Infección aguda y temprana por VIH: manifestaciones clínicas y diagnóstico

INTRODUCCIÓN

La infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede presentarse como un síndrome de tipo mononucleósico con una constelación de síntomas inespecíficos. Sin un alto grado de sospecha, los médicos pueden pasar por alto el diagnóstico con frecuencia. En algunos casos, la infección temprana por VIH puede ser asintomática.

 

DEFINICIONES

En la literatura se han utilizado diferentes términos, como infección aguda, reciente, primaria y temprana por VIH, para referirse a intervalos variables tras la infección inicial por el virus. En este tema, utilizamos el término "infección temprana por VIH" para referirnos al período aproximado de seis meses tras la adquisición del VIH. Utilizamos el término "infección aguda por VIH" para referirnos a la infección temprana sintomática, ya que refleja el uso común en la atención clínica.

 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Infección asintomática:  se estima que entre el 10 y el 60 por ciento de las personas con infección temprana por VIH no experimentarán síntomas, aunque la proporción exacta es difícil de estimar, ya que los pacientes generalmente buscan atención debido a los síntomas y, por lo tanto, las infecciones asintomáticas a menudo pasan desapercibidas. En un estudio de 50 personas con infección aguda que habían sido identificadas mediante pruebas virales prospectivas de personas de alto riesgo y luego fueron seguidas dos veces por semana, casi todas tuvieron al menos un síntoma o signo reportado durante las primeras cuatro semanas de infección, pero estos fueron principalmente de corta duración, inespecíficos y es poco probable que hayan llevado al individuo a atención clínica fuera de un entorno de estudio [ 1 ]. Los sujetos se quejaron de síntomas en solo el 29 por ciento de las visitas de estudio quincenales durante este período.

Evolución temporal:  en pacientes con infección sintomática aguda, el tiempo habitual desde la exposición al VIH hasta el desarrollo de los síntomas es de dos a cuatro semanas, aunque se han observado períodos de incubación de hasta diez meses [ 2 ]. En un estudio que evaluó la dinámica viral después de la infección por VIH, la frecuencia más alta de síntomas y signos se observó justo antes de que se produjera el pico de viremia, aproximadamente dos semanas después de la detección inicial del ARN viral [ 1 ]. Es posible que la vía de adquisición y la cantidad de inóculo viral influyan en el tiempo hasta el pico de viremia y la duración del período de incubación.

La mayoría de los síntomas asociados con la infección aguda por VIH se resuelven por sí solos; sin embargo, la gravedad y la duración de los síntomas varían ampliamente de un paciente a otro.

Signos y síntomas:  Se pueden observar diversos síntomas y signos asociados con la infección aguda sintomática por VIH. Este conjunto de síntomas también se conoce como síndrome retroviral agudo. Las series publicadas indican sistemáticamente que los hallazgos más comunes son fiebre, linfadenopatía, dolor de garganta, exantema, mialgia/artralgia, diarrea, pérdida de peso y cefalea ( tabla 1 ) [ 1,3-7 ]. Ninguno de estos hallazgos es específico de la infección aguda por VIH, pero ciertas características, especialmente la duración prolongada de los síntomas y la presencia de úlceras mucocutáneas, sugieren el diagnóstico.

 

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la infección aguda por VIH.

 

Además de estos síntomas más comunes, se ha descrito una amplia gama de otros síntomas en pacientes con infección por VIH aguda o temprana. En un estudio prospectivo de 290 pacientes, el 17 % presentó una enfermedad lo suficientemente grave como para requerir hospitalización [ 6 ]. Además, se consideró que el 26 % de los pacientes presentaba cuadros sintomáticos atípicos, incluyendo infecciones oportunistas y manifestaciones del sistema nervioso central.

La presencia y el aumento de la gravedad y duración de los síntomas parecen ser factores de mal pronóstico [ 8-10 ]. Por ejemplo, en un estudio de 218 trabajadoras sexuales con fechas bien documentadas de seroconversión al VIH basado en un cribado longitudinal, cada síntoma adicional presente en el momento de la infección aguda se asoció con un riesgo creciente de mortalidad general después de una mediana de seguimiento de 4,6 años [ 10 ]. Es importante destacar que estos datos se recopilaron en pacientes que no tenían acceso a la terapia contra el VIH.

Síntomas constitucionales:  la fiebre, la fatiga y las mialgias son los síntomas más comunes que informan los pacientes con infección aguda por VIH [ 1,8,11 ]. La fiebre en el rango de 38 a 40 °C está presente en la gran mayoría de los pacientes con infección aguda por VIH sintomática [ 4,9,12-14 ]. En un estudio de 41 pacientes, la temperatura máxima media informada fue de 38,9 °C [ 15 ].

Adenopatías:  La linfadenopatía no dolorosa, que afecta principalmente los ganglios axilares, cervicales y occipitales, también es frecuente. La adenopatía suele desarrollarse durante la segunda semana de la enfermedad, coincidiendo con la aparición de una respuesta inmunitaria específica al VIH. Los ganglios disminuyen de tamaño tras la presentación aguda, pero tiende a persistir un grado moderado de adenopatía [ 14 ]. También puede presentarse hepatoesplenomegalia leve [ 16 ].

