Asociación entre Helicobacter pylori y Cáncer Gastrointestinal.

INTRODUCCIÓN.

Desde el descubrimiento de Helicobacter pylori en 1980 se ha aprendido mucho de esta bacteria gram negativa. En un consenso realizado en 1994 se reconoció se asociación con úlceras gástricas y duodenales. Ese mismo año, unos meses más tarde la International Agency for Research on Cancer (IARC), declaró a H pylori como carcinógeno humano del grupo I para adenocarcinoma gástrico. (1) Existe también evidencia actual de que H. pylori es un factor de riesgo de linfomas asociados a la mucosa gástrica (linfomas MALT).

A pesar de esas claras asociaciones, hay una marcada variabilidad individual en los efectos de la infección por H pylori, y la mayoría de los pacientes tienen complicaciones no-neoplásicas más que neoplásicas. La infección por H pylori se asocia a complejas interacciones genéticas, ambientales, y factores bacterianos que potencialmente explican  los posibles resultados siguiendo a la infección.

CANCER GÁSTRICO.

El cáncer gástrico es la segunda causa más común de muerte relacionada a cáncer en el mundo. (2) Los cánceres gástricos se categorizan de acuerdo al sitio donde ocurren: unión gastroesofágica, estómago proximal, y estómago distal (cuerpo y antro). Hacia 1930, en los EE UU los cánceres distales eran los más comunes. En los siguientes 70 años, la incidencia de cáncer cayó a expensas de la disminución de los cánceres distales. En cambio, se ha observado un aumento en la incidencia de cánceres proximales y de la unión esófago-gástrica en las últimas décadas. (3,4) Estas observaciones sugieren que los cánceres esófago-gástricos y los cánceres proximales comparten una patogenia común que es a su vez distinta que los cánceres distales. (5)

Los adenocarcinomas, que dan cuenta de más del 90 por ciento de los tumores que asientan en el estómago, son de dos tipos morfológicos: el tipo intestinal y el difuso. Una secuencia de pasos con cambios fenotípicos en la mucosa gástrica ha sido planteado como hipótesis de modelo de carcinogénesis en el adenocarcinoma tipo intestinal: gastritis superficial; gastritis crónica atrófica; metaplasia intestinal (Figura 1); displasia; y finalmente carcinoma (Esquema 1). (6)

En la Figura 2 se puede ver un antro gástrico normal.

Fig 1.

Metaplasia Intestinal Incompleta.
Visión a gran aumento de una metaplasia intestinal incompleta que muestra células en cáliz en la superficie y en el epitelio foveolar (flecha).

Figura 2.
Antro Gástrico Normal.
Panel izquierdo: superficie normal (SE) y epitelio foveolar (FE), y glándulas (G). Panel derecho: visión a mayor aumento de las glándulas que muestra células mucosas (M), y células endocrinas secretoras de gastrina (flecha).

Esquema 1.
Posibles Mecanismos de la carcinogénesis producida por Helicobacter Pylori.

No se han descripto secuencias similares para el tipo difuso de adenocarcinoma.

H. pylori puede causar gastritis crónica activa y gastritis atrófica que son los primeros pasos de la secuencia carcinogenética. (7,8) Se ha demostrado que en el ser humano H. pylori puede inducir tanto la variante de tipo difuso como la intestinal del cáncer gástrico. (9)

La relación entre la infección por H. pylori y el cáncer de estómago en humanos (10-13) surge de las siguientes observaciones:

• Se ha encontrado infección por H. pylori histológicamente en mucosa sana de estómagos que albergan cáncer o estados precancerosos como gastritis atrófica con o sin metaplasia intestinal. (14,15)
• Los estudios epidemiológicos demuestran una fuerte correlación entre la seropositividad para H. pylori y el cáncer gástrico. Como ejemplo el estudio EUROGAST que fue un trabajo de 17 poblaciones de 13 países diferentes (11 países de Europa, EEUU, y Japón) encontró un aumento de riesgo de seis veces en poblaciones infectadas por H. pylori comparado con las poblaciones no infectadas. (16)  Hallazgos similares se notaron en estudios caso-control anidados en los que los sueros de los pacientes con adenocarcinoma gástrico conocido y controles eran testeados para IgG contra H. pylori. La infección con H pylori se asoció con odds ratios que iban de 2,8 a 49, y el riesgo atribuido de 46 a 63 por ciento. (12,17,18-20)
• Dos metaanálisis de estudios de cohortes y estudios caso-control examinando la relación entre la seropositividad para  H. pylori y cáncer gástrico encontraron que la infección por H. pylori se asoció al doble de riesgo de adenocarcinoma. El riesgo relativo fue mayor para pacientes más jóvenes. (9,29 a los 29 años) grupo etáreo en el cual el riesgo es todavía completamente bajo.

