un broncodilatador beta-agonista de acción prolongada y un broncodilatador anticolinérgico, junto con el uso nocturno de BiPAP) y la interrupción de los medicamentos potencialmente sedantes, los síntomas del paciente no han disminuido sustancialmente. Además de la obstrucción de las vías respiratorias debido al enfisema, puede estar presente un proceso restrictivo que afecta la ventilación alveolar adecuada, como un proceso relacionado con los pulmones (p. ej., fibrosis) o la pared torácica (p. ej., debilidad neuromuscular). Sus caídas podrían sugerir una enfermedad neuromuscular sistémica con debilidad muscular proximal, o podrían ser el resultado de hipercapnia. La ortopnea podría reflejar insuficiencia cardíaca, debilidad diafragmática grave o ansiedad. El examen debe incluir la evaluación de su función cardiopulmonar y neuromuscular.

 

Evolución

En el examen físico, el paciente estaba afebril; la frecuencia cardíaca era de 108 latidos por minuto, la presión arterial de 119/63 mm Hg y la saturación de oxígeno del 95% en reposo y del 93% durante la deambulación mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 25,3. El cuello tenía un rango completo de movimiento sin dolor a la palpación. Las excursiones respiratorias eran simétricas; tenía ruidos respiratorios disminuidos en todos los pulmones, sin sibilancias, crepitaciones, roncus ni matidez asimétrica a la percusión. El corazón estaba taquicárdico con un ritmo regular y sin soplos, roces ni galopes. No se observó distensión venosa yugular ni hinchazón de las piernas o los pies. Tenía una fuerza ligeramente reducida en ambas caderas en abducción y extensión contra resistencia, pero podía moverse libremente contra la gravedad. Por lo demás, la fuerza era normal en todos los grupos musculares proximales y distales, con un tono muscular normal. Sus reflejos y marcha eran normales.

 

Ponente

La saturación de oxígeno durante la deambulación sugiere hipoxemia leve, probablemente debida a enfisema. Aunque un IMC de 25,3 indica sobrepeso, está por debajo del rango en el que el síndrome de hipoventilación por obesidad sería preocupante. Su examen no sugiere insuficiencia cardíaca como causa de su disnea. La leve debilidad en los músculos de la cintura pélvica en el examen neurológico sugiere la posibilidad de una enfermedad neuromuscular que provoque insuficiencia respiratoria, como esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis o distrofia muscular de cinturas. Sin embargo, estas enfermedades suelen manifestarse con debilidad en una extremidad, ptosis o debilidad más prominente de la cintura, respectivamente, antes del desarrollo de insuficiencia respiratoria progresiva. Para la evaluación diagnóstica, sería importante realizar imágenes del corazón y los pulmones, y evaluar la fuerza de los músculos respiratorios durante la evaluación de la función pulmonar.

 

Evolución

La radiografía y la tomografía computarizada (TC) del tórax revelaron un enfisema paraseptal severo que era más prominente en los lóbulos superiores con cicatrización moderada en los vértices y elevación del hemidiafragma derecho ( Figura 1 ). La ecocardiografía transtorácica mostró una función sistólica y diastólica normales sin cortocircuito intracardíaco ni enfermedad valvular. La espirometría mostró un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV 1 ) de 1,95 litros (46% del valor predicho en base a la altura y edad del paciente) y una capacidad vital forzada (FVC) de 2,96 litros (54% del valor predicho); la relación de FEV 1 a FVC fue del 66% (valor normal, >70%). La capacidad pulmonar total fue de 3,88 litros (51 % del valor previsto) y el volumen residual fue de 1,47 litros (67 % del valor previsto), con una relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total del 38 % (valor normal, <35 %). La presión inspiratoria máxima fue del 49 % del valor previsto y la presión espiratoria máxima del 46 % del valor previsto. El paciente no pudo completar la prueba de difusión de monóxido de carbono en una sola respiración.

Figura 1. Estudios de imagen del tórax.

Una radiografía (Panel A) muestra volúmenes pulmonares bajos, aumento de la transparencia del campo pulmonar superior derecho (asterisco) y elevación asimétrica del hemidiafragma derecho (flecha). Una TC coronal (Panel B) muestra enfisema paraseptal severo, más prominente en los lóbulos superiores (asteriscos), y elevación de los hemidiafragmas, más pronunciada en el lado derecho que en el izquierdo (flechas).

 

 

Ponente

La TC de tórax del paciente muestra enfisema compatible con obstrucción del flujo aéreo, evidenciado por una reducción del FEV₁ y una reducción del FEV₁ : FVC en las pruebas de función pulmonar. La elevada relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total puede explicarse por el atrapamiento aéreo debido a una obstrucción grave, pero también puede deberse a una enfermedad neuromuscular. La pletismografía muestra un proceso restrictivo con una capacidad pulmonar total gravemente reducida, hallazgo que no se explica por el enfisema, que suele causar hiperinsuflación (capacidad pulmonar total elevada). Los defectos restrictivos pueden estar causados ​​por procesos parenquimatosos pulmonares, pero las pruebas de imagen de este paciente no muestran fibrosis. De igual manera, no se observan derrames ni engrosamiento pleural sugestivo de restricción pleural, ni se detectan deformidades esqueléticas que sugieran restricción de la caja torácica. La debilidad de los músculos respiratorios es la causa más probable del grave defecto restrictivo del paciente, compatible con la elevación del diafragma y la reducción de la fuerza muscular. Se deben investigar las causas de los hallazgos neuromusculares, incluida la evaluación de miositis, síndromes miasténicos, enfermedades autoinmunes y lesiones del nervio frénico o la médula espinal.

 

Evolución

El hemograma y los niveles de electrolitos del paciente fueron normales. En el laboratorio ambulatorio, el análisis de gases en sangre arterial mostró un pH de 7,42 con una presión parcial de dióxido de carbono de 47 mmHg (rango normal, 36 a 47) y una presión parcial de oxígeno de 93 mmHg (rango normal, 65 a 95) mientras el paciente respiraba aire ambiente. En comparación, el análisis de gases en sangre arterial durante la primera hospitalización del paciente había revelado un pH de 7,08 con una presión parcial de dióxido de carbono de 113 mmHg y una presión parcial de oxígeno de 181 mmHg mientras el paciente recibía oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a una velocidad de 10 litros por minuto. Los niveles de proteína C reactiva, IgE y alfa 1 -antitripsina fueron normales. Las pruebas de anticuerpos autoinmunes no mostraron evidencia de lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Sjögren, síndrome antisintetasa, polimiositis o miastenia gravis.

El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 64 U por litro y el de alanina aminotransferasa, de 66 U por litro (rango normal para ambas variables: 10 a 50). Los niveles de γ-glutamiltransferasa, fosfatasa alcalina y albúmina fueron normales. El nivel de creatincinasa fue de 891 U por litro (rango normal: 39 a 308) y el de aldolasa, de 18,1 U por litro (valor normal: <7,7).

El electrocardiograma mostró ritmo sinusal. La fluoroscopia torácica mostró elevación del hemidiafragma derecho y disminución del movimiento diafragmático, sin movimiento inspiratorio paradójico. Los estudios de conducción nerviosa revelaron ausencia de respuesta en ambos nervios frénicos. La electromiografía reveló cambios neurogénicos en el deltoides izquierdo, el pronador redondo izquierdo y el infraespinoso izquierdo, sin evidencia de denervación activa; estos cambios indicaban una lesión crónica de las raíces nerviosas C5-C6. La resonancia magnética de la columna cervical mostró espondilosis cervical con leve compromiso del canal central desde las raíces nerviosas C3 hasta C6.