Hallazgos orofaríngeos:  El dolor de garganta es una manifestación frecuente de la infección aguda por VIH. La exploración física revela edema faríngeo e hiperemia, generalmente sin amigdalitis ni exudado [ 17,18 ]. Sin embargo, también se ha descrito amigdalitis unilateral o bilateral [ 6 ].

La ulceración mucocutánea dolorosa es una de las manifestaciones más distintivas de la infección aguda por VIH. Se pueden encontrar úlceras superficiales, bien delimitadas, con bases blancas rodeadas por una fina zona de eritema en la mucosa oral, el ano, el pene o el esófago [ 19 ]. Estas lesiones ulcerativas pueden reflejar una enfermedad mucocutánea asociada a la infección aguda por VIH [ 14 ] o infecciones de transmisión sexual coincidentes, como el virus del herpes simple, la sífilis o el chancroide [ 20 ]. En un estudio de 10 hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (HSH) con infección aguda por VIH y ulceración mucocutánea localizada, las lesiones se presentaron en un lugar donde se mantenía actividad sexual en el momento de la probable transmisión.

En otro estudio de 16 hombres con infección aguda por VIH y odinofagia, la endoscopia mostró úlceras esofágicas de 0,3 a 1,5 cm de diámetro en todos los pacientes [ 21 ]. El tejido obtenido de estas úlceras en ocho de los sujetos reveló partículas virales mediante microscopía electrónica que eran morfológicamente compatibles con el VIH; en un paciente se cultivó el VIH de la lesión.

Erupción  —  Una erupción generalizada también es un hallazgo común en la infección aguda sintomática por VIH. La erupción suele aparecer de 48 a 72 horas después del inicio de la fiebre y persiste de cinco a ocho días. La parte superior del tórax, la región del cuello y la cara son las zonas más afectadas, aunque también pueden verse afectados el cuero cabelludo y las extremidades, incluyendo las palmas de las manos y las plantas de los pies. Las lesiones son característicamente pequeñas (de 5 a 10 mm), bien delimitadas, ovaladas o redondas, con máculas o maculopápulas de color rosa a rojo intenso [ 19 ]. También se han descrito erupciones vesiculares, pustulosas y urticariales [ 18,22 ], pero no son tan comunes como la erupción maculopapular. El prurito es poco frecuente y solo leve cuando está presente.

Los hallazgos histopatológicos son inespecíficos en las lesiones cutáneas, y la biopsia de una lesión cutánea no suele ser útil para el diagnóstico de infección aguda por VIH. La epidermis es normal y la dermis contiene un infiltrado linfocítico escaso, principalmente alrededor de los vasos del plexo superficial [ 16 ].

Síntomas gastrointestinales:  Dado que el tracto gastrointestinal es el principal objetivo durante la infección aguda, los pacientes con infección aguda por VIH suelen quejarse de náuseas, diarrea, anorexia y pérdida de peso, con un promedio de 5 kg. Las manifestaciones gastrointestinales más graves son poco frecuentes e incluyen pancreatitis y hepatitis [ 23,24 ].

Hallazgos neurológicos:  La cefalea, a menudo descrita como dolor retroorbitario exacerbado por el movimiento ocular, suele acompañar a la infección aguda por VIH. También se han descrito manifestaciones neurológicas más graves de la infección aguda por VIH, pero son poco frecuentes [ 6,25 ].

El primer síndrome neurológico grave que se reconoció fue la meningitis aséptica, con cefalea intensa, meningismo, fotofobia y pleocitosis linfocítica en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) [ 26,27 ]. En un estudio de 41 pacientes con infección aguda por VIH sintomática, 10 (24 %) presentaron síntomas y signos sugestivos de meningitis aséptica [ 15 ]. Se cultivó el VIH del LCR en 12 de los 24 pacientes que aceptaron someterse a una punción lumbar (una mediana de 51 días después de la seroconversión del VIH). La meningoencefalitis también puede ocurrir durante la infección aguda por VIH [ 28,29 ].

En raras ocasiones, una encefalopatía autolimitada puede acompañar a la infección aguda por VIH. Un informe describió a dos pacientes con fiebre, cambios pronunciados de personalidad, confusión y, en un caso, convulsiones tónico-clónicas, asociadas con la seroconversión al VIH [ 30 ]. Otro informe describió a un paciente con infección aguda con signos de encefalopatía y mielopatía, incluyendo espasticidad en las extremidades inferiores, reflejos plantares extensores bilaterales y retención urinaria, que progresó a espasticidad y debilidad en las extremidades superiores [ 31 ].

El sistema nervioso periférico también puede verse afectado por la infección aguda por VIH. Por ejemplo, un informe describió dos casos de síndrome de Guillain-Barré que se presentaron 1 y 20 semanas después de una infección aguda por VIH sintomática [ 32 ]. También se han observado parálisis del nervio facial y braquial [ 22,33,34 ].