Uno de los más grandes estudios prospectivos diseñados para establecer la relación entre H. pylori y cáncer es un estudio Japonés que incluyó 1526 pacientes de los cuales 1246 tenían infección con H. pylori. (21) Los pacientes se sometieron a endoscopía con biopsia al enrolamiento y después al año y a los tres años. Durante un promedio de seguimiento de 7,8 años, 36 pacientes desarrollaron cáncer de estómago (2,9 por ciento). Todos ellos tenían infección por H. pylori. Ningún paciente no-infectado desarrolló cáncer.  

 La IARC (International Agency for Research on Cancer) que depende la World Health Organization (OMS), estima que 36 y 47 por ciento de los cánceres de estómago en países desarrollados y en vías de desarrollo respectivamente son atribuidos solamente a infección por H. pylori. Esto da cuenta de casi 350.000 cánceres gástricos en todo el mundo por año.

A pesar de existir una clara asociación entre H. pylori y adenocarcinoma gástrico, sólo una minoría de los pacientes individuales desarrollará cáncer de estómago. Se considera que la modulación de los efectos de la infección  por factores externos, la mayoría ambientales (y posiblemente diferencias en las cepas de H. pylori, ver más abajo) son los causantes de si una infección resultará en un proceso neoplásico o no-neoplásico.

Rol del H. pylori en la Carcinogénesis.

Varias hipótesis han sido propuestas para explicar el rol de H. pylori en la carcinogénesis, aunque el mecanismo exacto no es conocido todavía. (22) Una observación potencialmente importante es que el origen del cáncer gástrico no se genere en las células epiteliales gástricas en si mismas, sino mas bien de las células derivadas de la médula ósea que se diferencian en células epiteliales gástricas en presencia de H. pylori. (23) Si esta observación se confirmara, tendría significativas implicancias para el tratamiento del cáncer gástrico asociado a H. pylori así como para otros cánceres asociados a inflamación crónica.

Activación de Neutrófilos.

Una hipótesis ha sido demostrada in vitro. Los neutrófilos CD11a/CD18, y CD11b/CD18 inducidos por la infección de H. pylori, interactúan con moléculas de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), lo cual resulta en la migración de los neutrófilos al sitio de infección y una adhesión a la superficie del epitelio. Estos neutrófilos reclutados entonces,  producen óxido nítrico sintasa inducible y liberan óxido nítrico y metabolitos reactivos del oxígeno tales como aniones superóxidos e iones hidroxilo, los que a su vez dañan el DNA. Esto es seguido por mutación y transformación maligna.

Hipoclorhidria y Ácido Ascórbico.

Otra hipótesis habla del rol de la hipoclorhidria y del ácido ascórbico (esquema 1) (6) En la secuencia de carcinogénesis desde gastritis atrófica a metaplasia, la pérdida de células parietales secretoras de ácido, resultan en un elevado pH gástrico. Empiezan a proliferar en el estómago las bacterias reductoras de nitratos. A un pH alto se forman entonces nitritos, los cuales comienzan a interactuar con otros compuestos que contienen nitrógeno y con carcinógenos. El ácido ascórbico puede bloquear la reacción de nitración a través de scavengers de nitratos y radicales libres. (6)

Las siguientes son observaciones que sugieren un rol del ácido ascórbico en la patogénesis  del cáncer gástrico:

• El nivel de ácido ascórbico en el jugo gástrico está marcadamente disminuido en el contexto de gastritis crónica, además de estar elevado el pH gástrico en la infección por H. pylori; esto puede ser debido a secreción deteriorada del ácido ascórbico debido a la gastritis crónica. (24)
• Los pacientes con metaplasia intestinal tienen menores niveles de ácido ascórbico comparado con controles. (25)
• Bajos niveles de ácido ascórbico pueden conducir a la progresión de lesiones precancerosas a displasia y cáncer en individuos de alto riesgo. (26) La ingestión de ácido ascórbico está asociada a riesgo disminuido de cáncer gástrico en estudios caso-control. (27,28)

Diferencias entre cepas de H. pylori.

Las diferencias entre las distintas cepas de H. pylori pueden ser determinantes de potencial cáncer o enfermedad ulcerosa.

Interacción entre H. pylori y dieta.

El consumo de alimentos salados parece aumentar la posibilidad de infección por H. pylori persistente. (29,39) Además, una acción sinérgica entre H. pylori y alimentos salados aumenta el riesgo de cáncer gástrico en estudios caso-control. (31,32)

Estudios en animales también sugieren que la infección por H. pylori sugieren que la infección con H. pylori y alta ingesta de sal promueven cáncer gástrico. (33)

Otros estudios sugieren que H. pylori puede asociarse a otras condiciones dietarias en relación a cáncer gástrico. (399 El efecto potencialmente protector de los antioxidantes de la dieta tales como vitamina C y E, y beta carotenos parecen ser más fuertes en los pacientes infectados por H. pylori, aún aunque los resultados sean inconsistentes. El riesgo de cáncer gástrico asociado al consumo de carnes rojas, carnes procesadas, o formación endógena de nitrosaminas parece ser observado sólo en pacientes infectados con H. pylori.

Vías Apoptóticas.