 

Ponente

La fluoroscopia torácica confirma la presencia de disfunción diafragmática. Los resultados anodinos de las pruebas de marcadores inflamatorios y anticuerpos contradicen las causas autoinmunes de este hallazgo y sugieren la posibilidad de una enfermedad neuromuscular sistémica o una enfermedad localizada en el nervio frénico o el diafragma. Los estudios de conducción nerviosa indican disfunción del nervio frénico, pero las imágenes cervicales descartan una estenosis espinal grave que causa debilidad muscular respiratoria por compresión de la raíz nerviosa. Los nervios frénicos pueden haber sido dañados por una infección o un traumatismo que afecta al plexo braquial (denominado síndrome de Parsonage-Turner), pero este daño suele ir acompañado de debilidad y dolor en un brazo o una mano, hallazgos que no estaban presentes en este paciente. Asimismo, es improbable la invasión del nervio frénico por una neoplasia del pulmón o del mediastino, dados los resultados de sus imágenes.

Las enfermedades neurológicas sistémicas suelen manifestarse con debilidad difusa, atrofia muscular o fasciculaciones en la exploración física y con anomalías de la neurona motora o de la unión neuromuscular en la electromiografía. La afección restante en el diagnóstico diferencial es una miopatía sistémica que afecta desproporcionadamente al diafragma. Los niveles elevados de creatina quinasa, aldolasa, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, junto con un nivel normal de γ-glutamiltransferasa, sugieren enfermedad muscular sistémica; las caídas del paciente y la debilidad leve de la cintura pélvica también sugieren afectación muscular sistémica. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II) es un diagnóstico poco frecuente pero unificador que causa debilidad de los músculos proximales y del diafragma, así como disfunción del nervio frénico debido a una actividad inadecuada de la α-glucosidasa ácida lisosomal. La detección de la enfermedad de Pompe se basa en el nivel de actividad enzimática y se realizan pruebas de confirmación mediante el uso del análisis de la secuencia de α-glucosidasa ácida.

 

Evolución

Un análisis de muestras de gotas de sangre seca mostró que la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida fue de 2,4 nmol por hora por miligramo de proteína (rango normal, 5,5 a 25,0). La secuenciación de ADN reveló heterocigosidad compuesta para dos variantes patógenas en GAA , el gen que codifica la α-glucosidasa ácida (c.-32-13T→G y c.525del), lo que confirmó el diagnóstico de enfermedad de Pompe. El paciente comenzó a recibir terapia intravenosa de reemplazo de α-glucosidasa cada 2 semanas. Dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia, su disnea disminuyó y reportó poder caminar más lejos sin disnea. No tuvo episodios adicionales de somnolencia o caídas. A los 12 meses, la FVC había aumentado en un 12% en relación con la medición previa al tratamiento.

Tras dos años de seguimiento, el paciente dejó de fumar y completó la rehabilitación pulmonar. Continuó con la terapia de reemplazo enzimático y el uso diario de BiPAP nocturno y un inhalador de budesonida-formoterol-glicopirrolato. Refirió haber mantenido la fuerza muscular y la tolerancia al ejercicio desde el inicio de la terapia de reemplazo enzimático.

 

Comentario

Este paciente presentó disnea progresiva y episodios de insuficiencia respiratoria hipercárbica. Aunque sus signos y síntomas iniciales se atribuyeron inicialmente a enfisema, apnea obstructiva del sueño y posibles sedantes, sus antecedentes de caídas y debilidad de la cintura pélvica, junto con sus niveles elevados de creatincinasa y aldolasa, su capacidad pulmonar total disminuida y la presencia de disfunción diafragmática, sugirieron una causa neuromuscular. Los hallazgos posteriores en estudios de conducción nerviosa y electromiografía, seguidos de la medición de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida y, finalmente, pruebas genéticas, condujeron al diagnóstico de enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Aunque existen al menos 15 enfermedades de almacenamiento de glucógeno, solo cinco tipos (II, III, IV, V y VII) pueden presentarse en la edad adulta. Entre estos, el compromiso respiratorio es común solo en pacientes con enfermedad de Pompe (tipo II).

La enfermedad de Pompe es un trastorno genético autosómico recesivo poco común causado por una deficiencia de la enzima α-glucosidasa ácida lisosomal, que provoca la acumulación de glucógeno principalmente en los músculos esqueléticos, cardíacos y otros.1 Hay dos tipos de enfermedad de Pompe.La enfermedad de Pompe de inicio infantil se asocia con una deficiencia casi completa de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida, con inicio clínico antes de los 12 meses de edad y afectación cardíaca grave. La enfermedad de Pompe de inicio tardío se debe a una deficiencia parcial de la enzima (<40 % de la actividad normal), y la edad de inicio varía desde la infancia hasta la adultez avanzada. Las presentaciones clínicas son diversas y a menudo incluyen debilidad muscular proximal e insuficiencia respiratoria, con afectación cardíaca en raras ocasiones. 1

Si no se trata, la enfermedad de Pompe de inicio tardío conduce a una muerte prematura por disminuciones progresivas en la función pulmonar y la fuerza muscular, 2 que están inversamente relacionadas con la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida. Se han reportado aproximadamente 600 variantes patogénicas en GAA ; estas son principalmente variantes de cambio de sentido y pérdida de función. 3 En este paciente, se identificaron dos variantes patogénicas de α-glucosidasa ácida. GAA :c.525del (p.Glu176fs) es una variante de pérdida de función que resulta en la generación de un codón de parada prematuro y una producción insignificante de la enzima α-glucosidasa ácida. 1 GAA :c.-32-13T→G es una variante del sitio de empalme intrónico que resulta en relativamente pocas transcripciones de GAA y actividad enzimática residual, con inicio tardío de los síntomas. 4 Esta variante del sitio de empalme es el cambio genético más común identificado en la enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Los adultos con enfermedad de Pompe de inicio tardío suelen presentar miopatía progresiva y síntomas respiratorios, aunque las manifestaciones iniciales son extremadamente variadas. 5 Algunos pacientes presentan insuficiencia respiratoria sin déficits neurológicos o musculares aparentes. Otras manifestaciones incluyen malformaciones vasculares, anomalías orogastrointestinales (p. ej., disfagia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento y dismotilidad), anomalías cardiovasculares (p. ej., arritmias, anomalías de la conducción y miocardiopatía) y trastornos cognitivos y emocionales (p. ej., depresión y ansiedad) ( Figura 2 ). 5 Aunque este paciente tenía varias afecciones neuropsiquiátricas, se diagnosticaron a una edad más temprana; sería inusual que estas afecciones fueran las primeras manifestaciones de la enfermedad de Pompe. El glucógeno también puede acumularse en los tejidos neuronales y perjudicar la función del nervio frénico, así como la fuerza del músculo esquelético, 6,7 como en este paciente.La biopsia muscular generalmente no está indicada para el diagnóstico porque la debilidad muscular en pacientes con enfermedad de Pompe puede deberse a cambios neurogénicos, cambios miopáticos o ambos. 7

 

Figura 2. Mecanismos genéticos y manifestaciones clínicas de la enfermedad de Pompe de aparición tardía.

Se muestra una representación no exhaustiva de las manifestaciones clínicas multisistémicas de la enfermedad de Pompe de inicio tardío. La gravedad y la variedad de las manifestaciones clínicas varían entre personas y se ven influenciadas por las consecuencias funcionales de las variantes patogénicas de GAA , el gen que codifica la α-glucosidasa ácida. Los asteriscos indican las manifestaciones clínicas observadas en este paciente.

 

 

El diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío es un desafío debido a la amplia gama de manifestaciones clínicas y a los síntomas que se superponen con los de otras afecciones, como la distrofia muscular de cinturas, la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker, la polimiositis y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V o VI. 1 Todas estas afecciones pueden manifestarse con debilidad muscular proximal progresiva, pero la afectación temprana de los músculos respiratorios es la más sugestiva de la enfermedad de Pompe. El diagnóstico tardío es común con la enfermedad de Pompe de inicio tardío; en una serie de casos, los síntomas comenzaron una mediana de 10 años antes del diagnóstico. 8 El diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío se establece mediante la medición de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida residual en fibroblastos de la piel, manchas de sangre seca o linfocitos de sangre periférica o mediante pruebas genéticas. 1,9 Aunque la producción y la actividad enzimática están determinadas por la combinación de dos variantes de secuencia, no existe una correlación clara entre genotipo y fenotipo; Los pacientes con genotipos GAA idénticos e incluso haplotipos GAA :c.-32-13T→G idénticos tienen una variedad de presentaciones clínicas. 4

Establecer el diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío es esencial para un manejo eficaz, que incluye la participación de subespecialistas en el tratamiento coordinado de los sistemas orgánicos afectados, la prevención de complicaciones primarias y secundarias mediante terapia de reemplazo enzimático y el mantenimiento rutinario de la salud, y la vigilancia regular del estado respiratorio, la función musculoesquelética y otros sistemas afectados. El diagnóstico también permite la evaluación genética de familiares en riesgo y la realización de pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales en pacientes con embarazos de alto riesgo.