Otros:  Aparte de las quejas de tos seca, las manifestaciones pulmonares son poco frecuentes durante la infección aguda por VIH. Se han notificado casos raros de neumonitis en este contexto, que se manifiestan con tos, disnea e hipoxia, sin evidencia de otras etiologías infecciosas [ 35,36 ]. Dos de estos pacientes presentaron aumento de la marca intersticial en la radiografía de tórax. Se realizó un lavado broncoalveolar a un paciente, que reveló un predominio de linfocitos CD8+.

La rabdomiólisis aguda y la vasculitis son otras manifestaciones inusuales [ 37,38 ].

Alteración en la presentación clínica en pacientes que reciben PrEP:  En pacientes que reciben cabotegravir para la profilaxis preexposición (PrEP), las manifestaciones clínicas del VIH agudo pueden ser diferentes a las que se observan habitualmente en personas que no reciben PrEP. En un ensayo clínico con cabotegravir para PrEP, la fiebre y el exantema estuvieron notablemente ausentes en pacientes con VIH agudo; de igual manera, no se observaron otros síntomas localizados como faringitis y diarrea [ 39 ]. La combinación de un VIH agudo paucisintomático y los resultados poco fiables en el cribado sistemático del VIH con la prueba de antígeno/anticuerpo ha llevado a los expertos a recomendar el ARN del VIH como herramienta de cribado para evaluar la adquisición del VIH en pacientes que reciben PrEP con cabotegravir.

Infecciones oportunistas:  aunque generalmente se asocian con la enfermedad por VIH en una etapa posterior, las infecciones oportunistas rara vez pueden ocurrir durante la linfopenia transitoria de CD4 de la infección temprana por VIH [ 40 ]. En un estudio de 290 pacientes a los que se les diagnosticó infección aguda o temprana por VIH en un solo centro durante 10 años, 21 presentaron una enfermedad oportunista [ 6 ].

La candidiasis oral y esofágica es la infección oportunista que se observa con mayor frecuencia en estos pacientes [ 6,41,42 ]. Los factores responsables de la frecuencia de la candidiasis esofágica durante la inmunosupresión de la infección aguda por VIH no se comprenden bien [ 43 ]. Dos posibilidades son que la ulceración esofágica proporcione un entorno local que promueva el crecimiento de las especies de Candida y que la administración de antibióticos para tratar empíricamente los síntomas del VIH agudo pueda alterar la flora orofaríngea normal.

Otras infecciones oportunistas que se han notificado durante la infección aguda por VIH incluyen la infección por citomegalovirus (CMV) (proctitis, colitis y hepatitis) [ 6,24 ], la neumonía por Pneumocystis jirovecii [ 44 ] y la criptosporidiosis grave y prolongada [ 45 ].

Características de laboratorio:  En la infección temprana por VIH, que es un período de rápida replicación viral e infección de linfocitos T CD4, el nivel de ARN viral suele ser muy alto (p. ej., >100 000 copias/ml) y el recuento de linfocitos CD4 puede descender transitoriamente.

A modo de ejemplo, en un estudio de 50 individuos con infección aguda, el nivel viral pico medio fue de aproximadamente 5 millones de copias/ml y se produjo a una mediana de 13 días (rango de 6 a 18) después de la detección inicial del ARN viral [ 1 ]. Posteriormente, la carga viral descendió a una mediana de 30.000 copias/ml entre 18 y 42 días después de la detección del ARN y se mantuvo generalmente estable dentro de un logaritmo durante el año siguiente.

El recuento de leucocitos y los subconjuntos de linfocitos varían durante la enfermedad aguda. Inicialmente, hay una caída en el recuento total de glóbulos blancos. En un estudio, por ejemplo, el recuento de leucocitos cayó a un mínimo de 960/microL nueve días después del inicio de los síntomas [ 46 ]. Los recuentos de células CD4 disminuyen en relación con el aumento de la carga viral y los recuentos de células CD8 aumentan. Después de la viremia máxima, los recuentos de células CD4 rebotan y los recuentos de células CD8 disminuyen, pero generalmente no vuelven a los niveles basales. Los niveles de células CD8 permanecen más altos que los niveles de células CD4, lo que resulta en una inversión persistente de la relación CD4:CD8 normal a menos de 1 [ 46 ]. Se pueden ver linfocitos atípicos durante esta última fase, aunque con una frecuencia e intensidad significativamente menores que en el síndrome de mononucleosis clásica causado por el virus de Epstein-Barr (VEB) (<50 por ciento versus 90 por ciento de los casos).

También se ha informado de forma poco común de un resultado positivo en la prueba de anticuerpos heterófilos durante la infección aguda por VIH [ 14,16,18 ]; no está claro si esto representa un resultado positivo falso o una reactivación del VEB durante la infección aguda por VIH [ 47 ]. Independientemente de la causa, la importancia de este hallazgo es que un resultado positivo en la prueba de anticuerpos heterófilos no excluye el diagnóstico de infección aguda por VIH.