Dos procesos importantes en la carcinogénesis son la apoptosis (muerte celular programada) y la hiperproliferación. (40) Después de un daño severo al DNA, ocurre apoptosis como un mecanismo protector para prevenir la replicación del DNA mutado. La gastritis atrófica con destrucción y pérdida de glándulas puede ser el resultado de la  apoptosis. Esta hipótesis es apoyada por los hallazgos de una tasa apoptótica antral aumentada en pacientes infectados con H pylori (41,42) que vuelve a lo normal siguiendo a la terapia de erradicación. (41)

El mecanismo por el cual H. pylori induce apoptosis no es claro. Un estudio sugiere que el organismo causa apoptosis tanto por mecanismos directos como indirectos. (43) En la última circunstancia, H pylori parece sensibilizar a las células epiteliales a la apoptosis, que es inducida por estímulos proinflamatorios (por ej factor de necrosis tumoral alfa). H. pylori aumenta la expresión del receptor Fas en las células epiteliales gástricas y puede mediar apoptosis a través de mecanismos de señal relacionados al receptor de muerte Fas. (44)

Las células proliferantes pueden resistir la apoptosis. Esto podría alterar el equilibrio entre el crecimiento y la muerte, conduciendo a la hiperproliferación y a la promoción de neoplasia. (45) Hay evidencias de aumento de la cantidad de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en el contexto de displasia gástrica. (46) Otros reportes han encontrado que la apoptosis puede ser debida a inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-2, la expresión del cual está incrementada por H. pylori. El PAI-2 está aumentado en el cáncer gástrico. (47) Un desacoplamiento entre la proliferación y la apoptosis epitelial puede estar relacionado con la cepa de H. pylori. Se ha visto hiperproliferación en pacientes infectados con CagA en los cuales no está aumentada la apoptosis. (48)

Polimorfismo de Citoquinas.

Ciertos polimorfismos en la IL-1 beta y otras citoquinas pueden conferir un aumento de susceptibilidad al adenocarcinoma gástrico no cardial causado por H. pylori por inducir una respuesta hipoclorhídrica y atrófica a la infección por H. pylori. (49-54) Un estudio ilustrativo comparó polimorfismo de IL-1 beta en 393 pacientes con cáncer gástrico con 430 controles. (49) Dos polimorfismos específicos (IL-B-31T, y IL-1RN*2) se asociaron con baja secreción de ácido y atrofia gástrica. Los autores concluyeron que 38 por ciento de los pacientes con cáncer gástrico relacionado a H. pylori puede ser atribuido a la presencia de esos alelos. IL-1 beta, un potente inhibidor de la secreción ácida gástrica está upregulada en presencia de H. pylori.

Un reporte similar comparó los polimorfismos en genes para varias citoquinas en una variedad de enfermedad maligna del estómago y esófago comparada con población control. (50)

Genotipos proinflamatorios de factor de necrosis tumoral alfa e IL-10 se asociaron con duplicación de riesgo de cáncer gástrico no cardial. La portación de varios polimorfismos proinflamatorios de IL-1 beta, antagonista del receptor de IL-1, factor de necrosis tumoral A, e IL-10 confiere mayor riesgo aún (0R 2,8 para uno, 5,4 para dos, y 27,3 para más de tres). En contraste, esos polimorfismos no se asociaron a aumento de riesgo de cáncer de esófago ni gástrico cardial.

Estos datos sugieren que los polimorfismos genéticos influencian la expresión de citoquinas, inflamación gástrica, y riesgo de desarrollo de lesiones precancerosas en pacientes infectados con H. pylori.

La infección con ciertas cepas de H. pylori con cierta virulencia, aumentan el riesgo de inflamación y de cáncer, lo que hace que reciba apoyo la hipótesis de la compleja interacción entre factores bacterianos y factores del huésped en el desarrollo de la patología gastrointestinal. (55)

Hemoglobina A1c.

Otros factores del huésped pueden contribuir al desarrollo de cáncer gástrico en individuos infectados con H. pylori. Un estudio de 2603 Japoneses de 40 años o más fueron estratificados en cuatro grupos de acuerdo a los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c): (≤4.9 por ciento, 5.0 a 5.9 por ciento, 6.0 a 6.9 por ciento, y ≥7.0 por ciento) y seguidos prospectivamente por 14 años. (56) Durante el seguimiento, 97 pacientes desarrollaron cáncer gástrico. El cáncer gástrico ajustado de acuerdo edad y sexo aumentó en los dos grupos de mayores niveles de HbA1c. Esta asociación se mantuvo sin cambios después de ajustar para factores confundidores incluyendo seropositividad para H. pylori. Entre los sujetos con niveles de HbA1c de ≥6 por ciento e infección con H. pylori el riesgo de cáncer se elevó dramáticamente. Los mecanismos por los cuales el azúcar aumenta el riesgo de cáncer no está claro, pero también el riesgo de otros cánceres está aumentado en la diabetes mellitus.

Importancia de Otros Factores.