La terapia de reemplazo enzimático con alglucosidasa alfa recombinante (actualmente el tratamiento estándar para la enfermedad de Pompe de inicio tardío) mejora la fuerza muscular esquelética y cardíaca. En un ensayo aleatorizado que incluyó a 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, el tratamiento con alglucosidasa alfa produjo aumentos significativos en la distancia de caminata de 6 minutos y la CVF a las 78 semanas en comparación con placebo, lo que resultó en disminuciones en estas medidas. 10 Un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 174 pacientes mostró una mejora en la calidad de vida durante la terapia de reemplazo enzimático, en comparación con la disminución de la calidad de vida antes del inicio del tratamiento. 11 Más recientemente, un ensayo aleatorizado que incluyó a 100 pacientes mostró que el tratamiento con avalglucosidasa alfa (una terapia de reemplazo enzimático recombinante más nueva que ha mostrado una mayor depuración de glucógeno que la alglucosidasa alfa en modelos preclínicos) no fue inferior (aunque no superior) a la alglucosidasa alfa con respecto a la CVF (el resultado primario); Los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos (el resultado secundario clave) parecieron favorecer a la avalglucosidasa alfa. 12

A pesar de sus beneficios, la terapia de reemplazo enzimático presenta desafíos, como reacciones inmunitarias y dificultades de administración. Para pacientes con una respuesta subóptima a la terapia de reemplazo enzimático estándar, la enzima recombinante cipaglucosidasa alfa más miglustat (un estabilizador de la cipaglucosidasa) es una terapia alternativa que resultó en una mejor función pulmonar que la terapia con alglucosidasa alfa en un ensayo aleatorizado con 125 pacientes. 13

La terapia génica se encuentra actualmente en investigación para la enfermedad de Pompe. La terapia génica mediada por virus adenoasociados recombinantes, por ejemplo, es una plataforma bien estudiada que ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 1 y 2 que implican la administración de un gen GAA funcional para permitir la producción endógena de α-glucosidasa ácida. 14 Además, gracias a los avances en inhibidores de moléculas pequeñas, la glucógeno sintasa del músculo esquelético humano se está estudiando como un enfoque terapéutico dirigido para reducir la acumulación de glucógeno, aunque los posibles inhibidores de moléculas pequeñas de la α-glucosidasa ácida aún se encuentran en investigación preclínica. 15

Este caso de enfermedad de Pompe de inicio tardío destaca el amplio espectro clínico de esta afección y muestra los desafíos del diagnóstico precoz, especialmente en un paciente con un fenotipo leve y enfermedad pulmonar coexistente. Las pruebas genéticas, el diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales para mejorar la fuerza física, la función respiratoria, la calidad de vida y la supervivencia.

 

Traducido de:

“Clouded by Smoke”

Authors: Derek R. Soled, M.D., Manuela Cernadas, M.D., Arezou A. Ghazani, Ph.D., Katherine H. Walker, M.D. https://orcid.org/0000-0003-1198-8125, and Bruce D. Levy, M.D.Author Info & Affiliations Published December 3, 2025 N Engl J Med 2025;393:2255-2261

DOI: 10.1056/NEJMcps2506055 VOL. 393 NO. 22

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2506055?query=featured_secondary_home

Referencias

1. Sperry E, Leslie N, Berry L, Peña L. Enfermedad de Pompe. En: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. Reseñas genéticas. Seattle: Universidad de Washington, 2025 ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/ ).

2. Schoser B, Stewart A, Kanters S, et al. Supervivencia y resultados a largo plazo en la enfermedad de Pompe de inicio tardío tras el tratamiento con alglucosidasa alfa: una revisión sistemática y un metanálisis. J Neurol 2017;264:621-630.

3. Peruzzo P, Pavan E, Dardis A. Genética molecular de la enfermedad de Pompe: una visión general completa. Ann Transl Med 2019;7:278-278.

4. Kroos M, Hoogeveen-Westerveld M, van der Ploeg A, Reuser AJJ. La correlación genotipo-fenotipo en la enfermedad de Pompe. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C:59-68.

5. Toscano A, Rodolico C, Musumeci O. Enfermedad de Pompe multisistémica de inicio tardío (EPIT): actualización sobre aspectos clínicos. Ann Transl Med 2019;7:284-284.

6. DeRuisseau LR, Fuller DD, Qiu K, et al. Los déficits neuronales contribuyen a la insuficiencia respiratoria en la enfermedad de Pompe. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:9419-9424.

7. Oliveira Santos M, Domingues S, de Campos CF, Moreira S, de Carvalho M. Debilidad diafragmática en la enfermedad de Pompe de inicio tardío: una interacción compleja entre la degeneración de la neurona motora inferior y la de las fibras musculares. J Neurol Sci 2024;460:123021-123021.

8. Müller-Felber W, Horvath R, Gempel K, et al. Enfermedad de Pompe de inicio tardío: espectro clínico y neurofisiológico de 38 pacientes, incluyendo seguimiento a largo plazo en 18 de ellos. Neuromuscul Disord 2007;17:698-706.

9. Barba-Romero MA, Barrot E, Bautista-Lorite J, et al. Directrices clínicas para la enfermedad de Pompe de aparición tardía. Rev Neurol 2012;54:497-507.

10. van der Ploeg AT, Clemens PR, Corzo D, et al. Un estudio aleatorizado de alglucosidasa alfa en la enfermedad de Pompe de inicio tardío. N Engl J Med 2010;362:1396-1406.

11. Güngör D, Kruijshaar ME, Plug I, et al. Calidad de vida y participación en la vida diaria de adultos con enfermedad de Pompe que reciben terapia de reemplazo enzimático: 10 años de seguimiento internacional. J Inherit Metab Dis 2016;39:253-260.

 

12. Diaz-Manera J, Kishnani PS, Kushlaf H, et al. Seguridad y eficacia de la avalglucosidasa alfa frente a la alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (COMET): ensayo multicéntrico aleatorizado de fase 3. Lancet Neurol 2021;20:1012-1026.

13. Schoser B, Roberts M, Byrne BJ, et al. Seguridad y eficacia de cipaglucosidasa alfa más miglustat frente a alglucosidasa alfa más placebo en la enfermedad de Pompe de inicio tardío (PROPEL): ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de fase 3. Lancet Neurol 2021;20:1027-1037.

14. Ma X, Zhuang L, Ma W, et al. Terapia génica mediada por AAV9 para la enfermedad de Pompe de inicio infantil. N Engl J Med 2025;392:2438-2446.

15. Ullman JC, Mellem KT, Xi Y, et al. Inhibición de la glucógeno sintasa 1 por moléculas pequeñas para el tratamiento de la enfermedad de Pompe y otros trastornos de almacenamiento de glucógeno. Sci Transl Med 2024;16(730):eadf1691-eadf1691.

 

Casos Clínicos: Varón de 97 años con Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica)

 

Paciente Masculino de 97 años ,no es referido por familiares como diabético e hipertensión. Con antecedente en Febrero de 2025 con diagnóstico de Ca epidermoide pulmonar, que inicia en julio 2025 con dermatosis localizada a planta de ambos pies asintomática. Manejada previamente con antimicóticos orales y tópicos con nula respuesta. Acude hoy 2 de Diciembre de 2025 a consulta.