Además, se han descrito elevaciones de las enzimas hepáticas, anemia leve y trombocitopenia asociadas con la infección temprana por VIH.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la infección aguda por VIH incluye la mononucleosis por virus de Epstein-Barr (VEB) o citomegalovirus (CMV), la toxoplasmosis, la rubéola, la sífilis, la infección gonocócica diseminada, la hepatitis viral y otras infecciones virales. Ciertas características de las enfermedades autoinmunes de nueva aparición también pueden asemejarse al síndrome retroviral agudo. Diversos hallazgos clínicos ayudan a distinguir estos trastornos del VIH agudo:

●La ulceración mucocutánea es inusual en estas otras infecciones, con excepción de la sífilis, y si está presente, debería aumentar la sospecha de VIH agudo.

●El exantema es poco común en la mononucleosis por VEB (a menos que se hayan administrado antibióticos), la mononucleosis por CMV y la toxoplasmosis, y tiende a no afectar las palmas ni las plantas de los pies en la rubéola. El exantema de la infección aguda por VIH puede parecerse a la pitiriasis rosada, pero los síntomas constitucionales marcados son inusuales en la pitiriasis [ 18 ].

●La aparición repentina de síntomas, el edema faríngeo con escaso exudado o hipertrofia amigdalina asociada, y la diarrea, que pueden observarse en la infección aguda por VIH, son características que ayudan a distinguirla de la mononucleosis por VEB. Tanto la linfocitosis atípica como una prueba positiva de anticuerpos heterófilos pueden presentarse en la infección aguda por VIH; por lo tanto, estos hallazgos no descartan la posibilidad de VIH. Sin embargo, el número de linfocitos atípicos presentes suele ser mayor en el VEB que en el VIH.

●El lupus eritematoso sistémico (LES) de nueva aparición puede parecerse mucho a la infección aguda por VIH. Sin embargo, el LES se distingue por la presencia de anticuerpos antinucleares.

También se han observado síntomas asociados con el síndrome retroviral agudo en pacientes con infección por VIH establecida que interrumpieron la terapia antirretroviral supresora (TAR) [ 48,49 ]. En estos informes de casos, los síntomas que incluyen fiebre, linfadenopatía y erupción cutánea se desarrollaron en cuatro pacientes entre 10 días y cuatro semanas después de interrumpir todos los medicamentos antirretrovirales. Los niveles virales del VIH, que habían sido <50 copias/mL en todos los pacientes, aumentaron drásticamente hasta 1.000.000 de copias/mL, y los recuentos de CD4 disminuyeron apreciablemente. También se han notificado casos de VIH agudo sintomático recrudescente en pacientes tratados durante la infección aguda que han interrumpido el tratamiento [ 50 ]. Estas situaciones se distinguen fácilmente del síndrome retroviral agudo de la infección aguda por VIH por la historia.

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de infección aguda o temprana por VIH se establece mediante la detección de viremia por VIH en el contexto de un patrón particular de pruebas de VIH (es decir, inmunoensayo de cribado negativo O un inmunoensayo de combinación de anticuerpos/antígenos positivo con un inmunoensayo de anticuerpos solo negativo). Sin embargo, debido a la creciente sensibilidad de los inmunoensayos disponibles, una persona con infección aguda o temprana por VIH (es decir, infectada en los seis meses anteriores) puede tener inmunoensayos completamente reactivos (p. ej., tanto el inmunoensayo de combinación de anticuerpos/antígenos como el inmunoensayo de anticuerpos solo) además de viremia detectable. En tales casos, el momento de la infección y, por lo tanto, el diagnóstico de infección aguda o temprana versus establecida, debe inferirse de la presentación clínica (p. ej., síntomas consistentes con síndrome retroviral agudo en la presentación o reconocidos en retrospectiva o un nivel muy alto de ARN viral), antecedentes de exposición y cualquier prueba serológica previa disponible.

Cuando se considera la posibilidad de una infección aguda o temprana por VIH por sospecha clínica, realizamos el inmunoensayo más sensible disponible (idealmente, un inmunoensayo combinado de antígeno y anticuerpo), además de una prueba virológica (carga viral) del VIH. 

Debido a la creciente disponibilidad de pruebas de detección del VIH que acortan significativamente el tiempo desde la adquisición del VIH hasta obtener un resultado positivo, y a las recomendaciones para utilizar algoritmos de detección específicos con mayor sensibilidad para la infección temprana [ 51 ], se diagnostica a más pacientes con VIH agudo o temprano mediante pruebas de detección sistemáticas.

Dado el creciente número de datos que respaldan los beneficios para la salud individual y pública del tratamiento antirretroviral (TAR) durante la infección aguda y temprana, en lugar de en etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes recién diagnosticados deben ser remitidos de inmediato a un especialista adecuado para evaluar las opciones de tratamiento.

Sospecha clínica:  Dada la amplia gama de síntomas asociados con la infección aguda por VIH, los médicos deben tener un umbral bajo para sospecharla. En particular, se debe considerar la posibilidad de infección aguda por VIH en pacientes que presentan los signos y síntomas más típicos, como una enfermedad febril mal definida, síndrome similar a la mononucleosis heterófila negativa, mononucleosis heterófila positiva en un huésped inusual (por ejemplo, un paciente adulto mayor) o meningitis aséptica. Ciertas características clínicas, como exantema, úlceras mucocutáneas, diarrea o linfadenopatía, deben aumentar la sospecha de infección por VIH.