La carcinogénesis gástrica no puede explicarse sólo por la infección por H. pylori como se ilustra con las siguientes observaciones:   

• Sólo una pequeña fracción de individuos infectados con H. pylori desarrollan cáncer.
• La incidencia de cáncer gástrico varía regionalmente a pesar de prevalencias similares de H. pylori en todo el mundo. (5,57)
• El riesgo de cáncer  gástrico no está aumentado  en pacientes con úlcera duodenal relacionada con H. pylori. Es más, en un estudio Sueco que evaluó la incidencia de cáncer gástrico en pacientes previamente hospitalizados por úlcera gástrica o duodenal, la incidencia estuvo disminuida significativamente en el grupo de úlcera duodenal. (58)

La explicación de este efecto protector de la úlcera duodenal inducida por H. pylori no está clara. Una teoría es que la gastritis atrófica, que es un primer paso en la carcinogénesis gástrica (59), ocurre con úlceras gástricas relacionadas con H. pylori pero no con úlceras duodenales.

Los factores del huésped pueden influenciar la susceptibilidad a la atrofia gástrica inducida por H. pylori. Apoyo a la relación entre gastritis atrófica e infección por H. pylori se derivó de un estudio que encontró que el alelo HLA-DQA1 pareció contribuir a la resistencia contra la atrofia gástrica y adenocarcinoma asociado a H. pylori. (60)

Las diferentes cepas proveen también alguna explicación. Como se dijo antes, la infección con H. pylori que contiene un gen promotor de úlcera duodenal, DupA, parece disminuir el riesgo de cáncer gástrico. (61) Otra hipótesis es que la úlcera duodenal puede estar asociada  con un nivel aumentado de ácido ascórbico (62), que puede proteger contra desarrollo subsecuente de cáncer gástrico.

Finalmente, como se dijo antes, el polimorfismo de citoquinas asociadas a cáncer gástrico resulta en gastritis más difusa, y baja secreción ácida, y con histología y fisiología inusual en pacientes con úlcera duodenal.

Rol de la Historia Familiar.

Una historia familiar de cáncer se ha asociado a 1,5 a 3 veces de aumento de riesgo de cáncer gástrico. (63,64) Si esto refleja una asociación de H. pylori dentro de familias con cáncer gástrico es incierto. Un estudio caso control sugirió que ambos riesgos fueron independientes. (65) Los parientes de los pacientes con cáncer gástrico están también más probablemente infectados por H. pylori que los controles no relacionados. Los parientes infectados tienen secreción ácida gástrica baja, un factor de riesgo conocido como marcador  de cáncer gástrico. (66) Como se dijo antes, esta observación puede ser explicada por diferencias hereditarias  en los polimorfismos de las citoquinas inflamatorias que determinan el perfil de la secreción del huésped y el grado de distribución de la inflamación de la inflamación gástrica que resulta de la infección por H. pylori.

El Tratamiento, Reduce el Riesgo de Cáncer Gástrico?

La erradicación de H. pylori parece reducir el riesgo de cáncer gástrico en poblaciones de alto riesgo. Un meta-análisis que incluyó siete ensayos controlados (todos en áreas con alta incidencia de cáncer gástrico) encontró tasas significativamente menores de cáncer gástrico (1,1 versus 1,7 por ciento) en pacientes randomizados a la erradicación (RR 0,65, 95% IC 0,43-0,98). (67)

La erradicación de H. pylori ha sido evaluada también en el contexto de cáncer gástrico temprano. Esos datos sugieren que H. pylori se asoció a cáncer gástrico temprano, y su erradicación puede reducir las tasas de recurrencia metacrónica siguiendo a la resección.   

Aún si el tratamiento bajara el riesgo de cáncer gástrico, hay digicultades en el screening y en el tratamiento. El costo del screening y tratamiento en todo el mundo serían enormes dado la prevalencia de la infección en el planeta. No obstante, un estudio que midió el costo del screening por año de vida salvada estimó que, en poblaciones seleccionadas tales como los Japoneses Americanos, el screening serológico para H. pylori comenzando a los 50 años fue más beneficioso que el screening para cáncer de mama. (68)

Un número de organizaciones médicas han establecido guías relacionadas a screening para H. pylori y erradicación en poblaciones de riesgo. Como ejemplo: Asian-Pacific guidelines and European guidelines support population-based screening in high-risk settings. (70,71) Por el contrario, las guías del American College of Gastroenterology también describe poblaciones de alto riesgo pero considera que las estrategias para screening de tales grupos son controversiales. (72)

Por lo tanto, hasta el presente, hay todavía datos insuficientes para recomendar screening en pacientes asintomáticos con infección por H. pylori para prevenir cáncer gástrico en general. Sin embargo, esta decisión debe ser tomada basada en factores de riesgo tales como raza, dieta, e historia familiar.

LINFOMA GÁSTRICO.