Con el antecedente del cáncer pulmonar, evolución de 3/4 meses, asintomático él y su familia (se descarta sarna Noruega). Se estableció el diagnóstico de Síndrome de Bazex

 

 

Presentó                                                                        

Dr. Roberto Miranda Chapa. Dermatólogo.  Docente de Postgrado de Medicina Familiar y Medicina Interna.

Hospital General Regional 6 del IMSS Tampico

Tamaulipas Mexico.

 

 

 

Casos Clínicos: Varón de 1 año y 7 meses con dermatosis generalizada de 10 meses de evolución.

 

El Dr. Gustavo Carpintero , de Ixtenco, México envía estas imágenes con el siguiente texto:

Buenas tardes apreciado doctor, lo saludo nuevamente ahora desde Ixtenco, México.

Le comparto un típico caso de masculino de 1 año 7 meses d edad eutrofico con dermatosis generalizada predominio en tronco y extremidades inferiores de 10 meses de evolución, caracterizada por papulas y vesículas, costras sobre base de maculas hipercromicas, ha recibido múltiples tratamientos con antibióticos orales Amoxicilin, trimetoprim sulfametoxazol, dicloxacilina, esteroide tópico baja y alta potencia, miconazol y mupirocina sin mejoría

Una vez agradeciendo el espacio y difusión de su vanguardista grupo

  

Dr. Gustavo Carpintero.

Ixtenco, México.

 

Opinión: La erupción, que es según reza la historia, de carácter generalizado, está constituida por lesiones costrosas, algunas lesiones elevadas consistentes con pápulas/vesículas, algunas lesiones lineales con excoriaciones, sobre un fondo de zonas extensas de hiperpigmentación postinflamatoria, y con zonas, más pequeñas, redondeadas de hipopigmentación postinflamatoria. La visión interpretativa del cuadro es que parece haber un importante componente traumático por rascado en las lesiones. Lo primero que haría en este caso, es descartar ESCABIOSIS, mediante la detección de ácaros, huevos o heces de sarna con examen microscópico. La dermatoscopía en manos experimentadas, puede ser una opción diagnóstica más práctica. En ese sentido, para apoyar la sospecha, hubiese sido interesante tener imágenes de las zonas interdigitales, muñecas, axilas y región genital, que son característicamente involucradas por esta parasitosis.  La historia no menciona que se haya sospechado sarna ni tampoco menciona que se hayan realizado tratamiento antiparasitarios empíricos, como suele pasar frecuentemente en estos casos. Descartado escabiosis, habría que plantear diferenciales como CIMICIASIS o PRURIGO POR INSECTOS, DERMATITIS ATÓPICA o ECCEMA, y para ello sería importante ver otras zonas de la superficie cutánea que son afectadas más característicamente como los pliegues, así como interrogar sobre otras  localizaciones o síntomas de atopía en el paciente o en sus familiares de primer grado. La DERMATITIS HERPETIFORME, que se suele asociara SENSIBILIDAD AL GLUTEN, es otro diferencial, por lo que llegado el caso habría querealizar un approach para descartar CELIAQUÍA. El PENFIGOIDE AMPOLLOSO, ante la negatividad de otros diagnósticos más probables, debe descartarse con biopsia de piel, lo mismo que la HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS, trastorno mucho menos frecuente aún.

Casos Clínicos: Niño de 6 años de edad con TDAH, dolor oral periódico y formación elevada en piso de la boca

La Dra. Lisett Alvarado Marin, de Tuxtla Gutiérrez, Chiapas México envió estas imágenes con el siguiente texto:

Buenos días, estoy en el grupo de El rincón de la medicina, y me gustaría mandar un caso que tuve hace poco:

Paciente masculino de 6 años de edad, con antecedente de TDAH, iniciando tratamiento la semana previa al cuadro con fluoxetina, risperidona y metilfenidato. Cuenta la madre que es frecuente que el niño desarrolle fuegos bucales, en esta ocasión inició con cuadro 3 días antes con ardor y dolor en la zona que posteriormente se agregó la dificultad para comer. Adjunto foto:

 Dra. Lisett Alvarado Marin.

Tuxtla Gutiérrez, Chiapas. México.

Opinión: Se observa una formación elevada eritematosa cupuliforme en el piso de la boca que impresiona como CARÚNCULA LINGUAL INFLAMADA. No parece verse litiasis. Ese es el sitio del orificio de la glándula submaxilar (conducto de Wharton). Por palpación habría que descartar que presente alguna sialolitiasis. Probablemente la medicación que está recibiendo por su TDAH estén generando boca seca, ya que tanto, fluoxetina, risperidona como metilfenidato pueden producir este efecto adverso, que puede en el peor de los casos producir sialoadenitis y sialolitiasis. La sintomatología dolorosa episódica que presenta podría tratarse de “cólicos submaxilares” por obstrucción del conducto de la glándula tanto por saliva  muy espesa como por sialolitiasis

No tiene el aspecto de RÁNULA, que también se ve característicamente en ese mismo lugar pero que tiene el aspecto esférico típico del MUCOCELE DEL PISO DE LA BOCA.

La prevención del sialolito se basa en mantener una buena salud bucal y hábitos que favorezcan el flujo de saliva, abundante hidratación oral, y estimular la formación de saliva consumiendo frutas ácidas (por ejemplo cítricos), siempre que no exista contraindicación médica o dental. Una correcta higiene bucal, cepillado adecuado, uso de hilo dental y visitas periódicas al odontólogo.

 

 

Casos Clínicos: Varón de 30 años con rash cutáneo palmoplantar y VDRL positiva.

Un colega envía estas imágenes con el siguiente texto:

Dr qué pena molestarlo pero vi aesta paciente de 30 años sexo masculino con estas lesiones palmoplantares 2 semanas de evolución no pruriginosas.

He solicitado una VDRLpensando en sífilis secundaria y aquí le envío el resultado.

Que le parece la conducta que debo seguir con el paciente.

 

 

Opinión: Evidentemente es una sífilis secundaria. La VDRL positiva aun a títulos bajos lo confirma a la luz del cuadro dermatológico muy sugerente de secundarismo luético. Aún así se podría solicitar un test treponémico que no haría otra cosa que confirmar que se trata de un verdadero positivo y no una VDRL falsa positiva de causa no sifilítica.

En cuanto a la conducta con una dosis de penicilina benzatínica 2.400.000 IM única dosis está tratado. Obviamente hay que hacer un relevamiento de los contactos sexuales.

 

 

 

 

 

Casos Clínicos: Mujer de 17 años con gesta de 27 semanas y rash vesicular.

 

El Dr. Boris Canahuire, de Cuzco Perú, envía estas imágenes con el siguiente texto:

 

Dr. Macaluso buenas tardes le escribo desde Perú quisiera que me ayude en el siguiente caso por favor: adolescente de 17 años gestante de 27 semanas acude a la consulta por presentar lesiones diversas papulas, vesiculas, algunas umbilicadas en todo el cuerpo, refiere que la lesiones empezaron en region retroauricular y se fueron generalizando a cara cuero cabelludo tronco y extremidades, refiere hace una semana presentar resfrío malestar general y sensación de fiebre.

Presencia de ganglios dolorosos en región cervical y refiere que las lesiones producen comezón y un poco de dolor actualmente afebril y con molestias de las lesiones dérmicas

 

Muy agradecido de antemano por su ayuda

 

 

Dr. Boris Canahuire

Cuzco. Perú.

 

Opinión: El patrón dermatológico es básicamente vesicular con lesiones generalizadas pruriginosas que involucran cuero cabelludo. Hay polimorfismo regional coexistiendo lesiones vesiculares recientes con lesiones en etapa costrosa. Creo que se trata de VARICELA, por lo que hay que pesquisar epidemiología para varicela. Habría que ver su condición HIV ya que en pacientes con inmunocompromiso pueden verse zóster generalizado frente a una infección por VZV.