Si bien se debe interrogar a todos los pacientes sobre conductas de riesgo relacionadas con el VIH, como la actividad sexual y el consumo de drogas inyectables, es posible que se muestren reacios a revelar esta información o que no perciban su comportamiento como de alto riesgo. Por ejemplo, hemos visto a varios hombres que contrajeron el VIH a través del sexo oral receptivo y expresaron su sorpresa al descubrir que esta era una vía de transmisión. Por lo tanto, la ausencia de factores de riesgo identificados no debería descartar la posibilidad de infección por VIH.

También debe considerarse la infección temprana por VIH en pacientes que hayan tenido una exposición reciente de alto riesgo o una infección de transmisión sexual (en particular, sífilis), independientemente de la presencia de síntomas o signos. Ciertos pacientes que hayan tenido una exposición muy reciente de alto riesgo (es decir, en las últimas 72 horas) pueden ser candidatos para la profilaxis posexposición (PEP) contra el VIH. La evaluación y el tratamiento de estos pacientes se describen en detalle en otras publicaciones.

Algoritmo diagnóstico:  Cuando se considera la posibilidad de una infección aguda o temprana por VIH, realizamos las pruebas diagnósticas más sensibles disponibles, como la prueba virológica (carga viral). Recomendamos usar una prueba de carga viral basada en RT-PCR, si está disponible. También enviamos una prueba combinada de antígeno/anticuerpo, además de la prueba virológica (carga viral), ya que estas pruebas, si son negativas en el contexto de una carga viral detectable, sugieren firmemente una infección temprana por VIH. Cabe destacar que, con los análisis actuales, una prueba virológica positiva por VIH generalmente diagnostica la infección por VIH, ya que los falsos positivos en estas pruebas son cada vez más raros. A continuación, se describen consideraciones especiales para pacientes con exposición reciente y para quienes toman profilaxis preexposición (PrEP).

●Prueba de antígeno/anticuerpo y prueba virológica negativas: Una prueba de antígeno/anticuerpo del VIH negativa y una prueba virológica negativas sugieren firmemente que no se ha adquirido la infección por VIH. En caso de exposiciones muy recientes de alto riesgo, cuando la transmisión del VIH sigue siendo preocupante, se justifica repetir la prueba en una o dos semanas (especialmente si se presentan síntomas de VIH agudo).

●Prueba de antígeno/anticuerpo negativa y carga viral detectable: Una prueba de antígeno/anticuerpo del VIH negativa y una carga viral detectable sugieren una infección temprana por VIH. En la mayoría de los pacientes, los niveles de ARN del VIH están notablemente elevados; sin embargo, en algunos casos, la carga viral puede ser baja. Por ejemplo, esto puede ocurrir en pacientes que reciben PrEP, ya que pueden presentar supresión parcial debido a los fármacos antirretrovirales que reciben.

En raras ocasiones, un nivel bajo de ARN (p. ej., <200 copias/ml) puede indicar un falso positivo en la prueba viral. En este caso, se debe repetir la prueba de carga viral con una nueva muestra de sangre; una nueva prueba virológica positiva sugiere infección por VIH [ 52 ].

●Prueba de antígeno/anticuerpo positiva y carga viral detectable: una prueba de antígeno/anticuerpo positiva y una prueba virológica positiva se pueden observar tanto en la infección por VIH temprana como establecida. Una prueba de antígeno/anticuerpo positiva debe motivar un segundo inmunoensayo solo de anticuerpos (preferiblemente el inmunoensayo de diferenciación VIH-1/VIH-2) si no se ha realizado ya. Un resultado negativo en esta segunda prueba con una prueba virológica positiva apoya el diagnóstico de infección temprana por VIH. Sin embargo, un resultado positivo en el segundo inmunoensayo no excluye la posibilidad de infección reciente y seroconversión. En tales casos, la distinción entre infección temprana y establecida debe inferirse de la presentación clínica (p. ej., síntomas consistentes con síndrome retroviral agudo en la presentación o reconocidos en retrospectiva o un nivel muy alto de ARN viral), antecedentes de exposición y cualquier prueba serológica previa disponible (p. ej., una prueba serológica negativa dentro de los seis meses anteriores).

Este algoritmo diagnóstico para la sospecha de infección aguda por VIH es distinto de los algoritmos generales de cribado, que incluyen un inmunoensayo seguido de un inmunoensayo confirmatorio de un segundo tipo si el primero es positivo, reservando la prueba de ARN del VIH para resultados discrepantes entre ambos inmunoensayos. La principal diferencia radica en el uso simultáneo de la prueba virológica y el inmunoensayo de cribado.

Detección de infección temprana mediante detección sistemática  —  Dado que muchas directrices recomiendan actualmente la detección universal de la infección por VIH, se pueden realizar nuevos diagnósticos de VIH, incluidos los de infección temprana, entre pacientes en los que inicialmente no se sospechó la infección por VIH.