El linfoma gástrico primario da cuenta del 3 por ciento de las neoplasias gástricas y el 10 por ciento de los linfomas. (73) El estómago es el sitio extranodal más frecuente de linfomas. El linfoma puede asentar en los ganglios o en áreas de mucosa gástrica; los últimos, son referidos como tumores de tejidos linfoides asociados a la mucosa o MALTomas, o linfomas de tipo MALT, o directamente linfoma MALT, ahora llamado linfoma B marginal extranodal, o linfoma tipo MALT, de los que el estómago es el sitio más común (Figura 3 y Figura 4)

Figura 3. MALToma Gástrico.

Imagen a aumento mediano de un MALToma gástrico (tejido tumoral linfoide asociado a la mucosa) que muestra un denso infiltrado linfocitario monomorfo, en la lámina propia, y células de tinción pálida que corresponden a las células de la zona marginal B, rodeando e infiltrando el epitelio.

Figura 4.

MALToma Gástrico.
Linfoma de células B de bajo grado. Panel izquierdo: células linfomatosas infiltrando, con pérdida de glándulas y lesiones linfoepiteliales.  Panel derecho: tinción con anticuerpos monoclonal anti CD-20 muestra que la mayoría de las células infiltrantes son células B.

Los síntomas de presentación del linfoma gástrico incluyen dolor epigástrico (que es el más común), pérdida de peso, anorexia, vómitos, melena, hematemesis, lumbalgia, y náuseas. El diagnóstico se basa en criterios histológicos y la presencia de marcadores de células B por inmunohistoquímica. La histología muestra cambios linfoepiteliales, contenido celular polimórfico, células centrocitos like, y centros germinales reactivos. Linfomas de alto grado (por ejemplo linfoma difuso de células B grandes) se distingue de los de bajo grado cuando el número de grandes blastos excede el 20 por ciento. (74)

El estómago normal no contiene tejido linfoide significativo. (75) Sin embargo, la gastritis inducida por  H. pylori lleva a una agregación de linfocitos B CD4+ en la lámina propia gástrica. La presentación de antígenos ocurre seguida por activación de células T, proliferación de células B, y formación de folículos linfoides.

Los folículos linfoides recuerdan los vistos en el ileon en las placas de Peyer. (76) Un folículo se caracteriza por un centro de centroblastos y centrocitos. El centro está rodeado por una zona de células B referida como manto. El manto está encerrado por una zona marginal que también está formado por células B.

Se ha propuesto una hipótesis para describir el desarrollo de linfoma gástrico de células-B de la zona marginal (previamente llamado MALToma de bajo grado). Las células presentadoras de antígenos interactúan con las células-T CD4+. Las células T activadas se unen a las células B con una capacidad aberrante de proliferación no suprimida. Una población de centrocitos, células B like asentando en la zona marginal, representando un linfoma de bajo grado. (76,77) Esta hipótesis fue sostenida en un reporte de dos pacientes con MALToma gástrico quienes tuvieron una biopsia gástrica previa varios años antes del inicio del linfoma. (78) Los linfomas asentaron en un clon de células B en el sitio de la gastritis crónica.

Infección por H. pylori y MALToma.

Múltiples estudios han demostrado una asociación entre la infección por H. pylori y MALToma, y han comenzado a especular sobre los mecanismos implicados en esta asociación. (79,85)  Como con el cáncer gástrico, el desarrollo de MALToma puede estar relacionado a cepas específicas de H. pylori que expresan la proteína CagA. En un reporte por ejemplo, el anticuerpo IgG sérico contra la CagA fue mucho más común en pacientes con MALToma que en el grupo control infectado con H. pylori (95 versus 67 por ciento). (81) Es también posible que otras especies de Helicobacter estén afectadas al desarrollo de linfomas gástricos MALT. Como ejemplo, una asociación co H. heilmannii ha sido descripto. (84,86)

Eficacia de la terapia anti Helicobacter Pylori.

La más dramática evidencia que apoya el rol patogénico del H. pylori en MALToma es la remisión del tumor siguiendo a la erradicación de H. pylori con terapia antibiótica. (87-93)

CÁNCER DE COLON.

Una asociación entre infección por H. pylori y cáncer de colon o adenomas ha sido descripto (94-97), pero permanece controvertido (98,99); algunos estudios apoyan la ausencia de asociación. (100) Los estudios positivos han notado asociación entre seroprevalencia contra H. pylori y la prevalencia de adenomas y cáncer de colon. 

La base biológica de tal asociación es incierta. Una posibilidad son los elevados niveles de gastrina sérica en pacientes con infección por H. pylori. (95) Receptores de gastrina han sido identificados en una variedad de líneas celulares de cáncer de colon, y los niveles endógenos de gastrina sérica se han correlacionado con riesgo de neoplasias colónicas.  Sin embargo, un reporte encontró que los niveles de gastrina sérica y la infección por H. pylori no estaban asociados con aumento de riesgo de desarrollo de adenomas recurrentes. (100)

CÁNCER DE PÁNCREAS.