 El HERPES GESTACIONAL (llamado ahora penfigoide gestacional), es otra posibilidad pero generalmente en esta entidad las lesiones vesiculares asientan generalmente sobre una placa de tipo urticariano o pápulas eritematosas y no como aquí que parecen asentar en piel sana.

Respecto a su condición de gestante de 27 semanas, hay que decir que la manifestación clínica más común de la varicela complicada durante el embarazo es la neumonía varicelosa. Los signos y síntomas predominantes de la neumonía varicelosa durante el embarazo son tos, disnea, fiebre y taquipnea, y suele desarrollarse en la semana siguiente a la erupción, por lo que hay que estar atentos a esta complicación que puede ser grave y a veces progresar a insuficiencia respiratoria. Los hallazgos en la radiografía de tórax incluyen un patrón infiltrativo difuso o miliar/nodular, a menudo de distribución peribronquial, que afecta ambos pulmones. En este caso no hay riesgo de varicela congénita (que puede ser grave), que podría darse si el embarazo fuese de menos de 20 semanas. Aun así, y ante una varicela sin complicaciones hay que ofrecer tratamiento a estas pacientes, por ejemplo aciclovir oral (800 mg cinco veces al día durante siete días) para todas las embarazadas con varicela sin complicaciones. Hay que tener en cuenta que sí existe riesgo de parto prematuro en este momento.

 

 

Mujer de 57 años con alteraciones visuales y temblor de brazo derecho.

Una mujer de 57 años fue ingresada en este hospital debido a alteraciones visuales persistentes que afectaban el campo visual derecho, episodios de temblores en el brazo y la pierna derechos e hiperintensidades en la resonancia magnética ponderada en T1 de la cabeza.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta dos años antes de la presentación actual, cuando desarrolló cefaleas frontotemporales y cervicooccipitales. Estas cefaleas se presentaban cada uno o dos meses, se asociaban con fotofobia y solían durar desde varias horas hasta un día.

Diecinueve meses antes de la presentación actual, la paciente fue evaluada por su médico de cabecera. La exploración física fue normal. Se consideró el diagnóstico de migraña. Se realizó una resonancia magnética craneal, y las secuencias FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) ponderadas en T2 revelaron anomalías de señal en la sustancia blanca subcortical y periventricular, que se consideraron inespecíficas. La paciente fue evaluada por un neurólogo, quien coincidió con el diagnóstico de migraña y recomendó el uso de zolmitriptán intranasal.

Seis meses antes de la presentación actual, la paciente presentó una cefalea intensa repentina mientras visitaba a un familiar. Fue evaluada en otro hospital. Se observó confusión, junto con convulsiones tónico-clónicas generalizadas.

La tomografía computarizada (TC) de la cabeza reveló hiperdensidad concentrada en los surcos del lóbulo parietal izquierdo, un hallazgo que se pensó que era indicativo de una hemorragia subaracnoidea convexa de pequeño volumen ( Figura 1A ). La angiografía por TC y la venografía de la cabeza y el cuello mostraron una prominencia asimétrica de las ramas distales izquierdas de la arteria cerebral anterior que se extendían a la región parietal posterior izquierda, donde se localizaba la presunta hemorragia subaracnoidea, así como una prominencia leve de las estructuras venosas corticales en esa región: hallazgos consistentes con una fístula arteriovenosa pial ( Figura 1B, 1C y 1D ). La RMN de la cabeza se realizó 10 horas después de la presentación inicial. Las secuencias ponderadas en T1 mostraron hiperintensidades intrínsecas que fueron más prominentes a lo largo del lóbulo parietal izquierdo, un hallazgo consistente con la presencia de productos sanguíneos relacionados con la hemorragia subaracnoidea ( Figura 1E y 1F ).

 

Figura 1. Estudios de imagen de la cabeza, 6 meses antes de la presentación actual.

Una imagen axial de TC (Panel A) muestra hiperdensidad concentrada en los surcos del lóbulo parietal izquierdo (flechas). Las imágenes axiales de angiografía por TC y venografía (Paneles B y C, respectivamente) muestran prominencia asimétrica de las ramas distales izquierdas de la arteria cerebral anterior (Panel B, flechas) y prominencia leve de las venas corticales (Panel C, flecha) en el lóbulo parietal paracentral. Una imagen tridimensional reformateada de angiografía por TC (Panel D) también muestra prominencia asimétrica de la arteria cerebral anterior izquierda (flecha). Una resonancia magnética sagital ponderada en T1 (Panel E) muestra hiperintensidades intrínsecas en los surcos del lóbulo parietal izquierdo (flechas). Una resonancia magnética angiográfica ponderada por susceptibilidad axial (Panel F) no muestra señal de susceptibilidad correspondiente en esta región.

 

La angiografía cerebral reveló una fístula en la arteria meníngea media izquierda conectada al seno sagital superior. Se inyectó un agente embólico en la fístula y la angiografía de seguimiento mostró una oclusión completa exitosa. Tras el procedimiento, el paciente continuó con cefaleas y presentó alteraciones visuales, incluyendo alucinaciones visuales y visión doble, predominantemente del lado derecho, así como auras visuales. Se inició tratamiento con lacosamida por posibles convulsiones, y los síntomas visuales remitieron.

Tras el alta del otro hospital, la paciente regresó a su domicilio y asistió a una consulta de seguimiento en la clínica de neurología de este hospital. Continuó el tratamiento con lacosamida y, en consulta con el equipo de neurocirugía, se programó una nueva angiografía cerebral a los 6 meses.

Un mes después, y 5 meses antes de la presentación actual, reaparecieron las convulsiones tónico-clónicas generalizadas. La paciente ingresó en este hospital.

La TC craneal mostró material embólico hiperatenuante con un patrón de ramificación lineal a lo largo de la hoz del cerebro y los vasos corticales que rodean el seno sagital posterosuperior en el hemisferio cerebral izquierdo, hallazgos sugestivos de embolización previa de una malformación vascular ( Figura 2A ). La zona donde se había observado previamente la presunta hemorragia subaracnoidea se mantuvo estable tanto en la TC como en la RM ( Figuras 2B y 2C ).

 

Figura 2. Estudios de imagen de la cabeza, 5 meses antes de la presentación actual.

Una imagen sagital de TC (Panel A) muestra material embólico hiperatenuante con un patrón de ramificación lineal a lo largo de la hoz del cerebro (flecha). Una imagen axial de TC (Panel B) y una RM sagital ponderada en T1 (Panel C) muestran estabilidad de la presunta hemorragia subaracnoidea (flechas). Un foco punteado de hiperintensidad en el lóbulo parietal derecho en una RM axial ponderada en difusión (Panel D, flecha) corresponde a hipointensidad en una RM axial con coeficiente de difusión aparente (Panel E, flecha) y a hiperintensidad en una RM axial con recuperación de inversión atenuada por fluido (Panel F, flecha).

 

La angiografía cerebral identificó evidencia de embolización previa, pero no mostró evidencia de cortocircuito persistente ni trombosis venosa. El paciente refirió alteraciones visuales persistentes, que no se correlacionaron con el electroencefalograma (EEG) y se sospechó que se debían a la presencia de sangre en la corteza visual.

También se realizó una resonancia magnética craneal, que reveló varios focos de restricción de la difusión en el lóbulo parietal derecho en las secuencias ponderadas por difusión, que correspondían a hiperintensidad en las secuencias FLAIR. Estos hallazgos son compatibles con infartos isquémicos agudos o subagudos tempranos, que se consideraron embólicos ( Figuras 2D, 2E y 2F ). Las hiperintensidades inespecíficas adicionales en la sustancia blanca periventricular se mantuvieron sin cambios respecto a los hallazgos observados en la resonancia magnética 18 meses antes.

Se aumentó la dosis de lacosamida y el paciente fue dado de alta del hospital.

Un mes después, y 4 meses antes de la presentación actual, la paciente sufrió una caída durante un episodio de mareos y aturdimiento, y fue ingresada nuevamente en este hospital. Presentaba alteraciones visuales persistentes que afectaban el campo visual derecho, que describió como "destellos de luz".