En Estados Unidos, el algoritmo recomendado para el cribado consiste en un inmunoensayo combinado antígeno/anticuerpo de cuarta generación inicial con un inmunoensayo confirmatorio de diferenciación de VIH-1/VIH-2 solo con anticuerpos, seguido de una prueba viral del VIH si existe discrepancia ( algoritmo 1 ) [ 51 ]. En este algoritmo, el VIH agudo o temprano se diagnostica cuando el inmunoensayo inicial es reactivo, el segundo inmunoensayo no es reactivo y la prueba viral detecta ARN del VIH repetidamente o en una concentración alta.

 

Algoritmo 1. Algoritmo recomendado para el diagnóstico del VIH

 

Este algoritmo es más sensible para detectar la infección aguda y temprana por VIH que el algoritmo anterior, que implicaba realizar un inmunoensayo de cribado reactivo con una prueba Western blot. Por ejemplo, en un estudio con 99 pacientes que tuvieron un inmunoensayo combinado de anticuerpos y antígenos reactivo en el cribado, seguido de un segundo inmunoensayo no reactivo, la prueba de ARN fue positiva en 55 individuos, lo que permitió el diagnóstico de infección temprana [ 53 ]. De estos pacientes con infección temprana, 27 también se sometieron a una prueba Western blot, de los cuales 15 (56%) tuvieron una prueba negativa y, por lo tanto, podrían haber pasado por alto diagnósticos.

Cabe destacar que, si bien este algoritmo tiene mayor probabilidad de detectar algunos casos de infección temprana por VIH durante las pruebas de detección rutinarias, si se sospecha una infección aguda o temprana por VIH (p. ej., por la presencia de síntomas o exposiciones recientes), seguimos recomendando realizar simultáneamente un inmunoensayo sensible y una prueba virológica.

Algunos laboratorios aún emplean la prueba Western blot para confirmar un inmunoensayo reactivo inicial. La detección temprana del VIH con este algoritmo requiere la comprobación de una prueba de ARN viral si el Western blot es negativo o indeterminado. En tales casos, un inmunoensayo reactivo seguido de un Western blot negativo o indeterminado y, a continuación, de una prueba de ARN viral positiva es muy probablemente indicativo de una infección temprana por VIH. Por lo tanto, un inmunoensayo reactivo seguido de un Western blot negativo o indeterminado no debe interpretarse erróneamente como un patrón de cribado negativo para el VIH sin realizar pruebas adicionales.

Relevancia clínica de la detección temprana:  El diagnóstico de la infección aguda por VIH es importante, ya que el inicio temprano del TAR reduce la probabilidad de transmisión del VIH a otras personas y puede reducir el tamaño del reservorio latente de VIH, lo que podría permitir que los pacientes sean candidatos a futuras estrategias de investigación para la erradicación del VIH. El TAR temprano también puede mejorar los síntomas relacionados con la infección aguda por VIH. Esto se analiza en detalle en otro lugar.

Consideraciones para poblaciones específicas

Exposición muy reciente:  La viremia detectable no se desarrolla hasta aproximadamente 10 a 15 días después de la infección, e incluso los inmunoensayos más sensibles no dan positivo hasta cinco días después ( tabla 2 ). Por lo tanto, si la exposición ocurrió durante este periodo, el diagnóstico de infección por VIH podría pasar desapercibido. Si el inmunoensayo inicial y las pruebas virológicas son negativos y la sospecha clínica de exposición reciente al VIH es alta, repetimos las pruebas una o dos semanas después.

 

Tabla 2. Tiempo hasta la positividad de las pruebas de diagnóstico del VIH.

https://www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-testing/learn-about-hiv-testing/hiv-testing-overview

 

Algunos pacientes que toman profilaxis preexposición (PrEP) contraerán el VIH. Estos pacientes pueden tener resultados ambiguos en las pruebas del VIH. Por ejemplo, los pacientes con VIH agudo suelen tener cargas virales altas, pero quienes toman PrEP pueden tener cargas virales bajas debido a la actividad antiviral del régimen de PrEP.

En general, cualquier carga viral detectable sugiere una nueva infección por VIH (particularmente en poblaciones con factores de riesgo de transmisión), ya que es improbable que los análisis actuales presenten falsos positivos. Sin embargo, en personas con un nivel muy bajo de ARN del VIH (p. ej., <200 copias/mL), el diagnóstico debe confirmarse antes de iniciar el TAR [ 52 ]. Por el contrario, en quienes tienen un nivel de ARN del VIH más alto, pero aún bajo (p. ej., de 200 a 3000 copias/mL), es razonable repetir la carga viral para confirmación, pero iniciar un régimen de TAR de tres fármacos en espera de los resultados. Si se inició el TAR antes de realizar las pruebas confirmatorias, la prueba de ADN puede ser útil.

En otra sección se presenta una explicación más detallada sobre cómo evaluar los resultados de la prueba del VIH en pacientes que reciben PrEP.