Una asociación entre infección por H. pylori y cáncer de páncreas ha sido reportado. (101-103) Un reporte encontró que el riesgo de cáncer de páncreas fue mayor en pacientes infectados con cepas de H. pylori CagA positivos. Otro reporte encontró una asociación entre colonización con cepas de H. pylori no CagA y cáncer de páncreas en pacientes con de sangre no O; no se encontró asociación en pacientes con tipos de sangre no O infectados con cepas de H. pylori CagA positivos. (103)

Un posible mecanismo propuesto para la asociación de cáncer pancreático y H. pylori es la asociación entre cáncer pancreático e hiperacidez crónica. (104) Son necesarios otros estudios para confirmar la asociación entre cáncer de páncreas e infección por H. pylori y también para sostener el probable rol de la hiperacidez.

Referencias Bibliográficas.

   1. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61:1.

   2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55:74.

   3. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JF Jr. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA 1991; 265:1287.

   4. Powell J, McConkey CC. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites. Br J Cancer 1990; 62:440.

   5. Fuchs CS, Mayer RJ. Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995; 333:32.

   6. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process--First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52:6735.

   7. Siurala M, Varis K, Wiljasalo M. Studies of patients with atrophic gastritis: a 10-15-year follow-up. Scand J Gastroenterol 1966; 1:40.

   8. Kimura K. Chronological transition of the fundic-pyloric border determined by stepwise biopsy of the lesser and greater curvatures of the stomach. Gastroenterology 1972; 63:584.

   9. Watanabe T, Tada M, Nagai H, et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology 1998; 115:642.

  10. Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 1998; 114:1169.

  11. Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94:2373.

  12. Persson C, Jia Y, Pettersson H, et al. H. pylori Seropositivity before Age 40 and Subsequent Risk of Stomach Cancer: A Glimpse of the True Relationship? PLoS One 2011; 6:e17404.

  13. Hansson LR, Engstrand L, Nyrén O, Lindgren A. Prevalence of Helicobacter pylori infection in subtypes of gastric cancer. Gastroenterology 1995; 109:885.

  14. Parsonnet J, Vandersteen D, Goates J, et al. Helicobacter pylori infection in intestinal- and diffuse-type gastric adenocarcinomas. J Natl Cancer Inst 1991; 83:640.

  15. Guarner J, Mohar A, Parsonnet J, Halperin D. The association of Helicobacter pylori with gastric cancer and preneoplastic gastric lesions in Chiapas, Mexico. Cancer 1993; 71:297.

  16. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. The EUROGAST Study Group. Lancet 1993; 341:1359.

  17. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325:1127.

  18. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991; 325:1132.

  19. Forman D, Newell DG, Fullerton F, et al. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. BMJ 1991; 302:1302.

  20. Hansen S, Melby KK, Aase S, et al. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer. A nested case-control study. Scand J Gastroenterol 1999; 34:353.

  21. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345:784.

  22. Crowe SE. Helicobacter infection, chronic inflammation, and the development of malignancy. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21:32.

  23. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004; 306:1568.

  24. Sobala GM, Schorah CJ, Sanderson M, et al. Ascorbic acid in the human stomach. Gastroenterology 1989; 97:357.

  25. Plasma vitamin concentrations in patients with intestinal metaplasia and in controls. UK Subgroup of the ECP-EURONUT-IM Study Group. Eur J Cancer Prev 1992; 1:177.

  26. You WC, Zhang L, Gail MH, et al. Gastric dysplasia and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1607.

  27. Block G. Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 1991; 53:270S.

  28. Feiz HR, Mobarhan S. Does vitamin C intake slow the progression of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected populations? Nutr Rev 2002; 60:34.

  29. Tsugane S, Tei Y, Takahashi T, et al. Salty food intake and risk of Helicobacter pylori infection. Jpn J Cancer Res 1994; 85:474.

  30. Fox JG, Dangler CA, Taylor NS, et al. High-salt diet induces gastric epithelial hyperplasia and parietal cell loss, and enhances Helicobacter pylori colonization in C57BL/6 mice. Cancer Res 1999; 59:4823.

  31. Lee SA, Kang D, Shim KN, et al. Effect of diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer. J Epidemiol 2003; 13:162.

  32. Machida-Montani A, Sasazuki S, Inoue M, et al. Association of Helicobacter pylori infection and environmental factors in non-cardia gastric cancer in Japan. Gastric Cancer 2004; 7:46.

  33. Nozaki K, Shimizu N, Inada K, et al. Synergistic promoting effects of Helicobacter pylori infection and high-salt diet on gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. Jpn J Cancer Res 2002; 93:1083.

  34. Yu LZ, Gao HJ, Bai JF, et al. Expression of COX-2 proteins in gastric mucosal lesions. World J Gastroenterol 2004; 10:292.

  35. van Rees BP, Saukkonen K, Ristimäki A, et al. Cyclooxygenase-2 expression during carcinogenesis in the human stomach. J Pathol 2002; 196:171.

  36. Lim HY, Joo HJ, Choi JH, et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein in human gastric carcinoma. Clin Cancer Res 2000; 6:519.