La TC craneal mostró nuevamente hiperdensidad en los surcos del lóbulo paracentral posterior del lóbulo parietal izquierdo y, en menor grado, a lo largo del surco precentral del lóbulo frontal derecho. No se observaron cambios radiológicamente significativos con respecto al estudio anterior.

El electroencefalograma a largo plazo no mostró evidencia de actividad convulsiva ni un correlato electroencefalográfico que explicara las alteraciones visuales. La exploración realizada por un oftalmólogo fue normal. Se consideró que los síntomas que presentaba el paciente se debían a un presíncope y no se modificó el régimen antiepiléptico.

Un mes después, y tres meses antes de la presentación actual, presentó visión borrosa en ambos ojos y ronquera. La paciente sufrió otra convulsión tónico-clónica generalizada, por lo que ingresó de nuevo en este hospital.

La TC de cráneo mostró una apariencia estable de la hiperatenuación que afectaba los surcos del lóbulo parietal izquierdo, así como algunos focos dispersos a lo largo de los surcos del lóbulo frontal derecho. Se consideró que estos hallazgos eran consistentes con la embolización previa de la fístula. También se realizó una RMN de cráneo, y las secuencias ponderadas en T1 mostraron hiperintensidades intrínsecas nodulares en los surcos y leptomeninges de los lóbulos parietal y occipital izquierdos, con señales de susceptibilidad asociadas que sugerían mineralización. Estos hallazgos fueron similares a los hallazgos de la RMN observados dos meses antes. Se observaron nuevas hiperintensidades intrínsecas nodulares a lo largo del mesencéfalo dorsal y en la cisura de Silvio posterior derecha, el opérculo en el lóbulo frontal derecho, la convexidad del lóbulo temporal anterior derecho y la convexidad de los lóbulos frontales mediales izquierdo y derecho.

Se realizó una punción lumbar y el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró 1 glóbulo rojo por microlitro, 1 célula nucleada por microlitro y niveles normales de glucosa y proteínas. La tomografía por emisión de positrones de cráneo mostró una baja captación de fluorodesoxiglucosa en la región donde se habían observado anomalías en el surco parietooccipital izquierdo en una resonancia magnética reciente, lo que indicaba hipometabolismo en esa zona. Se añadió tratamiento con levetiracetam y el paciente fue dado de alta. La evaluación citológica del LCR no mostró células malignas, y la citometría de flujo del LCR no mostró evidencia de una población de células B monoclonales.

Un mes después, y dos meses antes de la presentación actual, el paciente fue evaluado en la clínica de otorrinolaringología de este hospital por ronquera. La laringoscopia flexible reveló inmovilidad de la cuerda vocal derecha. También fue evaluado en la clínica de neurología de este hospital por aumento de la somnolencia y episodios de temblor en el brazo y la pierna derechos. Ante la posibilidad de efectos secundarios de la medicación, se redujo gradualmente la dosis de levetiracetam y se inició tratamiento con clobazam. Los episodios de temblor se hicieron menos frecuentes, pero no remitieron, y las alteraciones visuales que afectaban al campo visual derecho persistieron.

El día de la presentación actual, los episodios de temblor en el brazo y la pierna derechos aumentaron en frecuencia y duración, llegando a durar hasta 10 minutos. No se produjo pérdida de consciencia. El paciente acudió al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación.

La paciente refirió alteraciones visuales cada vez más frecuentes que afectaban el campo visual derecho, que describió como "ver arcoíris, círculos y destellos". Otros antecedentes médicos incluían rinitis alérgica, deficiencia de vitamina D y migrañas. Tomaba clobazam y lacosamida. No tenía alergias conocidas a medicamentos. Antes de esta enfermedad, la paciente había trabajado en el sector inmobiliario. Vivía con su esposo y sus dos hijos en Massachusetts. No fumó durante toda su vida, consumía alcohol solo ocasionalmente y no consumía drogas ilegales. Sus antecedentes familiares incluían migrañas en su padre y hermano, accidente cerebrovascular en su madre y melanoma en su padre.

En el examen, la temperatura temporal fue de 36.5 °C, la presión arterial de 104/62 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 57 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 18.5. Estaba alerta y orientada. El lenguaje era fluido y la comprensión, la repetición y la denominación estaban intactas. En el examen de los nervios craneales, se observó una ruptura sacádica, junto con una ligera diplopía vertical en la mirada lateral izquierda. La fuerza, el tono y la masa muscular fueron normales. La prueba dedo-nariz mostró un ligero temblor intencional y una dismetría leve que fue mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho. El resto del examen neurológico fue normal.

Los niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, albúmina y proteínas totales fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal. El hemograma completo con fórmula leucocitaria fue normal.

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

 

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 57 años había recibido un diagnóstico de hemorragia subaracnoidea en otro hospital seis meses antes de su presentación actual y se había sometido a una embolización de una presunta fístula arteriovenosa pial. Sin embargo, sus síntomas continuaron evolucionando e incluyeron convulsiones subagudas recurrentes de intensidad creciente, así como déficits en la función de los pares craneales. Tras localizar los síntomas de la paciente dentro del sistema nervioso, elaboraré el diagnóstico diferencial para su presentación, considerando la evolución temporal de su enfermedad y los hallazgos del análisis del LCR y las neuroimágenes.

 

Localización neuroanatómica

Dos años antes de la presentación actual, la paciente presentó cefaleas frontotemporales y cervicooccipitales que duraron varias horas y se asociaron con fotofobia. La resonancia magnética mostró hallazgos inespecíficos y se le diagnosticó migraña. La mediana de edad al inicio de las migrañas es de 23 a 25 años, y la prevalencia es de tan solo el 5 % en mujeres mayores de 50 años. 1 Sin embargo, dados los antecedentes familiares de migraña de la paciente y su estabilidad clínica hasta 6 meses antes de la presentación actual, sospecho que estas cefaleas eran migrañas no relacionadas con su presentación actual.

Seis meses antes de la presentación actual, presentó una cefalea intensa, aunque no se nos indica su localización, si era similar a las migrañas anteriores ni si presentaba alguna característica asociada con el aumento de la presión intracraneal. En ese momento, la paciente también presentaba auras visuales, aunque no se nos proporcionan detalles sobre ellas. Hasta un tercio de los pacientes con migraña presentan auras. 1 Sin embargo, la imagen craneal de esta paciente mostró una anomalía en el lóbulo parietal izquierdo que se consideró una causa más probable de su cefalea y que también podría ser la causa de alucinaciones en el cuadrante inferior del campo visual derecho.

El desarrollo posterior de temblores en el brazo y la pierna derechos fue indicativo de convulsiones motoras focales, que se localizan en la corteza motora del lóbulo frontal izquierdo. La parálisis de la cuerda vocal derecha indica una posible disfunción del nervio vago derecho. La diplopía vertical en la mirada lateral izquierda sugiere una parálisis parcial del nervio troclear derecho. La ruptura sacádica y la dismetría, que es mayor en el lado izquierdo, son hallazgos indicativos de disfunción cerebelosa. En ausencia de otros déficits motores y sensoriales y de anomalías sistémicas en las imágenes, los signos cerebelosos y los déficits en la función de los nervios vago y troclear localizan el proceso patológico en el espacio subaracnoideo en la fosa posterior y la base del cráneo. En resumen, la progresión de los síntomas de este paciente, desde aquellos que indican localización en las estructuras supratentoriales y corticales hasta aquellos que indican localización en la fosa posterior y la base del cráneo, sugiere un proceso difuso que afecta el espacio subaracnoideo y las leptomeninges.