Rendimiento de las pruebas diagnósticas en la infección temprana por VIH

Detección de ARN del VIH:  la infección temprana por VIH se caracteriza por niveles de ARN del VIH notablemente elevados, fácilmente detectables con los ensayos de ARN del VIH (carga viral) que se usan comúnmente para monitorear la enfermedad por VIH. Nuestra prueba preferida para la detección del ARN del VIH en la evaluación de la infección temprana por VIH es la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) debido a su rendimiento superior al de la técnica de ADN ramificado (bDNA). Aunque no está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para esta indicación, la prueba de RT-PCR está ampliamente disponible para el monitoreo de la enfermedad por VIH y es altamente sensible y específica. Se debe descartar un falso positivo si la carga viral es baja (p. ej., <200 copias/mL) en el contexto de una presunta infección temprana por VIH [ 54,55 ]. En este contexto, se debe extraer una muestra repetida, ya que una segunda carga viral positiva (especialmente si es más alta) sugiere un resultado positivo verdadero [ 56 ], al igual que la seroconversión posterior.

En un estudio de 436 pacientes con síntomas compatibles con infección aguda por VIH, los 54 pacientes diagnosticados con VIH agudo presentaron niveles de ARN >100.000 copias/ml [ 5 ]. Si bien se detectaron falsos positivos de ARN del VIH en 8 de 303 (2,6 %) pacientes sin infección por VIH, todos los falsos positivos presentaron niveles de ARN del VIH <2.000 copias/ml, lo que los distingue fácilmente de los verdaderos positivos, cuyos valores fueron mucho más elevados. Además, todos los falsos positivos se obtuvieron con pruebas de carga viral mediante bADN en lugar de RT-PCR; posteriormente, el uso de las pruebas de bADN se ha reducido. En otro estudio de 258 pacientes sintomáticos evaluados para infección aguda por VIH, las pruebas basadas en RT-PCR también presentaron una tasa de falsos positivos menor que las pruebas de bADN (3 % frente a 5 %) [ 57 ].

Una prueba de ácido nucleico cualitativa (NAT) basada en la amplificación mediada por transcripción es un método sensible adicional para detectar la viremia aguda del VIH en pacientes que son negativos a los anticuerpos [ 58,59 ]. La principal utilidad de la NAT es para la detección en grandes poblaciones (como la detección de donantes de sangre), que generalmente se realiza en muestras agrupadas debido al costo de la prueba.

Detección del antígeno del VIH:  el antígeno p24 es una proteína central viral que aparece en la sangre a medida que aumenta el nivel de ARN viral después de la infección por VIH [ 60,61 ]. Aunque los ensayos anteriores para detectar el antígeno p24 fueron considerablemente menos sensibles que las pruebas de ARN viral, los ensayos posteriores tienen un mejor rendimiento diagnóstico, con un rango de sensibilidad del 89 a casi el 100 por ciento en comparación con la detección de ARN [ 62,63 ]. Este ensayo detecta un nivel de antígeno que corresponde aproximadamente a un nivel de ARN del VIH de 30 000 a 50 000 copias/ml y se vuelve positivo aproximadamente de cinco a siete días después de la detección del ARN viral [ 64-66 ].

La prueba del antígeno p24 también está disponible como pruebas combinadas de anticuerpos contra el VIH/antígeno p24 que resultan positivas con la detección del antígeno o del anticuerpo y acortan el período ventana entre la adquisición del VIH y una prueba positiva en comparación con las pruebas que solo contienen anticuerpos. Sin embargo, los inmunoensayos combinados siguen siendo menos sensibles que las pruebas basadas en ácidos nucleicos para la infección aguda por VIH en entornos clínicos [ 67,68 ]. A modo de ejemplo, en un estudio que comparó una prueba combinada de cuarta generación (Architect) con pruebas de ARN del VIH agrupadas entre 134 pacientes con infección aguda por VIH, ambas fueron altamente específicas y la prueba combinada fue menos costosa, pero también fue menos sensible (80 frente al 98 por ciento con pruebas de ARN agrupadas) [ 68 ]. Esto resalta la importancia de las pruebas del nivel viral del VIH cuando se sospecha una infección aguda o temprana.

Las pruebas rápidas de combinación de antígeno y anticuerpo no parecen ser tan sensibles como la prueba combinada estándar utilizada en los laboratorios [ 69 ].

Estudios serológicos:  Tras la infección por VIH, el momento en que se pueden detectar anticuerpos contra los antígenos del VIH en el suero depende de la sensibilidad de la prueba serológica ( tabla 2 ). Por lo tanto, dependiendo del tiempo transcurrido desde la infección y de la sensibilidad del inmunoensayo utilizado, los pacientes con infección aguda o temprana por VIH pueden presentar un inmunoensayo negativo o reactivo.

El tratamiento muy temprano para la infección aguda por VIH puede conducir a la abrogación de las respuestas de anticuerpos contra el VIH [ 70,71 ]. Como ejemplo, en un estudio de 150 pacientes con infección aguda por VIH tratados con TAR, tres pacientes no desarrollaron una respuesta de anticuerpos completamente evolucionada y/o demostraron evidencia de serorreversión después de una supresión exitosa del ARN del VIH [ 70 ]. Se ha postulado que la maduración de la respuesta de anticuerpos puede verse frustrada por una supresión rápida del ARN del VIH en las primeras etapas de la enfermedad [ 72 ]. Es fundamental que los médicos y los pacientes comprendan que la serorreversión no indica la erradicación viral [ 71,73 ].