  37. Kaise M, Miwa J, Suzuki N, et al. Inducible nitric oxide synthase gene promoter polymorphism is associated with increased gastric mRNA expression of inducible nitric oxide synthase and increased risk of gastric carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19:139.

  38. Toyoda T, Tsukamoto T, Hirano N, et al. Synergistic upregulation of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in gastric mucosa of Mongolian gerbils by a high-salt diet and Helicobacter pylori infection. Histol Histopathol 2008; 23:593.

  39. González CA, López-Carrillo L. Helicobacter pylori, nutrition and smoking interactions: their impact in gastric carcinogenesis. Scand J Gastroenterol 2010; 45:6.

  40. Xia HH, Talley NJ. Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection: implications in gastric carcinogenesis. Am J Gastroenterol 2001; 96:16.

  41. Moss SF, Calam J, Agarwal B, et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori. Gut 1996; 38:498.

  42. Jones NL, Shannon PT, Cutz E, et al. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of Helicobacter pylori infection. Am J Pathol 1997; 151:1695.

  43. Wagner S, Beil W, Westermann J, et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: offdence for a major role of apoptosis. Gastroenterology 1997; 113:1836.

  44. Jones NL, Day AS, Jennings HA, Sherman PM. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression. Infect Immun 1999; 67:4237.

  45. Correa P, Miller MJ. Helicobacter pylori and gastric atrophy--cancer paradoxes. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1731.

  46. Lauwers GY, Scott GV, Hendricks J. Immunohistochemical evidence of aberrant bcl-2 protein expression in gastric epithelial dysplasia. Cancer 1994; 73:2900.

  47. Varro A, Noble PJ, Pritchard DM, et al. Helicobacter pylori induces plasminogen activator inhibitor 2 in gastric epithelial cells through nuclear factor-kappaB and RhoA: implications for invasion and apoptosis. Cancer Res 2004; 64:1695.

  48. Peek RM Jr, Moss SF, Tham KT, et al. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst 1997; 89:863.

  49. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404:398.

  50. El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology 2003; 124:1193.

  51. Garza-González E, Bosques-Padilla FJ, El-Omar E, et al. Role of the polymorphic IL-1B, IL-1RN and TNF-A genes in distal gastric cancer in Mexico. Int J Cancer 2005; 114:237.

  52. Furuta T, El-Omar EM, Xiao F, et al. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology 2002; 123:92.

  53. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. The role of interleukin-1 polymorphisms in the pathogenesis of gastric cancer. Nature 2001; 412:99.

  54. Lu W, Pan K, Zhang L, et al. Genetic polymorphisms of interleukin (IL)-1B, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor {alpha} and risk of gastric cancer in a Chinese population. Carcinogenesis 2005; 26:631.

  55. Rad R, Dossumbekova A, Neu B, et al. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection. Gut 2004; 53:1082.

  56. Ikeda F, Doi Y, Yonemoto K, et al. Hyperglycemia increases risk of gastric cancer posed by Helicobacter pylori infection: a population-based cohort study. Gastroenterology 2009; 136:1234.

  57. Sierra R, Muñoz N, Peña AS, et al. Antibodies to Helicobacter pylori and pepsinogen levels in children from Costa Rica: comparison of two areas with different risks for stomach cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992; 1:449.

  58. Hansson LE, Nyrén O, Hsing AW, et al. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 1996; 335:242.

  59. Tsugane S, Kabuto M, Imai H, et al. Helicobacter pylori, dietary factors, and atrophic gastritis in five Japanese populations with different gastric cancer mortality. Cancer Causes Control 1993; 4:297.

  60. Azuma T, Ito S, Sato F, et al. The role of the HLA-DQA1 gene in resistance to atrophic gastritis and gastric adenocarcinoma induced by Helicobacter pylori infection. Cancer 1998; 82:1013.

  61. Lu H, Hsu PI, Graham DY, Yamaoka Y. Duodenal ulcer promoting gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2005; 128:833.

  62. Rood JC, Ruiz B, Fontham ET, et al. Helicobacter pylori-associated gastritis and the ascorbic acid concentration in gastric juice. Nutr Cancer 1994; 22:65.

  63. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Gentile A. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1992; 70:50.

  64. Inoue M, Tajima K, Yamamura Y, et al. Family history and subsite of gastric cancer: data from a case-referent study in Japan. Int J Cancer 1998; 76:801.

  65. Brenner H, Arndt V, Stürmer T, et al. Individual and joint contribution of family history and Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer 2000; 88:274.

  66. El-Omar EM, Oien K, Murray LS, et al. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori. Gastroenterology 2000; 118:22.

  67. Fuccio L, Zagari RM, Eusebi LH, et al. Meta-analysis: can Helicobacter pylori eradication treatment reduce the risk for gastric cancer? Ann Intern Med 2009; 151:121.

  68. Parsonnet J, Harris RA, Hack HM, Owens DK. Modelling cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical trials. Lancet 1996; 348:150.

  69. Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, et al. Clinical and economic effects of population-based Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer. Arch Intern Med 1999; 159:142.