 

Hemorragia subaracnoidea

El diagnóstico de hemorragia subaracnoidea se realizó inicialmente sobre la base de los hallazgos de una tomografía computarizada de la cabeza realizada en otro hospital después de que el paciente presentó dolor de cabeza intenso, confusión y actividad convulsiva tónico-clónica generalizada.La cefalea en trueno , que se caracteriza clásicamente como la peor cefalea de la vida del paciente, es el síntoma de presentación más común de la hemorragia subaracnoidea espontánea (no traumática). Hasta la mitad de los pacientes con hemorragia subaracnoidea espontánea pueden presentar alteración de la consciencia, así como convulsiones. Por lo tanto, los síntomas iniciales de este paciente concuerdan con el diagnóstico presuntivo.

La ubicación es una pista importante para determinar la causa de la hemorragia subaracnoidea. La hemorragia subaracnoidea convexal no traumática representa aproximadamente el 6% de todos los casos de hemorragia subaracnoidea. 4 El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible es la causa más común en pacientes menores de 60 años, que a menudo se manifiesta como cefalea en trueno con o sin síntomas neurológicos focales debido a isquemia o hemorragia. 5 La angiopatía amiloide cerebral es una causa común en pacientes mayores de 60 años, y los síntomas de presentación más comunes son síntomas neurológicos focales transitorios (también llamados "crisis amiloideas"). 5 Se pensó que este paciente tenía una hemorragia subaracnoidea convexal causada por la ruptura de una fístula entre la arteria meníngea media izquierda y el seno sagital superior, y la fístula fue embolizada.

Las complicaciones neurológicas de la hemorragia subaracnoidea pueden incluir edema cerebral difuso, hidrocefalia, convulsiones e isquemia cerebral retardada. La isquemia cerebral retardada puede deberse a la despolarización cortical propagada, que se caracteriza por grandes ondas despolarizantes que se propagan lentamente a través de la corteza, con hiperperfusión transitoria o hipoperfusión propagada que causa lesión isquémica. La isquemia cerebral retardada que complica la hemorragia subaracnoidea podría explicar las alteraciones visuales transitorias de esta paciente sin un correlato electroencefalográfico. Sin embargo, presentó progresión de los hallazgos clínicos y de imagen, lo cual sería inesperado en una hemorragia subaracnoidea tras una embolización eficaz de la fuente. La angiografía repetida no mostró un cortocircuito persistente ni trombosis venosa que explicara la progresión de los hallazgos de imagen. Si bien podría considerarse una respuesta inflamatoria o granulomatosa al material de embolización, la distribución difusa de los cambios leptomeníngeos sería inusual en esta afección. Por lo tanto, consideraré otros posibles procesos difusos que afecten al espacio subaracnoideo y las leptomeninges.

 

Infección

¿Podría esta paciente tener meningitis infecciosa crónica? No tenía signos meníngeos, como rigidez de nuca, pero estos signos son menos comunes en pacientes con meningitis infecciosa crónica que en aquellos con meningitis aguda. La presencia de dolores de cabeza, letargo, déficits en la función de los nervios craneales y convulsiones es consistente con la meningitis infecciosa crónica, pero la ausencia de fiebre es atípica. Las causas infecciosas de meningitis crónica incluyen tuberculosis, enfermedad de Lyme y sífilis, siendo la criptococosis la causa más común en pacientes inmunocomprometidos. 7 La coccidioidomicosis, la histoplasmosis y la blastomicosis deben considerarse en pacientes que se presentan en regiones donde las enfermedades son endémicas, incluidas las regiones del suroeste, el medio oeste superior y el valle del río Misisipi de los Estados Unidos. La meningitis enteroviral crónica puede ocurrir en pacientes con agammaglobulinemia o en aquellos que reciben inmunoterapia de depleción de células B. 8,9 Los pacientes que han recibido inyecciones epidurales deben ser evaluados para meningitis fúngica crónica; Un brote ocurrido en 2012 se atribuyó a glucocorticoides contaminados. 10,11 La meningitis parasitaria crónica podría considerarse en el contexto clínico apropiado, pero este paciente no presentaba ningún factor de riesgo epidemiológico pertinente. Además, en pacientes inmunocompetentes con meningitis infecciosa crónica, el análisis del LCR casi siempre muestra pleocitosis, niveles elevados de proteínas y niveles bajos de glucosa, hallazgos que no se presentaron en este paciente. 7

 

Enfermedad inflamatoria o autoinmune

Las causas inflamatorias o autoinmunes no infecciosas de meningitis crónica incluyen sarcoidosis, artritis reumatoide, enfermedad relacionada con IgG4, síndrome de Sjögren y enfermedad de Still. La ausencia de síntomas sistémicos durante todo el curso de la enfermedad de esta paciente hace que todos estos trastornos sean improbables, aunque la meningitis crónica puede ser el síntoma de presentación inicial en pacientes con neurosarcoidosis o síndrome de Sjögren. 12,13 Se deben considerar otros síndromes uveomeningéales, como granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Behçet y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, en particular dados los cambios en la visión de esta paciente. Sin embargo, no tenía evidencia de uveítis en el examen, y sus síntomas eran más sugestivos de disfunción cortical.

 

Cáncer

Las células cancerosas que se propagan a las leptomeninges pueden tener un fenotipo nodular (con células adheridas a la piamadre) o un fenotipo flotante (con células circulando en el LCR). 14 Todo el sistema nervioso central (SNC) puede verse afectado y, por lo tanto, el rango de síntomas neurológicos es amplio e inespecífico, abarcando desde disfunción de los nervios craneales y espinales hasta dolores de cabeza y cambios en el estado mental. La resorción deteriorada del LCR resultante de las metástasis leptomeníngeas puede conducir a un aumento de la presión intracraneal, con síntomas que incluyen cambios en la visión, dolores de cabeza posicionales, náuseas y vómitos. Sin embargo, la enfermedad leptomeníngea metastásica progresiva a menudo se desarrolla en las últimas etapas del cáncer sistémico, y el grado de deterioro clínico observado en este paciente sería inusual en ausencia de enfermedad sistémica activa.

Los tumores primarios poco frecuentes que afectan las leptomeninges incluyen el linfoma, el tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso y los tumores melanocíticos primarios. Los pacientes con linfoma leptomeníngeo primario suelen presentar síntomas multifocales y un perfil anormal del LCR, en particular resultados anormales en la evaluación citológica (en el 67%) y en la citometría de flujo (en el 80%). 15 Los pacientes con tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso, una entidad poco frecuente descrita por primera vez en la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la Salud de 2016 , pueden tener una evolución más indolente y la enfermedad puede localizarse en la columna vertebral. La presencia de la fusión KIAA1549–BRAF es frecuente, y el diagnóstico a menudo requiere biopsia quirúrgica. 16 Los tumores melanocíticos primarios, que surgen de los melanocitos en las leptomeninges que se originan de la cresta neural, incluyen procesos difusos (melanocitosis meníngea y melanomatosis meníngea), así como lesiones más circunscritas (melanoma leptomeníngeo primario y melanocitomas). 17 Entre las neoplasias difusas, la melanocitosis es típicamente benigna y más común entre los niños, mientras que la melanomatosis se asocia con un curso agresivo.

 

Análisis del LCR

¿El perfil normal del LCR de este paciente descarta el cáncer? Entre los pacientes con metástasis leptomeníngea conocida, el recuento celular en el LCR puede ser normal en un 20 a 60%, el nivel de proteínas en el LCR en aproximadamente un 20% y el nivel de glucosa en el LCR en un 40 a 60%. 18-20 La evaluación citológica del LCR es positiva en más del 90% de los pacientes con metástasis leptomeníngea, pero este grado de sensibilidad solo se puede alcanzar con la realización de tres punciones lumbares de alto volumen. 21,22 En pacientes con cáncer hematológico, la adición de la citometría de flujo del LCR conduce a una mayor sensibilidad que el uso del análisis citológico solo. 23 Los avances recientes en las pruebas moleculares han mejorado la capacidad de diagnosticar cánceres basándose en las células tumorales circulantes y el ADN tumoral circulante, pero esta prueba en particular no se realizó en este paciente. 24-26

 

Hiperintensidades intrínsecas

Un hallazgo clave en las imágenes de este paciente fueron las hiperintensidades intrínsecas en la resonancia magnética ponderada en T1. Esta característica limita el diagnóstico diferencial, ya que la mayoría de las entidades mencionadas se asocian con hiperintensidad con realce de gadolinio en las imágenes ponderadas en T1.Las sustancias que son intrínsecamente hiperintensas en la RM ponderada en T1 incluyen productos de degradación de la hemoglobina, lesiones lipídicas (p. ej., quistes dermoides), lesiones altamente proteináceas (p. ej., craneofaringioma), melanina y productos de mineralización (p. ej., calcificaciones). 27 Este paciente no presentaba evidencia de rotura de quiste, y no se esperaría una evolución de 6 meses en caso de hemorragia subaracnoidea. Por lo tanto, consideré que un tumor melanocítico primario era la explicación más probable para la presentación y la evolución clínica de este paciente, y recomendé una biopsia meníngea como siguiente paso.