 

EVALUACIÓN ADICIONAL

Pruebas de resistencia a fármacos  :  En todos los pacientes con diagnóstico reciente de infección por VIH (incluidos aquellos con VIH en etapa temprana), se deben realizar pruebas de resistencia a fármacos tras el diagnóstico inicial [ 52,74 ]. Se prefiere la prueba de resistencia genotípica a otros tipos de pruebas de resistencia (p. ej., fenotipo).

En algunos laboratorios, las pruebas de genotipo no detectan de forma rutinaria la resistencia a la integrasa. Se deben solicitar pruebas adicionales si existe la sospecha de resistencia a los inhibidores de la integrasa (p. ej., uso de cabotegravir para la PrEP o exposición a una fuente con resistencia a la integrasa).

En estudios de pacientes con infección aguda y temprana por VIH, entre el 15 % y el 20 % de los pacientes se infectaron con un aislado que albergaba al menos una mutación de resistencia a fármacos [ 75-77 ]. La presencia de mutaciones en las cepas transmitidas está fuertemente influenciada por los patrones de uso de antirretrovirales en la fuente. Las mutaciones que confieren resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos son más comunes que las mutaciones de resistencia a los inhibidores de la proteasa y de la integrasa.

Detección de coinfecciones y exposiciones previas:  Todos los pacientes con un diagnóstico reciente de infección por VIH también deben someterse a pruebas para detectar otras infecciones de transmisión sexual (ITS).

La evaluación de la exposición a otras infecciones crónicas, como la realizada en pacientes con diagnóstico de infección crónica por VIH, también está indicada para establecer el riesgo de una posible reactivación futura o la necesidad de vacunación.

 

IMPLICACIONES PARA LA SALUD PÚBLICA

Establecer el diagnóstico de infección temprana por VIH es claramente importante desde la perspectiva de la salud pública. Los pacientes suelen ser altamente infecciosos durante la infección temprana por VIH debido a una enorme carga viral en sangre y secreciones genitales (con un rango general de niveles de ARN sérico de 100,000 a más de un millón de copias/mL en comparación con 30,000 a 50,000 copias/mL en la infección crónica sin tratamiento) [ 78-80 ]. Además, estos pacientes pueden no ser conscientes de que están infectados y continúan participando en actividades sexuales de riesgo y compartiendo agujas, poniendo a otros en riesgo. En un análisis de hombres que tienen sexo con hombres (HSH) recientemente infectados, la tasa de transmisión durante la infección temprana fue de 9 a 15 veces mayor que el riesgo de transmisión durante la infección crónica [ 81 ]. De manera similar, en algunos entornos, se estima que la transmisión de individuos con infección aguda representa la mayoría de las nuevas infecciones por VIH [ 82-84 ]. Las mujeres embarazadas que desconocen su infección aguda pueden transmitir el VIH perinatalmente a menos que se realice un diagnóstico oportuno y se inicie una terapia antirretroviral (TAR) [ 85 ].

Sin embargo, el diagnóstico de infección aguda o temprana por VIH se realiza con poca frecuencia en la práctica clínica. En una serie de casos de Seattle, por ejemplo, el diagnóstico de infección por VIH se consideró en solo 5 de 19 pacientes (26 %) con síndrome retroviral agudo que acudieron a sus médicos de atención primaria, servicios de urgencias y clínicas sin cita previa [ 15 ]. Este hallazgo fue especialmente sorprendente, ya que estos pacientes estaban incluidos en un programa de vigilancia del VIH.

Hay varias razones por las que la infección aguda y temprana por VIH se diagnostica con tan poca frecuencia:

●Los síntomas, especialmente en los casos leves, son inespecíficos y se resuelven espontáneamente sin tratamiento. Además, muchos pacientes pueden ser asintomáticos.

●Puede que a los médicos les resulte incómodo hacer preguntas sobre la exposición sexual o el consumo de drogas por vía intravenosa, especialmente con pacientes que ven con poca frecuencia, como individuos jóvenes y previamente sanos.

●Es posible que los médicos de atención primaria desconozcan las conductas de alto riesgo, incluso en pacientes que conocen bien. Estos pacientes a menudo optan por recibir asesoramiento y pruebas serológicas seriadas en una clínica anónima en lugar de hablar sobre las conductas de riesgo con su médico de atención primaria.

●Es posible que los pacientes no se perciban como personas en riesgo.

●Los médicos y los pacientes pueden asumir la validez continua de una prueba de VIH previamente negativa, incluso en pacientes de alto riesgo.

Estas cuestiones resaltan la importancia de mantener un alto grado de sospecha al considerar la posibilidad de infección aguda por VIH en pacientes con enfermedades febriles mal definidas, independientemente de los factores de riesgo aparentes.

A todos los pacientes con infección por VIH aguda o temprana sospechada o confirmada se les debe aconsejar que adopten conductas que los protejan contra la transmisión del VIH, incluido el uso correcto y constante del preservativo y evitar compartir equipos para el consumo de drogas inyectables.

 

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