  70. Talley NJ, Fock KM, Moayyedi P. Gastric Cancer Consensus conference recommends Helicobacter pylori screening and treatment in asymptomatic persons from high-risk populations to prevent gastric cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103:510.

  71. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56:772.

  72. Chey WD, Wong BC, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102:1808.

  73. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29:252.

  74. Isaacson, PG. Gastrointestinal lymphomas and lymphoid hyperplasias. In: Neoplastic Haematolpathology, Knowles, DM (Eds), Williams & Wilkins, Baltimore 1992. p.953.

  75. Clark EA, Ledbetter JA. How B and T cells talk to each other. Nature 1994; 367:425.

  76. Lydyard, P, Grossi, C. Secondary lymphoid organs and tissues. In: Immunology, 4th ed, Roitt, I, Brostoff, J, Male, D (Eds), Mosby, London 1996. p.31.

  77. D'Elios MM, Amedei A, Manghetti M, et al. Impaired T-cell regulation of B-cell growth in Helicobacter pylori--related gastric low-grade MALT lymphoma. Gastroenterology 1999; 117:1105.

  78. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med 1998; 338:804.

  79. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991; 338:1175.

  80. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994; 330:1267.

  81. Eck M, Schmausser B, Haas R, et al. MALT-type lymphoma of the stomach is associated with Helicobacter pylori strains expressing the CagA protein. Gastroenterology 1997; 112:1482.

  82. Chang CS, Chen LT, Yang JC, et al. Isolation of a Helicobacter pylori protein, FldA, associated with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach. Gastroenterology 1999; 117:82.

  83. Mazzucchelli L, Blaser A, Kappeler A, et al. BCA-1 is highly expressed in Helicobacter pylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue and gastric lymphoma. J Clin Invest 1999; 104:R49.

  84. Stolte M, Kroher G, Meining A, et al. A comparison of Helicobacter pylori and H. heilmannii gastritis. A matched control study involving 404 patients. Scand J Gastroenterol 1997; 32:28.

  85. Lin WC, Tsai HF, Kuo SH, et al. Translocation of Helicobacter pylori CagA into Human B lymphocytes, the origin of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Cancer Res 2010; 70:5740.

  86. Morgner A, Lehn N, Andersen LP, et al. Helicobacter heilmannii-associated primary gastric low-grade MALT lymphoma: complete remission after curing the infection. Gastroenterology 2000; 118:821.

  87. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342:575.

  88. Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC, et al. Diagnosis and posttreatment follow-up of Helicobacter pylori-positive gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: histology, polymerase chain reaction, or both? Blood 1996; 87:1255.

  89. Weber DM, Dimopoulos MA, Anandu DP, et al. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994; 107:1835.

  90. Roggero E, Zucca E, Pinotti G, et al. Eradication of Helicobacter pylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1995; 122:767.

  91. Carlson SJ, Yokoo H, Vanagunas A. Progression of gastritis to monoclonal B-cell lymphoma with resolution and recurrence following eradication of Helicobacter pylori. JAMA 1996; 275:937.

  92. Steinbach G, Ford R, Glober G, et al. Antibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. An uncontrolled trial. Ann Intern Med 1999; 131:88.

  93. Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragosics B, et al. Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 2004; 53:34.

  94. Breuer-Katschinski B, Nemes K, Marr A, et al. Helicobacter pylori and the risk of colonic adenomas. Colorectal Adenoma Study Group. Digestion 1999; 60:210.

  95. Aydin A, Karasu Z, Zeytinoglu A, et al. Colorectal adenomateous polyps and Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1999; 94:1121.

  96. Meucci G, Tatarella M, Vecchi M, et al. High prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with colonic adenomas and carcinomas. J Clin Gastroenterol 1997; 25:605.

  97. Shmuely H, Passaro D, Figer A, et al. Relationship between Helicobacter pylori CagA status and colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2001; 96:3406.

  98. Moss SF, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Helicobacter pylori seroprevalence and colorectal neoplasia: evidence against an association. J Natl Cancer Inst 1995; 87:762.

  99. Siddheshwar RK, Muhammad KB, Gray JC, Kelly SB. Seroprevalence of Helicobacter pylori in patients with colorectal polyps and colorectal carcinoma. Am J Gastroenterol 2001; 96:84.

 100. Robertson DJ, Sandler RS, Ahnen DJ, et al. Gastrin, Helicobacter pylori, and colorectal adenomas. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:163.

 101. Stolzenberg-Solomon RZ, Blaser MJ, Limburg PJ, et al. Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93:937.

 102. Raderer M, Wrba F, Kornek G, et al. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer. Oncology 1998; 55:16.

 103. Risch HA, Yu H, Lu L, Kidd MS. ABO blood group, Helicobacter pylori seropositivity, and risk of pancreatic cancer: a case-control study. J Natl Cancer Inst 2010; 102:502.

 104. Risch HA. Etiology of pancreatic cancer, with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity. J Natl Cancer Inst 2003; 95:948.