 

Diagnóstico Presuntivo

Tumor melanocítico primario.

 

Pruebas de diagnóstico

Se realizó una resonancia magnética de la cabeza en el momento de la presentación actual. Las secuencias ponderadas en T1 mostraron un aumento en la intensidad y distribución de las hiperintensidades en los lóbulos parietal y occipital izquierdos y progresión del engrosamiento leptomeníngeo y la nodularidad sulcal en todos los hemisferios cerebrales ( Figura 3A y 3B ) en comparación con los hallazgos observados 3 meses antes ( Figura 3D y 3E ). También hubo agrandamiento de los ventrículos ( Figura 3C ) en comparación con los hallazgos observados 3 meses antes ( Figura 3F ), lo cual sugiere el desarrollo de hidrocefalia.

 

Figura 3. Estudios de imagen actuales de la cabeza.

Los estudios de imagen obtenidos en el momento de la presentación actual (Paneles A, B y C) se compararon con los obtenidos 3 meses antes de la presentación actual (Paneles D, E y F). Las resonancias magnéticas ponderadas en T1 sagitales y axiales obtenidas en la presentación actual (Paneles A y B, respectivamente) muestran un aumento en la intensidad y distribución de las hiperintensidades en el lóbulo parietal izquierdo y focos leptomeníngeos adicionales en los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho, en comparación con los hallazgos observados en las resonancias magnéticas ponderadas en T1 sagitales y axiales obtenidas 3 meses antes (Paneles D y E, respectivamente; flechas). Una resonancia magnética ponderada en T2 axial obtenida en la presentación actual (Panel C) muestra agrandamiento de los ventrículos laterales (asterisco), en comparación con los hallazgos observados en una resonancia magnética ponderada en T2 axial obtenida 3 meses antes (Panel F, asterisco).

 

 

Ante la posibilidad de cáncer, se realizó una craneotomía frontal derecha con biopsia cerebral. La duramadre presentó anomalías y se observó tejido negro. Se abrió la piamadre y se obtuvieron múltiples muestras del tejido anormal para su evaluación.

Los exámenes intraoperatorios de frotis y cortes congelados revelaron láminas difusas de células redondas con nucléolos prominentes y pigmento citoplasmático oscuro, características consistentes con una neoplasia melanocítica ( Figura 4A ). Las secciones histológicas permanentes de las leptomeninges y la corteza frontal mostraron una proliferación difusa de melanocitos malignos en el espacio subaracnoideo, invadiendo la materia gris cortical ( Figura 4B y 4C ) y los espacios perivasculares de Virchow-Robin ( Figura 4D ). En la tinción inmunohistoquímica, las células malignas fueron positivas para el factor de transcripción inductor de melanocitos ( Figura 4E ), un hallazgo que confirma un origen melanocítico. Las pruebas moleculares revelaron una variante p.R183Q en GNAQ (el gen que codifica la subunidad αq de la proteína de unión al nucleótido de guanina). Esta mutación se observa a menudo en tumores melanocíticos primarios del SNC y de la úvea, lo que los distingue de los melanomas cutáneos, que se asocian más comúnmente con mutaciones BRAF . 17 Dada la naturaleza difusa de la lesión observada en las imágenes, la invasión de la materia gris cortical observada en el examen histológico y los hallazgos característicos observados en las pruebas moleculares, la lesión se diagnosticó como melanomatosis meníngea difusa.

 

Figura 4. Muestras de biopsia del cerebro.

La tinción con hematoxilina y eosina de un frotis intraoperatorio muestra melanocitos neoplásicos (Panel A). La tinción con hematoxilina y eosina de una biopsia cortical muestra una proliferación de melanocitos malignos (Paneles B y C, flechas negras) que invaden la sustancia gris cortical (Paneles B y C, flechas blancas) y los espacios de Virchow-Robin perivasculares (Panel D, flecha). La tinción inmunohistoquímica para el factor de transcripción inductor de melanocitos es positiva (Panel E).

 

 

Diagnóstico patológico

Melanomatosis meníngea difusa.

 

 

Discusión sobre la gestión

Durante la hospitalización del paciente, se realizó una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis a petición del equipo de neurooncología, la cual resultó negativa para metástasis. Sin embargo, la resonancia magnética de columna reveló múltiples lesiones leptomeníngeas con realce, sugestivas de un proceso metastásico. Dada la presencia de hidrocefalia mínimamente sintomática, se programó la colocación electiva de una derivación ventriculoperitoneal.

Aproximadamente dos semanas después, la paciente se sometió a la colocación de una derivación ventriculoperitoneal con una válvula de presión fija en el lóbulo frontal derecho, sin complicaciones. Tras el procedimiento, continuó tomando su medicación antiepiléptica en casa, y el EEG de seguimiento no mostró evidencia de convulsiones irruptivas.

El tratamiento de los tumores melanocíticos de las leptomeninges depende del grado de agresividad tumoral, que varía, y de si el tumor es localizado o difuso. Los tumores localizados no agresivos pueden tratarse con cirugía y radioterapia, lo que en algunos casos resulta en un control duradero de la enfermedad. La cirugía y la radioterapia tienen un papel limitado en el tratamiento de los tumores agresivos y difusos. 28 Estos tumores rara vez presentan mutaciones de BRAF y no son susceptibles al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa que se utilizan para el melanoma cutáneo. 29

Dada la falta de datos sobre la terapia sistémica para el melanoma meníngeo, extrapolamos los datos sobre dicho tratamiento para el melanoma uveal, una enfermedad que también se caracteriza por mutaciones en genes que codifican proteínas G que no son directamente diana. 29 Tanto el melanoma uveal como el meníngeo tienen cargas mutacionales tumorales bajas, y la enfermedad uveal responde solo ocasionalmente al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios. 30 Consideramos el tratamiento con la proteína de fusión biespecífica tebentafusp, que ha demostrado reclutar células T y prolongar la supervivencia en pacientes con melanoma uveal metastásico. 31 Sin embargo, el antígeno diana (gp100) se presenta en el contexto de HLA-A*02:01, y el paciente no tenía ese alelo HLA.

Consciente de que la probabilidad de beneficio era baja, la paciente optó por tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario ipilimumab y nivolumab. Tras la cuarta dosis, su función cognitiva empeoró y presentó cefaleas y náuseas. Recibió tratamiento de apoyo. Tras detectarse progresión de la enfermedad en las pruebas de imagen, la paciente optó por recibir cuidados paliativos. Falleció aproximadamente cinco meses después del diagnóstico inicial.

 

Diagnóstico final

Melanomatosis meníngea difusa.

 

Traducido de:

Case 34-2025: A 57-Year-Old Woman with Visual Disturbances and Right-Arm Shaking

Authors: Nancy Wang, M.D., M.P.H., Shenghua Zhu, M.D., Ph.D., Aman B. Patel, M.D., Donald P. Lawrence, M.D., and Anthony R. Russo, M.D.Author Info & Affiliations

Published November 26, 2025 N Engl J Med 2025;393:2152-2162 DOI: 10.1056/NEJMcpc2513534 VOL. 393 NO. 21

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2513534?query=featured_secondary_home

 

 

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